Brimodelt Plus

Бримодельт Плюс

Бримонидин, Тимолол

Brimodelt плюс® (бримонидин тартрат/Тимолол малеат офтальмологический раствор) 0.2%/0.5% альфа-адренергических рецепторов агонист бета-адренергических рецепторов, ингибитор показан для снижения повышенного внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией, которые нуждаются в дополнительной или замены терапии в связи с неадекватно контролируемой ВГД, ВГД-снижение Brimodelt плюс® дозируется дважды в день было несколько меньше, чем при одновременном назначении на 0,5% тимолола малеата офтальмологический раствор дозируется два раза в день и 0,2% офтальмологический раствор бримонидин тартрат дозировано три раза в день.

Рекомендуемая доза-одна капля препарата Бримодельт Плюс® в пораженный глаз(ы) два раза в день с интервалом примерно в 12 часов. Если используется более одного местного офтальмологического препарата, то различные препараты следует закапывать с интервалом не менее 5 минут.

Реактивные Заболевания Дыхательных Путей, Включая Астму, ХОБЛ

Бримодельт Плюс® противопоказан пациентам с реактивными заболеваниями дыхательных путей, включая бронхиальную астму, бронхиальную астму в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких.

Синусовая Брадикардия, АВ-блокада, Сердечная недостаточность, Кардиогенный шок

Бримодельт Плюс® противопоказан пациентам с синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой ВТОРОЙ или третьей степени, явной сердечной недостаточностью , кардиогенным шоком.

Новорожденные И Младенцы (В Возрасте до 2 Лет)

Бримодельт Плюс® противопоказан новорожденным и младенцам (в возрасте до 2 лет).

Реакции гиперчувствительности

Местные реакции гиперчувствительности возникали после применения различных компонентов препарата Бримодельт Плюс®.

Бримодельт Плюс® противопоказан пациентам, у которых в прошлом наблюдалась реакция гиперчувствительности к любому компоненту этого препарата.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Возможность Развития Тяжелых Респираторных Или Сердечных Реакций

Бримодельт Плюс® содержит тимолол малеат и, хотя вводится местно, может всасываться системно. Поэтому те же типы побочных реакций, которые наблюдаются при системном введении бета-адреноблокаторов, могут возникать и при местном применении. Например, после системного или офтальмологического введения тимолола малеата сообщалось о тяжелых респираторных реакциях и сердечных реакциях, включая смерть из-за бронхоспазма у пациентов с астмой и редко о смерти в связи с сердечной недостаточностью. Кроме того, офтальмологические бета-блокаторы могут ухудшать компенсаторную тахикардию и повышать риск развития гипотензии.

Сердечная недостаточность

Симпатическая стимуляция может быть необходима для поддержания кровообращения у лиц со сниженной сократительной способностью миокарда, а ее ингибирование блокадой бета-адренергических рецепторов может привести к более тяжелой недостаточности.

У пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе продолжающееся угнетение миокарда бета-блокаторами в течение определенного периода времени может в некоторых случаях привести к сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности прием препарата Бримодел Плюс® следует прекратить.

Обструктивная болезнь Легких

Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (например, хроническим бронхитом, эмфиземой) легкой или средней степени тяжести, бронхоспастическими заболеваниями или бронхоспастическими заболеваниями в анамнезе (кроме бронхиальной астмы или бронхиальной астмы в анамнезе, при которых Бримодел Плюс® противопоказан), как правило, не должны получать бета-блокаторы, включая Бримодел Плюс®.

Потенцирование Сосудистой Недостаточности

Бримодельт Плюс® может потенцировать синдромы, связанные с сосудистой недостаточностью. Бримодельт Плюс® следует применять с осторожностью у пациентов с депрессией, церебральной или коронарной недостаточностью, феноменом Рейно, ортостатической гипотензией или облитерирующим тромбоангиитом.

Повышенная Реактивность На Аллергены

Во время приема бета-блокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены могут быть более реактивными на повторные случайные, диагностические или терапевтические вызовы с такими аллергенами. Такие пациенты могут быть невосприимчивы к обычным дозам адреналина, используемым для лечения анафилактических реакций.

Потенцирование Мышечной Слабости

Сообщалось, что бета-адренергическая блокада потенцирует мышечную слабость, соответствующую некоторым миастеническим симптомам (например, диплопии, птозу и генерализованной слабости). Сообщалось, что тимолол редко усиливает мышечную слабость у некоторых пациентов с миастенией или миастеническими симптомами.

Маскировка Гипогликемических Симптомов У Больных Сахарным Диабетом

Бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью пациентам со спонтанной гипогликемией или больным сахарным диабетом (особенно с лабильным диабетом), получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Блокаторы бета-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Маскировка Тиреотоксикоза

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Пациентам с подозрением на развитие тиреотоксикоза следует тщательно контролировать состояние, чтобы избежать резкой отмены бета-адреноблокаторов, которые могут вызвать тиреоидный шторм.

Глазная гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях глазной гиперчувствительности при применении офтальмологических растворов бримонидина тартрата 0,2%, причем некоторые из них были связаны с повышением внутриглазного давления.

Загрязнение Местных Офтальмологических Продуктов После Использования

Имеются сообщения о бактериальном кератите, связанном с использованием многодозных контейнеров с местными офтальмологическими препаратами. Эти контейнеры были случайно загрязнены пациентами, которые в большинстве случаев имели сопутствующее заболевание роговицы или нарушение поверхности эпителия глаза.

Нарушение Бета-адренергически Опосредованных Рефлексов Во Время Операции

Необходимость или желательность отмены бета-адреноблокаторов перед серьезной хирургической операцией является спорной. Блокада бета-адренорецепторов ухудшает способность сердца реагировать на бета-адренергически опосредованные рефлекторные стимулы. Это может увеличить риск общей анестезии при хирургических процедурах. Некоторые пациенты, получающие блокаторы бета-адренорецепторов, испытывали длительную тяжелую гипотензию во время анестезии. Также сообщалось о трудностях в перезапуске и поддержании сердцебиения. По этим причинам у пациентов, перенесших плановую операцию, некоторые специалисты рекомендуют постепенную отмену блокаторов бетаадренергических рецепторов

При необходимости во время операции эффекты бета-адреноблокаторов могут быть отменены достаточными дозами адренергических агонистов.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

При применении тартрата бримонидина канцерогенные эффекты, связанные с соединениями, не наблюдались ни у мышей, ни у крыс после 21-месячного и 24-месячного исследования соответственно. В этих исследованиях диетическое введение тартрата бримонидина в дозах до 2,5 мг/кг/сут мышам и 1 мг/кг/сут крысам достигало 150 и 210 раз соответственно концентрации Cmax препарата в плазме крови у людей, получавших по одной капле препарата Бримодельт Плюс® в оба глаза два раза в день, что является рекомендуемой суточной дозой для человека.

В двухлетнем исследовании тимолола малеата, вводимого перорально крысам, было обнаружено статистически значимое увеличение частоты развития феохромоцитом надпочечников у самцов крыс, вводимых 300 мг/кг/сут [примерно в 25 000 раз превышающая максимальную рекомендуемую человеческую глазную дозу 0,012 мг/кг/сут на основе мг/кг (MRHOD)].

Аналогичные различия не наблюдались у крыс, получавших пероральные дозы, эквивалентные примерно 8300-кратной суточной дозе Бримодельта Плюс® у человека.

При пожизненном пероральном исследовании тимолола малеата у мышей наблюдалось статистически значимое увеличение частоты доброкачественных и злокачественных опухолей легких, доброкачественных полипов матки и аденокарцином молочной железы у самок мышей в дозе 500 мг/кг/сут (примерно в 42 000 раз больше МРХОД), но не в дозе 5 или 50 мг/кг/сут (примерно в 420-4200 раз выше, соответственно, чем МРХОД). В последующем исследовании у самок мышей, в котором посмертные исследования были ограничены маткой и легкими, статистически значимое увеличение частоты легочных опухолей снова наблюдалось при дозе 500 мг/кг/сут.

Повышенная частота аденокарцином молочной железы была связана с повышением уровня сывороточного пролактина, которое наблюдалось у самок мышей, получавших перорально тимолол в дозе 500 мг/кг/сут, но не в дозах 5 или 50 мг/кг/сут. Увеличение частоты аденокарцином молочной железы у грызунов было связано с введением нескольких других терапевтических средств, повышающих уровень сывороточного пролактина, но у людей не было установлено корреляции между уровнем сывороточного пролактина и опухолями молочной железы. Кроме того, у взрослых женщин, получавших пероральные дозы тимолола малеата до 60 мг (максимальная рекомендуемая пероральная доза для человека), клинически значимых изменений уровня пролактина в сыворотке крови не наблюдалось

Тартрат Бримонидина не был мутагенным или кластогенным в ряде искусственный и исследования in vivo, включая тест бактериальной реверсии Эймса, анализ хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка (CHO) и три исследования in vivo на мышах CD-1: опосредованный хозяином анализ, цитогенетическое исследование и доминантный летальный анализ.

Тимолол малеат был лишен мутагенного потенциала при тестировании in vivo (мыши) в микроядерном тесте и цитогенетическом анализе (дозы до 800 мг/кг) . искусственный в анализе трансформации неопластических клеток (до 100 мкг/мл). В тестах Эймса самые высокие концентрации тимолола, 5 000 или 10 000 мкг/пластину, были связаны со статистически значимым повышением ревертантов, наблюдаемым с тестерным штаммом TA100 (в семи повторных анализах), но не в остальных трех штаммах. В анализах с тестерным штаммом ТА100 не наблюдалось последовательной зависимости доза-ответ, а отношение тестируемых к контрольным ревертантам не достигало 2. Отношение 2 обычно считается критерием положительного теста Эймса.

Исследования репродукции и фертильности у крыс с тимололом малеатом и у крыс с бримонидином тартратом не показали отрицательного влияния на мужскую или женскую фертильность в дозах, примерно в 100 раз превышающих системное воздействие после максимальной рекомендуемой офтальмологической дозы Бримодельта Плюс®для человека.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Исследования тератогенности проводились на животных. Тартрат Бримонидина не был тератогенным при пероральном введении в течение 6-15 дней беременности у крыс и 6-18 дней у кроликов. Самые высокие дозы тартрата бримонидина у крыс (2,5 мг/кг/сут) и кроликов (5 мг/кг/сут) достигали значений AUC экспозиции в 580 и 37 раз выше, соответственно, чем аналогичные значения, оцененные у людей, получавших Бримодельт Плюс® по 1 капле в оба глаза дважды в день.

Исследования тератогенности тимолола у мышей, крыс и кроликов в пероральных дозах до 50 мг/кг/сут [в 4200 раз превышающая максимальную рекомендуемую глазную дозу человека 0,012 мг/кг/сут на основе мг/кг (MRHOD)] не показали никаких признаков пороков развития плода. Хотя при этой дозе у крыс наблюдалось замедленное окостенение плода, неблагоприятного влияния на постнатальное развитие потомства не наблюдалось. Дозы 1000 мг/кг/сут (в 83 000 раз превышающие МРХОД) были матернотоксичны у мышей и приводили к увеличению числа резорбций плода. Повышенная резорбция плода также наблюдалась у кроликов в дозах, в 8300 раз превышающих МРХОД, без явной матернотоксичности.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет, однако в исследованиях на животных бримонидин пересекал плаценту и поступал в кровоток плода в ограниченной степени. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Бримодельт Плюс® следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие Матери

Тимолол был обнаружен в человеческом молоке после перорального и офтальмологического введения препарата. Неизвестно, выделяется ли тартрат бримонидина с человеческим молоком, хотя в исследованиях на животных было показано, что тартрат бримонидина выделяется с грудным молоком. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций от Brimodelt Plus® у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Бримодельт Плюс® противопоказан детям в возрасте до 2 лет. Во время постмаркетингового наблюдения у детей, получавших бримонидин, отмечались апноэ, брадикардия, кома, гипотензия, гипотермия, гипотония, вялость, бледность, угнетение дыхания и сонливость. Безопасность и эффективность применения бримонидина тартрата и тимолола малеата у детей в возрасте до 2 лет не изучались.

Безопасность и эффективность препарата Бримодельт Плюс® были установлены в возрастных группах от 2 до 16 лет. Применение Бримодельта Плюс® в этих возрастных группах подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований Бримодельта Плюс® у взрослых с дополнительными данными исследования сопутствующего применения офтальмологического раствора бримонидина тартрата 0.2% и тимолол малеат офтальмологический раствор у детей с глаукомой (возраст от 2 до 7 лет). В этом исследовании бримонидин тартрат офтальмологический раствор 0.2% вводили три раза в день в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями были сонливость (50-83% у пациентов от 2 до 6 лет) и снижение бдительности. У педиатрических пациентов в возрасте 7 лет и старше ( > 20 кг) сонливость, по-видимому, встречается реже (25%). Примерно 16% пациентов, получавших офтальмологический раствор бримонидина тартрата, прекратили исследование из-за сонливости

Гериатрические Использования

Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и другими взрослыми пациентами не наблюдалось.

Опыт Клинических Исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Brimodelt Plus®

В клинических испытаниях продолжительностью 12 месяцев с Бримодельтом Плюс® наиболее частые реакции, связанные с его применением, встречающиеся примерно у 5-15% пациентов, включали: аллергический конъюнктивит, фолликулез конъюнктивы, гиперемию конъюнктивы, зуд глаз, жжение глаз и жжение. У 1-5% пациентов отмечались следующие побочные реакции: астения, блефарит, эрозия роговицы, депрессия, эпифора, выделения из глаз, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, отек век, эритема век, зуд век, ощущение инородного тела, головная боль, гипертония, сухость полости рта, сонливость, поверхностный пунктатный кератит и нарушение зрения.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении отдельных компонентов, перечислены ниже.

Тартрат бримонидина (0,1%-0,2%)

Тимолол (Глазные Администрации)

Организм в целом: боль в груди, Сердечно-сосудистый: Аритмия, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, ишемия головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, хромота, холодные руки и ноги, отек, блокада сердца, сердцебиение, отек легких, феномен Рейно, обморок и ухудшение стенокардии, Пищеварительный: анорексия, диарея, тошнота, Иммунологический: Системная красная волчанка, Нервная Система/Психиатрия: Увеличение признаков и симптомов миастении, бессонницы, ночных кошмаров, парестезий, поведенческих изменений и психических расстройств, включая спутанность сознания, галлюцинации, тревогу, дезориентацию, нервозность и потерю памяти., Кожа: Алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, Гиперчувствительность: Признаки и симптомы системных аллергических реакций, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу, генерализованную и локализованную сыпь, Дыхательный: Бронхоспазм (преимущественно у пациентов с ранее существовавшим бронхоспастическим заболеванием) , одышка, заложенность носа, дыхательная недостаточность, инфекции верхних дыхательных путей, Эндокринная: Маскированные симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом , Особые чувства: диплопия, отслойка хориоидеи после операции фильтрации, цистоидный макулярный отек, снижение чувствительности роговицы, псевдопемфигоид, птоз, рефракционные изменения, шум в ушах, Урогенитальные: Снижение либидо, импотенция, болезнь Пейрони, забрюшинный фиброз.

Опыт Постмаркетингового Применения

При постмаркетинговом применении офтальмологических растворов бримонидина тартрата, тимолола или их комбинации в клинической практике были выявлены следующие реакции. Поскольку они сообщаются добровольно от населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Реакции, которые были выбраны для включения из-за их серьезности, частоты сообщений, возможной причинно-следственной связи с офтальмологическими растворами бримонидина тартрата, тимолола или комбинации этих факторов, включают: эритему век, распространяющуюся на щеку или лоб, гиперчувствительность, ирит, сухой кератоконъюнктивит, миоз, тошноту, кожные реакции (включая эритему, сыпь и расширение сосудов) и тахикардию.. У младенцев отмечались апноэ, брадикардия, кома, гипотермия, гипотония, вялость, бледность, угнетение дыхания и сонливость

Пероральный Тимолол/Пероральные бета-блокаторы

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в клиническом опыте применения перорального тимолола малеата или других пероральных бета-блокаторов и могут рассматриваться как потенциальные эффекты офтальмологического тимолола малеата: Аллергический: Эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазм с дыхательным расстройством, Организм в целом: Снижение толерантности к физической нагрузке, боли в конечностях, потеря веса, Сердечно-сосудистый: Вазодилатация, ухудшение артериальной недостаточности, Пищеварительный: Желудочно-кишечные боли, гепатомегалия, ишемический колит, тромбоз брыжеечных артерий, рвота, Гематологические: Агранулоцитоз, нетромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура, Эндокринная: Гипергликемия, гипогликемия, Кожа: Повышенная пигментация, зуд, раздражение кожи, потливость, Опорно-двигательный аппарат: Артралгия, Нервная Система/Психиатрия: Острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и месте, снижением работоспособности по нейропсихометрии, снижением концентрации внимания, эмоциональной лабильностью, локальной слабостью, обратимой психической депрессией, прогрессирующей до кататонии, слегка затуманенным сенсориумом, головокружением., Дыхательный: Бронхиальная обструкция, хрипы, Мочеполовой: Трудности с мочеиспусканием.

Имеются сообщения о непреднамеренной передозировке офтальмологического раствора тимолола, приводящей к системным эффектам, подобным тем, которые наблюдаются при применении системных бета-адреноблокаторов, таким как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца. За исключением гипотензии, существует очень ограниченная информация о случайном приеме бримонидина взрослыми. Симптомы передозировки бримонидина были зарегистрированы у новорожденных, младенцев и детей, получавших офтальмологические растворы бримонидина в рамках медикаментозного лечения врожденной глаукомы или при случайном пероральном приеме. Лечение пероральной передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию, следует поддерживать патент дыхательных путей

Поглощение

Системную абсорбцию бримонидина и тимолола оценивали у здоровых добровольцев и пациентов после местного применения препарата Бримодел Плюс®. Нормальные добровольцы, получавшие по одной капле Бримодельта Плюс® дважды в день в оба глаза в течение семи дней, показали пиковые концентрации бримонидина и тимолола в плазме крови 30 пг/мл и 400 пг/мл соответственно. Концентрация бримонидина в плазме крови достигала максимума через 1-4 часа после глазного введения. Пик концентрации тимолола в плазме крови наступал примерно через 1-3 часа после приема дозы.

В перекрестном исследовании Brimodelt Plus®, бримонидин тартрат 0.2% и тимолола 0.5% вводили два раза в день в течение 7 дней здоровым добровольцам, средняя площадь бримонидина под кривой концентрации в плазме крови (AUC) для Brimodelt Plus® составляла 128 ± 61 пг•ч/мл против 141 ± 106 пг•ч/мЛ для соответствующих монотерапевтических процедур, средние значения Cmax бримонидина были сопоставимы после лечения Brimodelt Plus® по сравнению с монотерапией (32.7 ± 15 пг/мЛ против 34.7 ± 22.6 пг/мЛ соответственно). Значит, Тимолол AUC для Brimodelt плюс®был сходным с соответствующими монотерапии лечение (2919 ± 1679 ПГ•ч/мл по сравнению 2909 ± 1231 ПГ•ч/мл, соответственно), средняя Смах тимолола была примерно на 20% ниже после Brimodelt плюс® лечение по сравнению с монотерапией

В параллельном исследовании у пациентов, получавших два раза в день Бримодел Плюс®, два раза в день тимолол 0,5% или три раза в день тартрат бримонидина 0,2%, концентрация тимолола и бримонидина в плазме крови через один час после приема дозы была примерно на 30-40% ниже, чем при монотерапии Бримодел Плюс®. Более низкие концентрации бримонидина в плазме крови при применении Бримодельта Плюс®, по-видимому, обусловлены двукратным ежедневным дозированием Бримодельта Плюс® по сравнению с трехкратным дозированием тартрата бримонидина 0,2%.

Распределение

Связывание тимолола с белками составляет примерно 60%. Связывание бримонидина с белками не изучалось.

Метаболизм

У человека бримонидин интенсивно метаболизируется печенью. Тимолол частично метаболизируется печенью.

Выведение

В перекрестном исследовании у здоровых добровольцев концентрация бримонидина в плазме крови снижалась с системным периодом полувыведения примерно 3 часа. Кажущийся системный период полувыведения тимолола составлял около 7 часов после глазного введения.

Выведение с мочой является основным путем выведения бримонидина и его метаболитов. Примерно 87% перорально введенной радиоактивной дозы бримонидина было выведено в течение 120 часов, причем 74% было обнаружено в моче. Неизмененный тимолол и его метаболиты выводятся почками.