Timobrim

Timobrim® (офтальмологический раствор малеата бримонидина / тимолола) 0,2% / 0,5% - агонист альфа-адренергических рецепторов с ингибитором бета-адренергических рецепторов, показанным для снижения повышенного внутриглазного давления (IOP) у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией, которым требуется дополнительная или заместительная терапия из-за неадекватно контролируемой ВГД; снижение ВГД тимобрима®, дозируемого два раза в день, было немного меньше, чем при одновременном приеме 0,5% офтальмологического раствора малеата тимолола, дозируемого два раза в день, и офтальмологического раствора тартрата бримонидина, дозируемого три раза в день.

Рекомендуемая доза составляет одну каплю Timobrim® в пораженный глаз (глаз) два раза в день с интервалом примерно 12 часов. Если необходимо использовать более одного местного офтальмологического продукта, различные продукты следует закапывать с интервалом не менее 5 минут.

Реактивная болезнь дыхательных путей, включая астму, ХОБЛ

Timobrim® противопоказан пациентам с реактивным заболеванием дыхательных путей, включая бронхиальную астму; история бронхиальной астмы; тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких.

Синус Брадикардия, AV-блок, сердечная недостаточность, кардиогенный шок

Timobrim® противопоказан пациентам с синусовой брадикардией; атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени; открытая сердечная недостаточность; кардиогенный шок.

Новорожденные и младенцы (в возрасте до 2 лет)

Timobrim® противопоказан новорожденным и младенцам (в возрасте до 2 лет).

Реакции гиперчувствительности

Местные реакции гиперчувствительности произошли после использования различных компонентов Timobrim®.

Timobrim® противопоказан пациентам, у которых в прошлом наблюдалась реакция гиперчувствительности к любому компоненту этого лекарства.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Потенциал для тяжелых респираторных или сердечных реакций

Timobrim® содержит тимолол малеат; и хотя вводится местно, может всасываться системно. Следовательно, при местном введении могут возникать те же типы побочных реакций, которые обнаруживаются при системном введении бета-адренергических блокирующих агентов. Например, после системного или офтальмологического введения тимолола малеата сообщалось о тяжелых респираторных реакциях и сердечных реакциях, включая смерть от бронхоспазма у пациентов с астмой и редко смерть в связи с сердечной недостаточностью. Кроме того, офтальмологические бета-блокаторы могут нарушать компенсационную тахикардию и повышать риск гипотонии.

Сердечная недостаточность

Сочувствующая стимуляция может быть необходима для поддержки кровообращения у людей с ограниченной сократимостью миокарда, и ее ингибирование блокадой бета-адренергических рецепторов может привести к более серьезной недостаточности.

У пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе продолжающееся снижение миокарда бета-блокирующими агентами в течение определенного периода времени может в некоторых случаях привести к сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности Timobrim® следует прекратить.

Обструктивная болезнь легких

Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (например,.хронический бронхит, эмфизема) легкой или средней степени тяжести, бронхоспастическое заболевание или бронхоспастическое заболевание в анамнезе (кроме бронхиальной астмы или бронхиальной астмы в анамнезе, при которой Timobrim® противопоказан), как правило, не должны получать бета-блокировку агенты, в том числе Timobrim®.

Усиление сосудистой недостаточности

Timobrim® может усиливать синдромы, связанные с сосудистой недостаточностью. Timobrim® следует использовать с осторожностью у пациентов с депрессией, церебральной или коронарной недостаточностью, феноменом Рейно, ортостатической гипотензией или облитерией тромбоангиита.

Повышенная реактивность к аллергенам

Принимая бета-блокаторы, пациенты с историей атопии или тяжелой анафилактической реакцией на различные аллергены могут быть более реактивными к повторным случайным, диагностическим или терапевтическим проблемам с такими аллергенами. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, используемые для лечения анафилактических реакций.

Потенциал мышечной слабости

Сообщалось, что бета-адренергическая блокада усиливает мышечную слабость в соответствии с некоторыми миастеническими симптомами (например,., диплопия, птоз и генерализованная слабость). Сообщалось, что тимолол редко увеличивает мышечную слабость у некоторых пациентов с миастенией или миастеническими симптомами.

Маскировка гипогликемических симптомов у пациентов с сахарным диабетом

Бета-адренергические блокирующие агенты следует назначать с осторожностью пациентам, перенесшим спонтанную гипогликемию, или пациентам с диабетом (особенно пациентам с лабильным диабетом), которые получают инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Бета-адренергические агенты, блокирующие рецепторы, могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Маскировка тиротоксикоза

Бета-адренергические блокирующие агенты могут маскировать определенные клинические признаки (например,.тахикардия) гипертиреоза. Пациентам, подозреваемым в развитии тиреотоксикоза, следует тщательно управлять, чтобы избежать внезапного отмены бета-адренергических блокирующих агентов, которые могут ускорить шторм щитовидной железы.

Глазная гиперчувствительность

О глазных реакциях гиперчувствительности сообщалось с офтальмологическими растворами бримонидин тартрат 0,2%, причем некоторые из них связаны с повышением внутриглазного давления.

Загрязнение топорических офтальмологических продуктов после использования

Были сообщения о бактериальном кератите, связанном с использованием многодозовых контейнеров для актуальных офтальмологических продуктов. Эти контейнеры были случайно загрязнены пациентами, которые в большинстве случаев имели сопутствующее заболевание роговицы или нарушение поверхности эпителия глаза.

Нарушение бета-адренергически опосредованных рефлексов во время операции

Необходимость или желательность отмены бета-адренергических блокирующих агентов до серьезной операции противоречивы. Бета-адренергическая блокада рецепторов ухудшает способность сердца реагировать на бета-адренергически опосредованные рефлекторные раздражители. Это может увеличить риск общей анестезии при хирургических процедурах. Некоторые пациенты, получающие агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы, испытывали длительную тяжелую гипотензию во время анестезии. Также сообщалось о сложности перезапуска и поддержания сердцебиения. По этим причинам у пациентов, перенесших плановую операцию, некоторые органы власти рекомендуют постепенное изъятие агентов, блокирующих бетаадренергические рецепторы.

При необходимости во время операции эффекты бета-адренергических блокирующих агентов могут быть обращены вспять при достаточном количестве адренергических агонистов.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

При тартрате бримонидина канцерогенные эффекты, связанные с соединениями, не наблюдались ни у мышей, ни у крыс после 21-месячного и 24-месячного исследования, соответственно. В этих исследованиях, диетическое введение тартрата бримонидина в дозах до 2,5 мг / кг / день у мышей и 1 мг / кг / день у крыс достигалось 150 и 210 раз, соответственно, концентрация лекарственного средства Cmax в плазме у людей, получавших одну каплю Timobrim® в оба глаза два раза в день, рекомендуемая суточная доза для человека.

В двухлетнем исследовании малеата тимолола, вводимого перорально крысам, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты феохромоцитом надпочечников у самцов крыс, которым вводили 300 мг / кг / день [приблизительно в 25 000 раз превышало максимальную рекомендуемую дозу для глаз человека в 0,012 мг / кг / день в мг / кг (MRHOD)].

Подобные различия не наблюдались у крыс, которым вводили пероральные дозы, эквивалентные приблизительно 8300 раз суточной дозе Timobrim® у людей.

При пожизненном оральном исследовании тимолола малеата у мышей, было статистически значимое увеличение частоты доброкачественных и злокачественных опухолей легких, доброкачественные полипы матки и аденокарциномы молочной железы у самок мышей в дозе 500 мг / кг / день, ,(примерно в 42 000 раз больше MRHOD) но не при 5 или 50 мг / кг / день (примерно в 420-4200 раз выше, соответственно, чем MRHOD). В последующем исследовании на самках мышей, в котором посмертные исследования были ограничены маткой и легкими, статистически значимое увеличение частоты опухолей легких снова наблюдалось при 500 мг / кг / день.

Повышенное появление аденокарцином молочной железы было связано с повышением уровня пролактина в сыворотке, которое наблюдалось у самок мышей, которым вводили пероральный тимолол в дозе 500 мг / кг / день, но не в дозах 5 или 50 мг / кг / день. Повышенная частота аденокарцином молочной железы у грызунов была связана с введением нескольких других терапевтических агентов, которые повышают уровень пролактина в сыворотке, но у людей не было установлено корреляции между уровнями пролактина в сыворотке и опухолями молочной железы. Кроме того, у взрослых женщин-женщин, получавших пероральные дозы до 60 мг малеата тимолола (максимальная рекомендуемая пероральная доза для человека), не было клинически значимых изменений в пролактине в сыворотке.

Тартрат бримонидина не был мутагенным или кластогенным в серии in vitro и исследования in vivo, включая тест на бактериальную реверсию Эймса, анализ хромосомной аберрации в клетках яичника китайского хомячка (СНО) и три исследования in vivo на мышах CD-1: анализ, опосредованный хозяином, цитогенетическое исследование и доминантный летальный анализ.

Малеат тимолола был лишен мутагенного потенциала при тестировании in vivo (мышь) в микроядерном тесте и цитогенетическом анализе (дозы до 800 мг / кг) и in vitro в анализе трансформации опухолевых клеток (до 100 мкг / мл). В тестах Эймса самые высокие концентрации используемого тимолола, 5000 или 10000 мкг / планшет, были связаны со статистически значимым повышением ревертантов, наблюдаемым с штаммом тестера TA100 (в семи повторных анализах), но не в оставшихся трех штаммах. В анализах с штаммом тестера TA100 не наблюдалось постоянной зависимости доза-ответ, и отношение теста к контрольным ревертантам не достигало 2. Соотношение 2 обычно считается критерием для положительного теста Эймса.

Исследования репродукции и фертильности на крысах с малеатом тимолола и на крысах с тартратом бримонидина не продемонстрировали неблагоприятного воздействия на фертильность самцов или самок в дозах, примерно в 100 раз превышающих системное воздействие после максимальной рекомендуемой офтальмологической дозы Тимобрима® для человека.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Исследования тератогенности были проведены на животных. Тартрат бримонидина не был тератогенным при пероральном приеме в течение дней беременности с 6 по 15 у крыс и с 6 по 18 дней у кроликов. Самые высокие дозы тартрата бримонидина у крыс (2,5 мг / кг / день) и кроликов (5 мг / кг / день) достигли значений воздействия AUC в 580 и 37 раз выше, чем аналогичные значения, оцененные у людей, получавших Timobrim®, 1 капля в оба глаза два раза в день.

Исследования тератогенности с тимололом на мышах, крысах и кроликах в пероральных дозах до 50 мг / кг / день [в 4200 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу для глаз человека 0,012 мг / кг / день в мг / кг (MRHOD)] не продемонстрировал никаких признаков пороков развития плода. Хотя при этой дозе у крыс наблюдалось отсроченное окостенение плода, не было никаких неблагоприятных воздействий на постнатальное развитие потомства. Дозы 1000 мг / кг / день (83000 раз больше, чем у MRHOD) были матеротоксичными у мышей и приводили к увеличению числа резорбций плода. Повышенные резорбции плода также наблюдались у кроликов в дозах, в 8300 раз превышающих MRHOD, без явной матеротоксичности.

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин; однако в исследованиях на животных бримонидин пересек плаценту и вошел в кровообращение плода в ограниченной степени. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Timobrim® следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Тимолол был обнаружен в материнском молоке после перорального и офтальмологического приема. Неизвестно, выделяется ли тартрат бримонидина с грудным молоком, хотя в исследованиях на животных было показано, что тартрат бримонидина выделяется с грудным молоком. Из-за возможности серьезных побочных реакций со стороны Timobrim® у грудных детей следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Timobrim® противопоказан детям в возрасте до 2 лет. Во время постмаркетингового надзора у детей, получавших бримонидин, отмечались апноэ, брадикардия, кома, гипотония, гипотермия, гипотония, вялость, угнетение дыхания и сонливость. Безопасность и эффективность тартрата бримонидина и малеата тимолола не изучались у детей в возрасте до 2 лет.

Безопасность и эффективность Timobrim® были установлены в возрастных группах от 2 до 16 лет. Использование Timobrim® в этих возрастных группах подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований Timobrim® у взрослых с дополнительными данными исследования сопутствующего применения офтальмологического раствора бримонидин тартрат 0,2% и офтальмологического раствора тимолол малеат у пациентов с глаукомой у детей (в возрасте от 2 до 7 лет). В этом исследовании офтальмологический раствор бримонидин тартрата 0,2% вводили три раза в день в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями были сонливость (50% -83% у пациентов от 2 до 6 лет) и снижение бдительности. У педиатрических пациентов в возрасте 7 лет и старше (> 20 кг) сонливость встречается реже (25%). Приблизительно 16% пациентов, принимавших офтальмологический раствор тартрата бримонидина, прекратили исследование из-за сонливости.

Гериатрическое использование

Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пожилыми и другими взрослыми пациентами.

Клинические исследования Опыт

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Timobrim®

В клинических испытаниях продолжительностью 12 месяцев с Timobrim® наиболее частые реакции, связанные с его использованием, возникали примерно у 5-15% пациентов: аллергический конъюнктивит, конъюнктивальный фолликулез, гиперемия конъюнктивы, зуд глаз, жжение глаз и жжение. Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1-5% пациентов: астения, блефарит, эрозия роговицы, депрессия, эпифора, выделения из глаз, сухость глаз, раздражение глаз, отек век, эритема век, зуд век, ощущение инородного тела, головная боль, гипертония, сухость полости рта, сонливость, поверхностный пункционный кератит и нарушения зрения.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось с отдельными компонентами, перечислены ниже.

Пират бримонидина (0,1% -0,2%)

Ненормальный вкус, аллергическая реакция, блефароконъюнктивит, помутнение зрения, бронхит, катаракта, конъюнктивальный бланширование, отек конъюнктивы, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, кашель, головокружение, диспепсия, одышка, усталость, синдром гриппа, фолликулярный конъюнктивит, желудочно-кишечные расстройства, гиперхолестеринемия, гипотония, инфекция (в основном простуда и респираторные инфекции) hordeolum, бессонница, кератит, крышка хрустит, расстройство крышки, мышечная боль, сухость носа, глазная аллергическая реакция, фарингит, светобоязнь, сыпь, ринит, синусовая инфекция, синусит, поверхностная пунктуальная кератопатия, рвать, симптомы верхних дыхательных путей, дефект поля зрения, стекловидное тело, стекловидное тело, стекловидные поплавки, и ухудшилась острота зрения.

Тимолол (вкусное введение)

Тело в целом: боль в груди; Сердечно-сосудистые: Аритмия, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, церебральная ишемия, сосудистая недостаточность головного мозга, хромота, холодные руки и ноги, отек, блокада сердца, сердцебиение, отек легких, феномен Рейно, обмороки и обострение стенокардии ; Пищеварительный : анорексия, диарея, тошнота; Иммунологический: Системная красная волчанка ; Нервная система / Психиатрическая: Увеличение признаков и симптомов миастении, бессонницы, ночных кошмаров, парестезии, поведенческих изменений и психических нарушений, включая спутанность сознания, галлюцинации, беспокойство, дезориентацию, нервозность и потерю памяти; Кожа: Алопеция, псориазообразная сыпь или обострение псориаза Гиперчувствительность: Признаки и симптомы системных аллергических реакций, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и генерализованную и локализованную сыпь; Респираторный: Бронхоспазм (преимущественно у пациентов с ранее существовавшим бронхоспастическим заболеванием), одышка, заложенность носа, дыхательная недостаточность, инфекции верхних дыхательных путей; Эндокринная : Симптомы гипогликемии в маске у пациентов с диабетом; Особые чувства: диплопия, отслойка хориоидов после операции фильтрации, отек цистоидных макулярных, снижение чувствительности роговицы, псевдоимфигоид, птоз, рефракционные изменения, шум в ушах; Урогенитал: снижение либидо, импотенция, болезнь Пейрони, забрюшинный фиброз.

Опыт постмаркетинга

Следующие реакции были выявлены при постмаркетинговом использовании офтальмологических растворов бримонидин тартрата, офтальмологических растворов тимолола или обоих в комбинации в клинической практике. Поскольку о них добровольно сообщают из населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Реакции, которые были выбраны для включения из-за их серьезности, частота отчетности, возможная причинно-следственная связь с офтальмологическими растворами бримонидин тартрата, тимолол офтальмологические растворы, или сочетание этих факторов, включают в себя: эритему век, простирающуюся до щеки или лба, гиперчувствительность, ирит, кератоконъюнктивит сикка, миоз, тошнота, кожные реакции (в том числе эритема, сыпь, и вазодилатация) и тахикардия. У детей были зарегистрированы апноэ, брадикардия, кома, переохлаждение, гипотония, вялость, бледность, угнетение дыхания и сонливость.

Оральные тимололы / оральные бета-блокаторы

В клиническом опыте с ORAL тимололом малеатом или другими ORAL бета-блокирующими агентами были зарегистрированы следующие дополнительные побочные реакции, которые могут рассматриваться как потенциальные эффекты офтальмологического тимолола малеата: Аллергия: Эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и болью в горле, ларингоспазм с дыхательной недостаточностью; Тело в целом: Снижение толерантности к физической нагрузке, боли в конечностях, потеря веса ; Сердечно-сосудистые: Вазодилатация, ухудшение артериальной недостаточности; Пищеварительный : Желудочно-кишечные боли, гепатомегалия, ишемический колит, брыжеечный артериальный тромбоз, рвота; Гематологический: Агранулоцитоз, нетромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура Эндокринная : Гипергликемия, гипогликемия; Кожа: Повышенная пигментация, зуд, раздражение кожи, потливость; Скелетно-мышечная система: Arthralgia; Нервная система / Психиатрическая: Острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией по времени и месту, снижением производительности при нейропсихометрии, снижением концентрации, эмоциональной лабильностью, локальной слабостью, обратимой психической депрессией, прогрессирующей в кататонию, слегка затуманенным сенсором, головокружением ; Респираторный: Бронхиальная обструкция, хрипы ; Urogenital: Трудности мочеиспускания.

Поступали сообщения о непреднамеренной передозировке офтальмологического раствора тимолола, что приводит к системным эффектам, аналогичным тем, которые наблюдаются у системных бета-адренергических блокирующих агентов, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца. За исключением гипотонии, существует очень ограниченная информация о случайном приеме бримонидина у взрослых. Симптомы передозировки бримонидина были зарегистрированы у новорожденных, младенцев и детей, получавших офтальмологические растворы бримонидина в рамках лечения врожденной глаукомы или при случайном пероральном приеме. Лечение пероральной передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию; патентные дыхательные пути должны быть сохранены.

Поглощение

Системная абсорбция бримонидина и тимолола была оценена у здоровых добровольцев и пациентов после местного применения тимобрима®. Нормальные добровольцы, которым вводили одну каплю Timobrim® два раза в день в обоих глазах в течение семи дней, показали пиковые концентрации бримонидина и тимолола в плазме 30 пг / мл и 400 пг / мл соответственно. Концентрации бримонидина в плазме достигли максимума через 1-4 часа после введения в глаза. Пиковые концентрации тимолола в плазме происходили примерно через 1-3 часа после введения дозы.

В перекрестном исследовании Timobrim®, тартрат бримонидина 0,2%, и тимолол 0,5% вводят два раза в день в течение 7 дней здоровым добровольцам, кривая средней площади бримонидина в плазме-концентрации-времени (AUC) для Timobrim® было 128 ± 61 пг • час / мл против 141 ± 106 пг • час / мл для соответствующих монотерапевтических процедур; средние значения Cmax бримонидина были сопоставимы после лечения Timobrim® по сравнению с монотерапией (32,7 ± 15 пг / мл против 34,7 ± 22,6 пг / мл, соответственно). Среднее значение AUC тимолола для Timobrim® было аналогично среднему лечению монотерапией (2919 ± 1679 пг • час / мл по сравнению с 2909 ± 1231 пг • час / мл соответственно); среднее значение Cmax тимолола было примерно на 20% ниже после лечения Timobrim® по сравнению с монотерапией.

В параллельном исследовании у пациентов, которым вводили два раза в день Timobrim®, два раза в день с тимололом 0,5% или три раза в день с тартратом бримонидина 0,2%, концентрации тимолола и бримонидина в плазме через один час после приема были примерно на 30-40% ниже с Timobrim® чем их соответствующие значения монотерапии. Более низкие концентрации бримонидина в плазме с Timobrim®, по-видимому, обусловлены дозировкой Timobrim® два раза в день по сравнению с трехкратной дозировкой тартрата бримонидина 0,2%.

Распределение

Связывание белка тимололом составляет приблизительно 60%. Связывание белка с бримонидином не изучалось.

Метаболизм

У людей бримонидин широко метаболизируется в печени. Тимолол частично метаболизируется в печени.

Экскреция

В перекрестном исследовании на здоровых добровольцах концентрация бримонидина в плазме снижалась с системным периодом полураспада приблизительно 3 часа. Кажущийся системный период полувыведения тимолола составлял около 7 часов после введения в глаза.

Выведение с мочой является основным путем элиминации бримонидина и его метаболитов. Приблизительно 87% перорально вводимой радиоактивной дозы бримонидина было выведено в течение 120 часов, при этом 74% было обнаружено в моче. Неизмененный тимолол и его метаболиты выводятся почками.