Trizivir

ТРИЗИВИР указывается в сочетании с другими антиретровирусные препараты или отдельно для лечения вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) инфекция.

Ограничения использования

• Существуют ограниченные данные об использовании только TRIZIVIR пациенты с более высокими исходными уровнями вирусной нагрузки (более 100 000 копий на мл).

Скрининг для HLA-B * 5701 Allele до начала ТРИЗИВИР

Экран для аллеля HLA-B * 5701 до начала терапия с ТРИЗИВИРОМ .

Рекомендуемая дозировка для взрослых и педиатрических пациентов Взвешивание не менее 40 кг

Рекомендуемая дозировка ТРИЗИВИРА составляет одну таблетку перорально два раза в день с едой или без.

Не рекомендуется из-за отсутствия корректировки дозировки

Потому что ТРИЗИВИР - это таблетка с фиксированной дозой, которой нельзя быть Доза скорректирована, ТРИЗИВИР не рекомендуется в:

• педиатрические пациенты, которые весят менее 40 кг
• пациенты с клиренсом креатинина менее 50 мл на минута
• пациенты с легкой печеночной недостаточностью. ТРИЗИВИР есть противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

ТРИЗИВИР противопоказан пациентам:

• у кого есть аллель HLA-B * 5701.
• с предшествующей реакцией гиперчувствительности на абакавир, ламивудин или зидовудин.
• с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Реакции гиперчувствительности

Серьезные, а иногда и фатальные реакции гиперчувствительности произошли с абакавиром, компонентом ТРИЗИВИР. Эти гиперчувствительности реакции включали полиорганную недостаточность и анафилаксию и обычно произошло в течение первых 6 недель лечения абакавиром (среднее время до начало было 9 дней); хотя реакции гиперчувствительности абакавира имели место в любое время во время лечения. Пациенты, которые несут аллель HLA-B * 5701 подвергается более высокому риску гиперчувствительности к абакавиру реакции; хотя пациенты, которые не несут аллель HLA-B * 5701, имеют развиты реакции гиперчувствительности. Сообщалось о гиперчувствительности к абакавиру примерно у 206 (8%) из 2670 пациентов в 9 клинических испытаниях с абакавирсодержащие продукты, в которых скрининг HLA-B * 5701 не проводился. частота предполагаемых реакций гиперчувствительности абакавира в клинических испытаниях была 1%, когда субъекты, несущие аллель HLA-B * 5701, были исключены. У любого пациента лечится абакавиром, клинический диагноз реакции гиперчувствительности должен остаются основой принятия клинических решений.

Из-за возможности серьезного, серьезного и, возможно фатальные реакции гиперчувствительности с абакавиром:

• Все пациенты должны быть обследованы на аллель HLA-B * 5701 до начала терапии ТРИЗИВИРОМ или повторного начала терапии ТРИЗИВИР, если только у пациентов нет ранее документированного аллеля HLA-B * 5701 оценка.
• ТРИЗИВИР противопоказан пациентам с предшествующим реакция гиперчувствительности к абакавиру и у HLA-B * 5701-позитивных пациентов.
• Прежде чем начать ТРИЗИВИР, просмотрите историю болезни предшествующее воздействие любого абакавирсодержащего продукта. НИКОГДА не перезапускайте ТРИЗИВИР или любой другой другой абакавир-содержащий продукт после реакции гиперчувствительности к абакавир, независимо от статуса HLA-B * 5701.
• Снизить риск опасной для жизни гиперчувствительности реакция, независимо от статуса HLA-B * 5701, немедленно прекратить TRIZIVIR, если подозревается реакция гиперчувствительности, даже когда другие диагнозы возможно (например,.острые респираторные заболевания, такие как пневмония, бронхит фарингит или грипп; гастроэнтерит; или реакции на другие лекарства).
• Если нельзя исключать реакцию гиперчувствительности, сделайте не перезапускать TRIZIVIR или любые другие продукты, содержащие абакавир, потому что больше тяжелые симптомы, которые могут включать опасную для жизни гипотензию и смерть, могут происходят в течение нескольких часов.
• Если реакция гиперчувствительности исключена, пациенты могут перезапустить ТРИЗИВИР. Редко пациенты, которые прекратили абакавир по причинам, отличным чем симптомы гиперчувствительности также испытали угрозу для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Поэтому реинтродукция ТРИЗИВИР или любого другого абакавирсодержащего продукта рекомендуется только в том случае, если медицинская помощь может быть легко доступна.
• Руководство по лекарствам и предупреждающая карточка, которые предоставляют информация о распознавании реакций гиперчувствительности абакавира должна быть обошлось без каждого нового рецепта и пополнить.

Гематологическая токсичность / подавление костного мозга

Зидовудин, компонент ТРИЗИВИР, был связан с гематологической токсичностью, включая нейтропению и анемию, особенно в пациенты с прогрессирующим заболеванием ВИЧ-1. ТРИЗИВИР следует использовать с осторожностью в пациенты, у которых есть компромисс костного мозга, о чем свидетельствует количество гранулоцитов меньше более 1000 клеток на мм³ или гемоглобин менее 9,5 г на дл .

Частое анализы крови настоятельно рекомендуются в пациенты с прогрессирующим заболеванием ВИЧ-1, которых лечат тризивиром. Периодический анализы крови рекомендуются для других ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Если анемия или нейтропения развивается, может потребоваться прерывание дозировки.

Миопатия

Миопатия и миозит с патологическими изменениями похожи к тому, что вызвано болезнью ВИЧ-1, было связано с длительным использованием зидовудин, и, следовательно, может возникнуть при терапии ТРИЗИВИРОМ .

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом в том числе смертельные случаи, были зарегистрированы с использованием аналогов нуклеозидов и другие антиретровирусные препараты. См. Полную информацию о назначении ZIAGEN^® (Абакавир), EPIVIR^® (ламивудин) и RETROVIR^® (Зидовудин). Лечение с TRIZIVIR следует отстранить от любого пациента, у которого развивается клиническая или лабораторные данные, свидетельствующие о лактоацидозе или выраженной гепатотоксичности (который может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии отмеченных повышение трансаминаз).

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита В

Обострения гепатита после лечения

Клинические и лабораторные доказательства обострений гепатит возник после прекращения приема ламивудина. Видеть полный назначение информации для EPIVIR (ламивудин). Пациенты должны быть рядом контролируется как клиническим, так и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцы после прекращения лечения.

Появление Lamivudine-устойчивого HBV

Безопасность и эффективность ламивудина не были создан для лечения хронического гепатита В у субъектов, инфицированных дважды с ВИЧ-1 и ВГВ. Появление вариантов вируса гепатита В, связанных с устойчивость к ламивудину была отмечена у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, которые имеют получал ламивудин-содержащие антиретровирусные схемы в присутствии одновременная инфекция вирусом гепатита В. Видеть полное прописывание информация для EPIVIR (ламивудин).

Используйте с режимами на основе интерферона и рибавирина

Пациенты, получающие интерферон альфа с или без Рибавирин и ТРИЗИВИР должны тщательно контролироваться на предмет лечения токсичность, особенно печеночная декомпенсация, нейтропения и анемия. Видеть полный назначение информации для EPIVIR (ламивудин) и RETROVIR (зидовудин). Прекращение ТРИЗИВИР следует рассматривать как соответствующее с медицинской точки зрения. Доза снижение или прекращение интерферона альфа, рибавирина или обоих также должны следует учитывать, если наблюдается ухудшение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсация (например,.Чайлд-Пью больше 6) (см полное прописывание информация для интерферона и рибавирина).

Обострение анемии было зарегистрировано при ВИЧ-1 / ВГС пациенты с коинфекцией, получающие рибавирин и зидовудин. Совместное управление рибавирин и ТРИЗИВИР не рекомендуется.

Синдром иммунной реконструкции

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован в пациенты, получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, включая ТРИЗИВИР . На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения пациенты у иммунной системы которого может развиться воспалительный ответ на индолент или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония jirovecii [PCP] или туберкулез) что может потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре также, как сообщается, встречаются в установка иммунного восстановления; однако время начала больше варьируется и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Жирное Перераспределение

Перераспределение / накопление жира в организме, включая центральный ожирение, дорсоцервикальное увеличение жира (горб буйвола), периферические истощения истощение лица, увеличение груди и «появление худеев» были наблюдается у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Причинно отношения не были установлены.

Инфаркт миокарда

В опубликованном проспективном, наблюдательном эпидемиологическое исследование, предназначенное для изучения скорости инфаркта миокарда (MI) у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, применение абакавира в течение предыдущих 6 месяцев коррелировал с повышенным риском ИМ. В а проведенный спонсором объединенный анализ клинических испытаний, избыточный риск ИМ не был наблюдается у субъектов, получавших абакавир, по сравнению с контрольными субъектами. В совокупность, доступные данные из наблюдательной когорты и из клинической испытания неубедительны.

В качестве меры предосторожности, основной риск коронарного сердца болезнь должна учитываться при назначении антиретровирусной терапии включая абакавир, и действия, предпринятые для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например,.гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Терапия-опытные пациенты

В клинических испытаниях субъекты с длительным предшествующим воздействие нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) или ВИЧ-1 изоляты, которые содержали несколько мутаций, придающих устойчивость к НИОТ ограниченный ответ на абакавир. Потенциал перекрестного сопротивления между абакавир и другие НИОТ следует учитывать при выборе нового терапевтического препарата схемы у пациентов с терапевтической терапией.

Сопутствующие товары, которые не рекомендуются

ТРИЗИВИР представляет собой комбинацию 3 нуклеозидов с фиксированной дозой аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин и др зидовудин). Одновременный прием ТРИЗИВИР с другими продуктами содержащие абакавир, ламивудин или зидовудин не рекомендуется. Кроме того, не применять ТРИЗИВИР в сочетании с продуктами, содержащими эмтрицитабин.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (Руководство по лекарствам).

Реакция гиперчувствительности

Информировать пациентов

• что Руководство по лекарствам и Предупреждающая карточка суммируют симптомы реакции гиперчувствительности абакавира и другого продукта информация будет выдаваться фармацевтом с каждым новым рецептом и пополнить TRIZIVIR и поручить пациенту прочитать Руководство по лекарствам и Предупреждающая карточка каждый раз для получения любой новой информации, которая может присутствовать ТРИЗИВИР. Полный текст Руководства по лекарствам перепечатан в конце этот документ.
• носить с собой карточку предупреждения.
• как определить реакцию гиперчувствительности.
• что если у них развиваются симптомы, соответствующие реакция гиперчувствительности, они должны немедленно позвонить своему врачу определить, должны ли они прекратить принимать ТРИЗИВИР .
• что реакция гиперчувствительности может ухудшаться и приводить к госпитализация или смерть, если ТРИЗИВИР не немедленно прекращается.
• не перезапускать ТРИЗИВИР или любой другой абакавир-содержащий продукт после реакции гиперчувствительности, потому что более серьезные симптомы могут происходят в течение нескольких часов и могут включать опасную для жизни гипотензию и смерть.
• что реакция гиперчувствительности обычно обратима, если он обнаруживается быстро, и ТРИЗИВИР немедленно останавливается.
• что если они прервали ТРИЗИВИР по другим причинам чем симптомы гиперчувствительности (например, те, у кого есть перерыв при поставках лекарств) может возникнуть серьезная или смертельная реакция гиперчувствительности реинтродукция абакавира.
• не перезапускать ТРИЗИВИР или любой другой абакавир-содержащий продукт без медицинской консультации и только в том случае, если медицинская помощь может быть легко доступ к пациенту или другим.

Сопутствующие товары, которые не рекомендуются

Сообщите пациентам, что они не должны принимать ТРИЗИВИР ATRIPLA®, COMBIVIR, COMPLERA®, DUTREBIS^™, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV®, EPZICOM^® , RETROVIR, STRIBILD®, TRIUMEQ®, TRUVADA® или Зиаген .

Нейтропения и анемия

Сообщите пациентам, что важная токсичность связана с зидовудином - нейтропения и / или анемия. Сообщите им об исключительной важности о том, что их показатели крови внимательно следили во время терапии, особенно для пациенты с прогрессирующим заболеванием ВИЧ-1.

Миопатия

Сообщите пациентам, что миопатия и миозит с патологические изменения, подобные тем, которые были вызваны болезнью ВИЧ-1, были связано с длительным применением зидовудина.

Лактоацидоз / Гепатомегалия

Сообщите пациентам, что некоторые лекарства от ВИЧ, в том числе ТРИЗИВИР, может вызвать редкое, но серьезное состояние, называемое лактоацидозом увеличение печени (гепатомегалия).

Пациенты с коинфекцией гепатита В или С

Посоветуйте пациентам, коинфицированным ВИЧ-1 и ВГВ обострение заболевания печени произошло в некоторых случаях при лечении ламивудин был прекращен. Посоветуйте пациентам обсудить любые изменения в режиме со своим врачом.

Информируйте пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС, которая является печеночной декомпенсация (некоторые смертельные) произошла у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС получение комбинированной антиретровирусной терапии для ВИЧ-1 и интерферона альфа с или без рибавирина.

Синдром иммунной реконструкции

У некоторых пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией признаки и симптомы воспаления от предыдущих инфекций могут появиться вскоре после анти-ВИЧ лечение начато. Считается, что эти симптомы связаны с улучшение иммунного ответа организма, позволяющее организму бороться инфекции, которые могли присутствовать без явных симптомов. Консультирование пациентов немедленно информировать своего поставщика медицинских услуг о любых симптомах инфекции.

Перераспределение / накопление жира в организме

Информируйте пациентов, что перераспределение или накопление жировые отложения могут возникать у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, и что причина и долгосрочные последствия этих состояний для здоровья не известны при этом время.

Информация о инфекции ВИЧ-1

ТРИЗИВИР не является лекарством от ВИЧ-1 инфекции и пациентов может продолжать испытывать заболевания, связанные с инфекцией ВИЧ-1, в том числе оппортунистические инфекции. Пациенты должны оставаться на постоянной терапии ВИЧ контролировать инфекцию ВИЧ-1 и уменьшить количество заболеваний, связанных с ВИЧ. Сообщите пациентам об этом устойчивое снижение РНК ВИЧ в плазме связано со сниженным риском прогрессирования СПИДа и смерти.

Посоветуйте пациентам оставаться под опекой врача при использовании ТРИЗИВИР. Посоветуйте пациентам принимать все лекарства от ВИЧ точно так же, как предписано. Посоветуйте пациентам избегать действий, которые могут распространять ВИЧ-1 инфекция другим.

Посоветуйте пациентам не повторно использовать или делиться иглами или другими инъекционное оборудование.

Посоветуйте пациентам не делиться личными вещами, которые могут иметь кровь или биологические жидкости на них, такие как зубные щетки и бритвенные лезвия.

Посоветуйте пациентам всегда практиковать более безопасный секс с помощью латексный или полиуретановый презерватив для снижения вероятности полового контакта со спермой вагинальные выделения или кровь.

Пациентам женского пола следует рекомендовать не кормить грудью. Матери с ВИЧ-1 не должны кормить грудью, потому что ВИЧ-1 может передаваться ребенок в грудном молоке.

Поручите пациентам, что если они пропускают дозу, они должны возьми, как только они вспомнят. Если они не помнят, пока не настало время при следующей дозе им следует дать указание пропустить пропущенную дозу и вернуться к ней регулярное расписание. Пациенты не должны удваивать свою следующую дозу или принимать больше чем предписанная доза.

Поручите пациентам читать Руководство по лекарствам перед начиная с TRIZIVIR и перечитывайте его каждый раз, когда рецепт обновляется. Попросите пациентов сообщить своему врачу или фармацевту, если они развиваются необычный симптом, или если какой-либо известный симптом сохраняется или ухудшается.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность

Abacavir: Абакавир вводили перорально в 3 раза уровни дозировки для отдельных групп мышей и крыс с 2-летней канцерогенностью исследования. Результаты показали увеличение заболеваемости злокачественными и незлокачественные опухоли. Злокачественные опухоли возникали в препуциальной железе самцов и клиторальная железа самок обоих видов, а также в печени самок крысы. Кроме того, незлокачественные опухоли также возникали в печени и щитовидной железе железа самок крыс. Эти наблюдения были сделаны при системном воздействии в диапазон от 6 до 32 раз воздействия на человека при рекомендуемой дозе 600 мг.

Ламивудин: Долгосрочные исследования канцерогенности с ламивудин у мышей и крыс не показал канцерогенного потенциала при воздействия до 10 раз (мыши) и 58 раз (крысы) воздействия на человека в рекомендуемая доза 300 мг.

Зидовудин: Зидовудин вводили перорально в 3 уровня дозировки для отдельных групп мышей и крыс (60 женщин и 60 мужчин в каждая группа). Начальные однодневные дозы составляли 30, 60 и 120 мг на кг в день у мышей и 80, 220 и 600 мг на кг в день у крыс. Дозы у мышей были из-за 90-го дня после 90-го дня уменьшено до 20, 30 и 40 мг на кг в день связанная с лечением анемия, тогда как у крыс только высокая доза была снижена до 450 мг на кг в день 91, а затем до 300 мг на кг в день 279.

У мышей 7 поздних (через 19 месяцев) вагинальных новообразования (5 неметастазирующих плоскоклеточных карцином, 1 плоскоклеточная клетка папиллома и 1 плоскоклеточный полип) встречались у животных, которым давали самую высокую дозу. Одна поздняя плоскоклеточная папиллома произошла во влагалище а животное средней дозы. При самой низкой дозе вагинальных опухолей обнаружено не было.

У крыс 2 поздних появления (через 20 месяцев) неметастазирующие плоскоклеточные карциномы влагалища возникали у животных, которым давали самая высокая доза. При низкой или средней дозе у крыс вагинальных опухолей не возникало. Нет другие связанные с наркотиками опухоли наблюдались у любого пола любого вида.

В дозах, которые вызывали опухоли у мышей и крыс, предполагаемое воздействие лекарственного средства (измеряемое AUC) составляло приблизительно 3 раза (мышь) и в 24 раза (крыса) предполагаемое воздействие на человека при рекомендуемом терапевтическом препарате доза 100 мг каждые 4 часа.

Неизвестно, насколько прогностичны результаты грызунов исследования канцерогенности могут быть для человека.

Были проведены два исследования трансплацентарной канцерогенности у мышей. Одно исследование вводило зидовудин в дозах 20 мг на кг в день или 40 мг на кг в день с 10-го дня беременности до родов и лактации с дозировкой, продолжающейся у потомства в течение 24 месяцев после родов. В этих дозах воздействия были примерно в 3 раза больше предполагаемого воздействия на человека при рекомендуемые дозы. Через 24 месяца при дозе 40 мг на кг в день, а увеличение частоты вагинальных опухолей было отмечено без увеличения опухолей в печень или легкие или любой другой орган любого пола. Эти выводы есть в соответствии с результатами стандартного исследования оральной канцерогенности на мышах, как описано ранее. Во втором исследовании вводили зидовудин с максимальной переносимостью дозы 12,5 мг в день или 25 мг в день (приблизительно 1000 мг на кг небеременная масса тела или приблизительно 450 мг на кг от термина массы тела) до беременные мыши с 12 по 18 дней беременности. Произошло увеличение количество опухолей в легких, печени и женских репродуктивных путях в потомство мышей, получающих более высокий уровень дозы зидовудина.

Мутагенность

Abacavir: Абакавир индуцировал хромосомные аберрации как при наличии, так и при отсутствии метаболической активации в in vitro цитогенетический изучение лимфоцитов человека. Абакавир был мутагенным при отсутствии метаболизма активация, хотя она не была мутагенной в присутствии метаболизма активация в анализе лимфомы мыши L5178Y. Абакавир был кластогенным у мужчин и не кластогенный у женщин в in vivo микроядро костного мозга мыши анализ. Абакавир не был мутагенным в анализах бактериальной мутагенности в наличие и отсутствие метаболической активации.

Ламивудин: Ламивудин был мутагенным в L5178Y анализ лимфомы мыши и кластогенный анализ в цитогенетическом анализе с использованием культивированного лимфоциты человека. Ламивудин не был мутагенным при микробной мутагенности анализ, в in vitro анализ трансформации клеток, в тесте на микроядро крысы, в цитогенетический анализ костного мозга крысы и анализ внеплановой ДНК синтез в печени крысы.

Зидовудин: Зидовудин был мутагенным в L5178Y анализ лимфомы мыши, положительный в in vitro анализ клеточной трансформации кластогенный в цитогенетическом анализе с использованием культивируемых лимфоцитов человека, и положительный результат в тестах на микроядра мыши и крысы после повторных доз. Это было отрицательный в цитогенетическом исследовании у крыс, получавших однократную дозу.

Нарушение плодородия

Абакавир или Ламивудин: Абакавир или ламивудин сделали не влияет на фертильность самцов или самок у крыс в дозе, связанной с воздействием примерно в 8 или 130 раз, соответственно, выше, чем воздействие на людей в дозах 600 мг и 300 мг (соответственно).

Зидовудин: Зидовудин, вводимый мужчинам и самки крыс в дозах, в 7 раз превышающих обычную взрослую дозу, в зависимости от поверхности тела соображения области не повлияли на фертильность, судя по показателям зачатия.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований ТРИЗИВИР у беременных. Исследования репродукции с абакавиром, ламивудином и др зидовудин был выполнен на животных (см Абакавир, Ламивудин и др Разделы зидовудина ниже). ТРИЗИВИР следует использовать только во время беременности если потенциальные выгоды перевешивают риски.

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию ТРИЗИВИР во время беременности. Врачи рекомендуется регистрировать пациентов, вызывая антиретровирусную беременность Реестр по телефону 1-800-258-4263.

Abacavir

Исследования на беременных крысах показали, что абакавир есть передается плоду через плаценту. Пороки развития плода (увеличены случаи анасарки плода и пороков развития скелета) и развития токсичность (депрессия по массе тела плода и уменьшенная длина коронки) были наблюдается у крыс в дозе, которая в 35 раз превышала воздействие на человека, исходя из AUC. Эмбрионическая и эмбриональная токсичность (увеличение резорбции, уменьшение плода масса тела) и токсичность для потомства (повышенная заболеваемость мертворождение и снижение массы тела) произошло в половине вышеупомянутой дозы в отдельных исследованиях фертильности, проведенных на крысах. У кролика нет токсичность для развития и отсутствие увеличения пороков развития плода дозы, которые вызывали в 8,5 раза больше воздействия на человека при рекомендуемой дозе на AUC .

Ламивудин

Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин есть передается плоду через плаценту. Исследования репродукции с перорально вводимый ламивудин был выполнен на крысах и кроликах в дозах получение уровней в плазме примерно в 35 раз выше, чем для рекомендуемой доза ВИЧ для взрослых. Никаких признаков тератогенности из-за ламивудина не наблюдалось. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кролика при уровнях воздействия аналогично тем, которые наблюдались у людей, но не было никаких признаков этого эффекта у крыс при уровнях воздействия до 35 раз выше, чем у людей.

Зидовудин

Исследования репродукции с перорально вводимым зидовудином у крысы и у кролика в дозах до 500 мг на кг в день выявлено нет доказательства тератогенности с зидовудином. Лечение зидовудином привело к токсичность для эмбриона / плода, о чем свидетельствует увеличение частоты появления плода резорбции у крыс дают 150 или 450 мг на кг в день, а кроликам - 500 мг на кг в день. Дозы, использованные в тератологических исследованиях, привели к пику концентрации зидовудина в плазме (после половины суточной дозы) у крыс 66 до 226 раз, а у кроликов от 12 до 87 раз - средний пик человека в стационарном состоянии концентрации в плазме (после одной шестой суточной дозы) достигаются с помощью рекомендуемая суточная доза (100 мг каждые 4 часа). В дополнительном тератологическом исследовании у крыс - доза 3000 мг на кг в день (очень близко к оральной медиане летального доза у крыс приблизительно 3700 мг на кг) вызывала выраженную материнскую токсичность и увеличение частоты пороков развития плода. Эта доза привела к пиковые концентрации зидовудина в плазме в 350 раз превышают пиковую концентрацию человека в плазме концентрации. Никаких доказательств тератогенности не было замечено в этом эксперименте дозы 600 мг на кг в день или меньше. Два исследования канцерогенности грызунов были проводится.

Лактация

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют что ВИЧ-1-инфицированные матери в Соединенных Штатах не кормят грудью своих детей избегать риска послеродовой передачи ВИЧ-1 инфекции. Из-за Потенциал для матерей, передающих ВИЧ-1, должен быть проинструктирован не делать этого кормить грудью.

Детская использования

ТРИЗИВИР не рекомендуется детям, которые весят меньше чем 40 кг, потому что это таблетка с фиксированной дозой, которую нельзя отрегулировать для них популяции пациентов.

Терапия-опытное педиатрическое испытание

Рандомизированное двойное слепое исследование CNA3006, по сравнению Зиаген плюс ламивудин и зидовудин против ламивудина и зидовудина в педиатрические субъекты, большинство из которых были предварительно обработаны нуклеозидом аналоговые антиретровирусные препараты. Субъекты в этом испытании имели ограниченный ответ к абакавиру.

Гериатрическое использование

Клинические испытания абакавира, ламивудина и зидовудина не включал достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше для определения реагируют ли они по-разному от более молодых субъектов. В общем, осторожность следует осуществлять при введении ТРИЗИВИР у пожилых пациентов отражает большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной недостаточности функции и сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Пациенты с нарушенной функцией почек

ТРИЗИВИР не рекомендуется для пациентов с креатинином клиренс менее 50 мл в минуту, потому что ТРИЗИВИР представляет собой комбинацию с фиксированной дозой и дозировка отдельных компонентов не может быть скорректирована. Если доза требуется уменьшение компонентов ламивудина или зидовудина TRIZIVIR для пациентов с почечной недостаточностью должны быть отдельные компоненты используемый.

Пациенты с нарушенной функцией печени

ТРИЗИВИР - это комбинация с фиксированной дозой и дозировка отдельные компоненты не могут быть скорректированы. Если снижение дозы абакавира, компонент TRIZIVIR, требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс А), затем следует использовать отдельные компоненты.

Безопасность, эффективность и фармакокинетические свойства абакавир не был установлен у пациентов с умеренной (класс Чайлд-Пью Б) или тяжелая (класс Чайлд-Пью) печеночная недостаточность; следовательно, ТРИЗИВИР есть противопоказан этим пациентам.

Зидовудин в основном выводится из метаболизма в печени и концентрации зидовудина повышены у пациентов с нарушениями печени функция, которая может увеличить риск гематологической токсичности. Частые рекомендуется мониторинг гематологической токсичности.

Описанные испытания взаимодействия лекарств проводились с абакавир, ламивудин или зидовудин как отдельные объекты; нет взаимодействия лекарств испытания проводились с использованием ТРИЗИВИР. Нет клинически значимого препарата ожидаются взаимодействия между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Цитохром P450 Ферменты: Абакавир, ламивудин и др зидовудин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450; следовательно, маловероятно, что клинически значимые лекарственные взаимодействия будут происходят с наркотиками, метаболизируемыми через эти пути.

Глюкуронилтрансфераза: Из-за общего метаболические пути абакавира и зидовудина через глюкуронилтрансферазу, 15 Инфицированные ВИЧ-1 субъекты были включены в перекрестное исследование, оценивающее сингл дозы абакавира (600 мг), ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг) отдельно или в комбинации. Анализ не показал клинически значимых изменений в фармакокинетика абакавира с добавлением ламивудина или зидовудина или комбинация ламивудина и зидовудина. Воздействие ламивудина (AUC снизился на 15%) и воздействие зидовудина (AUC увеличилось на 10%) не показало клинически значимые изменения с одновременным абакавиром.

Другие взаимодействия

Этанол: Абакавир не влияет на фармакокинетические свойства этанола. Этанол уменьшает выведение абакавир, вызывающий увеличение общего воздействия.

Интерферон Альфа: Там не было никакого существенного фармакокинетическое взаимодействие между ламивудином и интерфероном альфа в исследовании из 19 здоровых мужчин.

Метадон: В исследовании 11 ВИЧ-1-инфицированных субъекты, получающие терапию метадоном (40 мг и 90 мг в день), с 600 мг абакавира два раза в день (дважды рекомендуемая в настоящее время доза), перорально клиренс метадона увеличился на 22% (90% ДИ: от 6% до 42%). Добавление метадона не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства абакавира.

Рибавирин: In vitro данные указывают на рибавирин уменьшает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако нет фармакокинетика (например,.концентрации в плазме или внутриклеточный трифосфорилированный концентрации активного метаболита) или фармакодинамические (например,.потеря ВИЧ-1 / ВГС вирусологическое подавление) взаимодействие наблюдалось при рибавирине и ламивудине (n = 18), ставудин (n = 10) или зидовудин (n = 6) вводились совместно схемы с несколькими лекарственными средствами для пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС.

Влияние других совместно вводимых препаратов на абакавир ламивудин или зидовудин приведены в таблице 4.

Таблица 4: Влияние совместно вводимых лекарств на абакавир Ламивудин и Зидовудин AUC^a

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований ТРИЗИВИР у беременных. Исследования репродукции с абакавиром, ламивудином и др зидовудин был выполнен на животных (см Абакавир, Ламивудин и др Разделы зидовудина ниже). ТРИЗИВИР следует использовать только во время беременности если потенциальные выгоды перевешивают риски.

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию ТРИЗИВИР во время беременности. Врачи рекомендуется регистрировать пациентов, вызывая антиретровирусную беременность Реестр по телефону 1-800-258-4263.

Abacavir

Исследования на беременных крысах показали, что абакавир есть передается плоду через плаценту. Пороки развития плода (увеличены случаи анасарки плода и пороков развития скелета) и развития токсичность (депрессия по массе тела плода и уменьшенная длина коронки) были наблюдается у крыс в дозе, которая в 35 раз превышала воздействие на человека, исходя из AUC. Эмбрионическая и эмбриональная токсичность (увеличение резорбции, уменьшение плода масса тела) и токсичность для потомства (повышенная заболеваемость мертворождение и снижение массы тела) произошло в половине вышеупомянутой дозы в отдельных исследованиях фертильности, проведенных на крысах. У кролика нет токсичность для развития и отсутствие увеличения пороков развития плода дозы, которые вызывали в 8,5 раза больше воздействия на человека при рекомендуемой дозе на AUC .

Ламивудин

Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин есть передается плоду через плаценту. Исследования репродукции с перорально вводимый ламивудин был выполнен на крысах и кроликах в дозах получение уровней в плазме примерно в 35 раз выше, чем для рекомендуемой доза ВИЧ для взрослых. Никаких признаков тератогенности из-за ламивудина не наблюдалось. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кролика при уровнях воздействия аналогично тем, которые наблюдались у людей, но не было никаких признаков этого эффекта у крыс при уровнях воздействия до 35 раз выше, чем у людей.

Зидовудин

Исследования репродукции с перорально вводимым зидовудином у крысы и у кролика в дозах до 500 мг на кг в день выявлено нет доказательства тератогенности с зидовудином. Лечение зидовудином привело к токсичность для эмбриона / плода, о чем свидетельствует увеличение частоты появления плода резорбции у крыс дают 150 или 450 мг на кг в день, а кроликам - 500 мг на кг в день. Дозы, использованные в тератологических исследованиях, привели к пику концентрации зидовудина в плазме (после половины суточной дозы) у крыс 66 до 226 раз, а у кроликов от 12 до 87 раз - средний пик человека в стационарном состоянии концентрации в плазме (после одной шестой суточной дозы) достигаются с помощью рекомендуемая суточная доза (100 мг каждые 4 часа). В дополнительном тератологическом исследовании у крыс - доза 3000 мг на кг в день (очень близко к оральной медиане летального доза у крыс приблизительно 3700 мг на кг) вызывала выраженную материнскую токсичность и увеличение частоты пороков развития плода. Эта доза привела к пиковые концентрации зидовудина в плазме в 350 раз превышают пиковую концентрацию человека в плазме концентрации. Никаких доказательств тератогенности не было замечено в этом эксперименте дозы 600 мг на кг в день или меньше. Два исследования канцерогенности грызунов были проводится.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделы маркировки:

• Серьезные, а иногда и фатальные реакции гиперчувствительности.
• Гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию.
• Симптоматическая миопатия.
• Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
• Обострения гепатита В .
• Печеночная декомпенсация у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и гепатит С .
• Обострение анемии у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС прием рибавирина и зидовудина.
• Синдром иммунного восстановления.
• Перераспределение жира.
• Инфаркт миокарда.

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать со показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Серьезная и фатальная абакавир-связанная гиперчувствительность Реакции

В клинических испытаниях серьезные, а иногда и смертельные Реакции гиперчувствительности произошли с абакавиром, компонентом ТРИЗИВИР Эти реакции были охарактеризованы 2 или более.из следующих признаков или симптомов: (1) лихорадка; (2) сыпь; (3) желудочно-кишечный тракт симптомы (включая тошноту, рвоту, диарею или боль в животе); (4) конституционные симптомы (включая генерализованное недомогание, усталость или боль); (5) респираторные симптомы (включая одышку, кашель или фарингит). Почти все реакции гиперчувствительности абакавира включают лихорадку и / или сыпь как часть синдром.

Другие признаки и симптомы включают летаргию, головную боль миалгия, отек, артралгия и парестезия. Анафилаксия, печеночная недостаточность, почечная недостаточность недостаточность, гипотония, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность миолиз и смерть произошли в связи с этой гиперчувствительностью реакции. Физические данные включали лимфаденопатию, слизистую оболочку поражения (конъюнктивит и изъязвления рта), а также макулопапулезные или крапивницы сыпь (хотя у некоторых пациентов были другие виды сыпи, а у других - нет сыпь). Были сообщения о мультиформной эритеме. Лабораторные отклонения включает повышенную химию печени, повышенную креатинфосфокиназу, повышенную креатинин, лимфопения и аномальные рентгенологические результаты на грудной клетке (преимущественно инфильтраты, которые были локализованы).

Дополнительные побочные реакции с использованием TRIZIVIR

Возникающие при лечении клинические побочные реакции (оценены следователь как умеренный или тяжелый) с частотой, большей или равной до 5% во время терапии абакавиром 300 мг два раза в день, ламивудином 150 мг два раза ежедневно и зидовудин 300 мг два раза в день по сравнению с индинавиром 800 мг 3 раза ежедневно ламивудин по 150 мг два раза в день и зидовудин по 300 мг два раза в день CNA3005 перечислены в таблице 1.

Таблица 1: Лечение-возбуждение (все причинность) Неблагоприятное Реакции по крайней мере умеренной интенсивности (2-4 классы, больше или равны 5% частота) у терапевтических и наивных взрослых (CNA3005) до 48 недель лечения

Пять предметов получают абакавир в CNA3005 испытал ухудшение ранее существовавшей депрессии по сравнению никому в группе индинавира. Фоновые показатели ранее существовавшей депрессии были похожи в 2 группах лечения.

Лабораторные аномалии

Лабораторные отклонения в CNA3005 перечислены в таблице 2.

Таблица 2: Лечение-поязкое Лабораторные аномалии (3/4 классы) в CNA3005

Другие неблагоприятные события

В дополнение к неблагоприятным реакции в таблицах 1 и 2, другие побочные эффекты, наблюдаемые в расширенном Программа доступа к абакавиру была панкреатитом и повышенным ГГТ .

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были определены во время постмаркетингового использования. Потому что эти реакции есть сообщается добровольно от населения неизвестного размера, это не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь к воздействию наркотиков.

Abacavir

Сердечно-сосудистые: Инфаркт миокарда.

Кожа: Подозреваемый синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) был зарегистрирован у пациентов, получающих абакавир в основном в сочетании с лекарствами, с которыми известно, что они связаны SJS и TEN соответственно. Из-за совпадения клинических признаков и симптомы между гиперчувствительностью к абакавиру и SJS и TEN, и возможность множественной чувствительности к лекарственным средствам у некоторых пациентов, абакавир должен быть прекращено и не перезапущено в таких случаях. Также были сообщения о мультиформная эритема с применением абакавира.

Абакавир, ламивудин и / или зидовудин

Тело как целое : Перераспределение / накопление жир тела.

Сердечно-сосудистые: Кардиомиопатия.

Пищеварительный : Стоматит.

Эндокринный и метаболический : Гинекомастия.

Желудочно-кишечный тракт: Анорексия и / или уменьшилась аппетит, боль в животе, диспепсия, пигментация слизистой оболочки полости рта.

Общие сведения: Васкулит, слабость.

Гемический и лимфатический : Апластическая анемия, анемия (включая чистую аплазию эритроцитов и тяжелые анемии, прогрессирующие при терапии), лимфаденопатия, спленомегалия, тромбоцитопения.

Печеночный: Лактоацидоз и стеатоз печени, повышенный билирубин, повышенные трансаминазы, обострения гепатита В после лечения

Гиперчувствительность: Реакции сенсибилизации (включая анафилаксию), крапивница.

Скелетно-мышечная система: Артралгия, миалгия, мышцы слабость, рабдомиолиз. Нервный: головокружение, парестезия, периферия невропатия, судороги.

Психиатрический : Бессонница и другие нарушения сна. Респираторный: Ненормальное дыхание звучит / хрипит. Кожа: алопеция, мультиформная эритема Синдром Стивенса-Джонсона.

Не существует известного специфического лечения передозировки ТРИЗИВИР. Если происходит передозировка, пациент должен контролироваться и быть стандартным поддерживающее лечение применяется по мере необходимости.

Abacavir

Неизвестно, можно ли удалить абакавир перитонеальный диализ или гемодиализ.

Ламивудин

Потому что незначительное количество ламивудина было удалено через (4 часа) гемодиализ, непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматизированный перитонеальный диализ, неизвестно, обеспечит ли непрерывный гемодиализ клиническая польза при передозировке ламивудина.

Зидовудин

Острые передозировки зидовудина были зарегистрированы в педиатрические пациенты и взрослые. Это включало воздействия до 50 грамм. Нет после острой передозировки были выявлены определенные симптомы или признаки зидовудин, кроме тех, которые перечислены как побочные эффекты, такие как усталость, головная боль рвота и случайные сообщения о гематологических нарушениях. Пациенты выздоровел без постоянных последствий. Гемодиализ и перитонеальный диализ кажется, оказывает незначительное влияние на удаление зидовудина, в то время как выведение его основного метаболита, 3'azido-3'-дезокси-5'-O-β-D-глюкопирануронозилтимидина (GZDV), улучшен.

Фармакокинетика у взрослых

В однократном, 3-стороннем перекрестном исследовании биодоступности 1 таблетка ТРИЗИВИР против 1 таблетки Зиаген (300 мг), 1 таблетка Эпивир (150 мг) плюс 1 таблетка RETROVIR (300 мг), вводимая одновременно здоровым субъектам (n = 24), не было никакой разницы в степени поглощения, измеренной по площадь под кривой концентрация-время в плазме (AUC) и максимальный пик концентрация (Cmax) всех 3 компонентов. Одна таблетка ТРИЗИВИРА была биоэквивалент 1 таблетки ZIAGEN (300 мг), 1 таблетки EPIVIR (150 мг) плюс 1 Таблетка РЕТРОВИР (300 мг) после однократного введения натощак здоровые предметы (n = 24).

Abacavir: После перорального приема абакавир быстро поглощается и широко распределяется. После перорального приема 300 мг абакавира два раза в день у 20 субъектов, Cmax составлял 3,0 ± 0,89 мкг на мл (среднее значение ± SD) и AUC (0-12 ч) составляли 6,02 ± 1,73 мкг • час на мл. Связывание из абакавир к белкам плазмы человека составляет приблизительно 50% и не зависел от него концентрация. Общие концентрации радиоактивности, связанной с лекарственными средствами в крови и плазме идентичны, демонстрируя, что абакавир легко распределяется эритроциты. Основными путями элиминации абакавира являются метаболизм алкогольдегидрогеназа с образованием 5'-карбоновой кислоты и глюкуронила трансфераза с образованием 5'-глюкуронида.

Ламивудин: После устного приема ламивудин быстро всасывается и широко распределяется. Связывание с плазмой белок низкий. Приблизительно 70% внутривенной дозы ламивудина составляет выздоровел как неизмененный препарат в моче. Метаболизм ламивудина является второстепенным маршрут устранения. У людей единственным известным метаболитом является транссульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 часов).

Зидовудин: После устного приема зидовудин быстро всасывается и широко распределяется. Связывание с плазмой белок низкий. Зидовудин выводится преимущественно печеночным метаболизмом. основным метаболитом зидовудина является GZDV. GZDV AUC примерно в 3 раза больше, чем зидовудин AUC. Восстановление мочеиспускания зидовудина и GZDV составляет 14% и 74% дозы после перорального приема соответственно. Второй метаболит, 3'-амино-3'дезокситимидин (AMT), был идентифицирован в плазма. AMT AUC составлял одну пятую от AUC зидовудина

У людей абакавир, ламивудин и зидовудин - нет значительно метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Фармакокинетические свойства абакавира, ламивудина и зидовудин у субъектов натощак обобщен в таблице 3.

Таблица 3: Фармакокинетические параметры^a для Абакавир, ламивудин и зидовудин у взрослых

Влияние пищи на поглощение тризивира

Администрация с пищей в биодоступности с одной дозой Испытание привело к снижению Cmax, аналогично результатам, наблюдавшимся ранее для эталонные составы. Среднее снижение [90% ДИ] абакавира, ламивудина и Cmax зидовудина составлял 32% [от 24% до 38%], 18% [от 10% до 25%] и 28% [от 13% до 40%] соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с администрация в быстрых условиях. Администрация ТРИЗИВИР с едой не изменял степень аббакавира, ламивудина и дзидовудина (AUC), по сравнению с введением в голодных условиях (n = 24).