Konverge

Азор показан для лечения гипертонии, отдельно или с другими антигипертензивными средствами, для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, прежде всего инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому этот препарат в основном принадлежит. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих снижение риска с помощью Azor.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками, включая, при необходимости, липидный контроль, управление диабетом, антитромботическую терапию, прекращение курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более одного препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению см. В опубликованных руководящих принципах, таких как рекомендации Объединенного национального комитета по профилактике, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC) Национальной программы обучения высокому кровяному давлению.

Многочисленные антигипертензивные препараты, из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия, были показаны в рандомизированных контролируемых исследованиях для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и можно сделать вывод, что это снижение артериального давления, а не некоторые другие фармакологические свойства лекарств, это в значительной степени отвечает за эти преимущества. Самым большим и последовательным преимуществом сердечно-сосудистых исходов является снижение риска инсульта, но снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний также наблюдается регулярно.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска на мм рт. Ст. Повышается при более высоком кровяном давлении, так что даже незначительное снижение тяжелой гипертонии может обеспечить существенную выгоду. Снижение относительного риска от снижения артериального давления одинаково для групп населения с различным абсолютным риском, таким образом, абсолютная выгода выше у пациентов с более высоким риском, независимо от их гипертонии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией) и ожидается, что такие пациенты получат выгоду от более агрессивного лечения для снижения артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты имеют меньшие эффекты артериального давления (в качестве монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например,.при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Азор также может использоваться в качестве начальной терапии у пациентов, которым, вероятно, потребуется несколько антигипертензивных средств для достижения своих целей артериального давления.

Пациенты с умеренной или тяжелой гипертензией подвергаются относительно высокому риску сердечно-сосудистых событий (таких как инсульты, сердечные приступы и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому быстрое лечение клинически значимо. Решение об использовании комбинации в качестве начальной терапии должно быть индивидуализировано и должно определяться такими соображениями, как базовое артериальное давление, целевая цель и дополнительная вероятность достижения цели с помощью комбинации по сравнению с монотерапией. Индивидуальные цели артериального давления могут варьироваться в зависимости от риска пациента.

Данные 8-недельного плацебо-контролируемого факторного исследования в параллельных группах дают оценки вероятности достижения цели артериального давления с помощью Азора по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом. На приведенных ниже рисунках приведены оценки вероятности достижения целевых целей систолического или диастолического артериального давления с помощью Azor 10/40 мг по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом на основе исходного систолического или диастолического артериального давления. Кривая каждой группы лечения была оценена с помощью логистического регрессионного моделирования по всем доступным данным этой группы лечения. Правый хвост каждой кривой менее надежен из-за небольшого числа субъектов с высоким исходным артериальным давлением.

Рисунок 1: Вероятность достижения систолического артериального давления (SBP) <140 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 2: Вероятность достижения диастолического артериального давления (DBP) <90 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 3: Вероятность достижения систолического артериального давления (SBP) <130 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 4: Вероятность достижения диастолического давления крови (DBP) <80 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Приведенные выше цифры дают приблизительное значение вероятности достижения целевой цели артериального давления (например,., Неделя 8 SBP <140 мм рт.ст. или <130 мм рт.ст. или DBP <90 мм рт.ст. или <80 мм рт.ст.) для групп лечения высокой дозой, оцененных в исследовании. Азор 5/20 мг, группа комбинированного лечения с наименьшей дозой, увеличивает вероятность достижения цели артериального давления по сравнению с монотерапией с самой высокой дозой, амлодипином 10 мг и олмесартаном медоксомилом 40 мг.

Например, пациент с исходным артериальным давлением 160/100 мм рт.ст. имеет вероятность достижения цели <140 мм рт.ст (систолический) и вероятность достижения цели <90 мм рт.ст. 51% (диастолический) на монотерапии олмесартаном медоксомилом 40 мг, и около 46% вероятности достижения цели <140 мм рт (систолический) и 60% вероятность достижения цели <90 мм рт.ст (диастолический) на монотерапии амлодипином 10 мг. Вероятность достижения этих же целей увеличивается до 63% (систолическое) и 71% (диастолическое) на азор 5/20 мг, а также до 68% (систолическое) и 85% (диастолическое) на азор 10/40 мг.

Общие соображения

Побочные эффекты олмесартана медоксомила обычно редки и, по-видимому, не зависят от дозы. Амлодипин обычно зависит от дозы (в основном отек).

Максимальные антигипертензивные эффекты достигаются в течение 2 недель после изменения дозы.

Азор можно принимать с едой или без.

Азор можно вводить с другими антигипертензивными средствами.

Дозировка может быть увеличена через 2 недели. Максимальная рекомендуемая доза Азора составляет 10/40 мг.

Заместительная терапия

Азор может быть заменен его индивидуально титруемыми компонентами.

При замене отдельных компонентов доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, если контроль артериального давления не был удовлетворительным.

Дополнительная терапия

Азор может использоваться для обеспечения дополнительного снижения артериального давления для пациентов, которые не контролируются адекватно только амлодипином (или другим блокатором дигидропиридиновых кальциевых каналов) или только олмесартаном медоксомилом (или другим блокатором ангиотензиновых рецепторов).

Начальная терапия

Обычная начальная доза Азора составляет 5/20 мг один раз в день. Дозировка может быть увеличена после 1-2 недель терапии до максимальной дозы одной таблетки по 10/40 мг один раз в день, необходимой для контроля артериального давления.

Начальная терапия азором не рекомендуется пациентам ≥75 лет или с нарушениями печени.

Не вводите алискирен с азором у пациентов с диабетом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Фетальная токсичность

Беременность Категория D

Использование лекарств, которые действуют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместрах беременности, снижает почечную функцию плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденных. Результирующие олигогидрамниос могут быть связаны с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности прекратите Azor как можно скорее.

Гипотония у пациентов с объемным или солевым истощением

Олмесартан Медоксомил

Симптоматическая гипотензия может ожидаться после начала лечения олмесартаном медоксомилом. Пациенты с активированной системой ренин-ангиотензин, такие как пациенты с объемным и / или солевым истощением (например,.те, кто лечится высокими дозами диуретиков), могут быть особенно уязвимы. Начать лечение с Азором под пристальным наблюдением врача. Если гипотония действительно возникает, поместите пациента в положение лежа на спине и, при необходимости, сделайте внутривенную инфузию нормального физиологического раствора. Временный гипотензивный ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без труда продолжить после стабилизации артериального давления.

Вазодилатация

Амлодипин

Поскольку вазодилатация, относящаяся к амлодипину в Азоре, постепенно начинается, острая гипотензия редко сообщается после перорального приема. Тем не менее, будьте осторожны, как и в случае любого другого периферического вазодилататора, при введении Азора, особенно у пациентов с тяжелым стенозом аорты.

Пациенты с тяжелым обструктивным заболеванием коронарной артерии

У пациентов, особенно с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии, может развиться повышенная частота, продолжительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда при начале терапии блокатором кальциевых каналов или во время увеличения дозы. Механизм этого эффекта не был выяснен.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью

Амлодипин

Амлодипин (5–10 мг в день) был изучен в плацебо-контролируемом исследовании 1153 пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV на стабильных дозах ингибитора АПФ, дигоксина и диуретиков. Продолжение было не менее 6 месяцев, в среднем около 14 месяцев. Не было общего неблагоприятного воздействия на выживаемость или сердечную заболеваемость (как определено опасной для жизни аритмией, острым инфарктом миокарда или госпитализацией в связи с ухудшением сердечной недостаточности). Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех 8–12-недельных исследованиях пациентов с сердечной недостаточностью класса II / III по NYHA, в которых участвовало 697 пациентов. В этих исследованиях не было никаких признаков ухудшения сердечной недостаточности на основании показателей толерантности к физической нагрузке, классификации NYHA, симптомов или LVEF

Пациенты с нарушенной функцией почек

Азор

Нет исследований Азора у пациентов с почечной недостаточностью.

Олмесартан Медоксомил

Изменения почечной функции могут ожидаться у восприимчивых людей, получавших олмезартан медоксомил в результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон. У пациентов, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,.пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами ангиотензиновых рецепторов было связано с олигурией или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и / или смертью. Подобные эффекты могут возникнуть у пациентов, получавших Азор из-за компонента олмесартан медоксомил.

В исследованиях ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии сообщалось об увеличении уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины в крови (BUN). Не было длительного применения олмесартана медоксомила у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, но аналогичные эффекты можно ожидать с олмесартаном медоксомилом и азором.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Амлодипин

Поскольку амлодипин интенсивно метаболизируется в печени и период полувыведения из плазмы (т_½) составляет 56 часов у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, проявлять осторожность при назначении Азора пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется начинать амлодипин или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с нарушениями функции печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; следовательно, начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Эстраоподобная энтеропатия

Тяжелая хроническая диарея со значительной потерей веса была зарегистрирована у пациентов, принимающих олмезартан через несколько месяцев после начала приема препарата. Кишечная биопсия пациентов часто демонстрирует атрофию ворсин. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмезартаном, исключите другие этиологии. Рассмотрим прекращение использования азора в случаях, когда не выявлено никакой другой этиологии.

Электроитные дисбалансы

Азор содержит олмесартан, препарат, который ингибирует систему ренин-ангиотензин (РАС). Препараты, которые ингибируют RAS, могут вызывать гиперкалиемию. Периодически следите за сывороточными электролитами.

Лабораторные тесты

Азор

Наблюдалось большее снижение гемоглобина и гематокрита в комбинированном продукте по сравнению с любым компонентом. Другие лабораторные изменения обычно можно отнести к любому компоненту монотерапии.

Амлодипин

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов (6.2).

Олмесартан Медоксомил

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня креатинина в крови.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Амлодипин. Крысы и мыши, получавшие малеат амлодипина в рационе на срок до двух лет, в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных уровней дозировки амлодипина 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / день, не выявили признаков канцерогенного эффекта препарата. Для мыши самая высокая доза была, на мг / м² основа, аналогичная максимальной рекомендуемой дозе амлодипина для человека (MRHD) 10 мг / день. Для крысы самая высокая доза была на мг / м² основа, примерно в два с половиной раза больше MRHD. (Расчеты на основе 60 кг пациента.)

Исследования мутагенности, проведенные с малеатом амлодипина, не выявили эффектов, связанных с лекарственными средствами, ни на уровне генов, ни на уровне хромосом.

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипиновый малеат (мужчины в течение 64 дней и женщины в течение 14 дней до спаривания) в дозах амлодипина до 10 мг / кг / день (примерно в 10 раз больше, чем MRHD 10 мг / день). на мг / м² основа).

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан не был канцерогенным при введении с пищей крысам на срок до 2 лет. Самая высокая испытанная доза (2000 мг / кг / день) была на мг / м² в 480 раз максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD) составляет 40 мг / день. Два исследования канцерогенности, проведенные на мышах, 6-месячное исследование желудочного зондирования на нокаутной мыши p53 и 6-месячное исследование диетического введения на трансгенной мыши Hras2 в дозах до 1000 мг / кг / день (примерно в 120 раз больше MRHD) , не выявлено никаких доказательств канцерогенного эффекта олмесартана. И олмезартан медоксомил, и олмезартан дали отрицательный результат в in vitro Анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка и не выявил признаков генетической токсичности в тесте Эймса (бактериальная мутагенность). Однако было показано, что оба они индуцируют хромосомные аберрации в культивируемых клетках in vitro (Китайское легкое хомяка) и дал положительный результат на мутации тимидинкиназы в in vitro анализ лимфомы мыши. Ольмесартан медоксомил дал отрицательный результат in vivo для мутаций в кишечнике и почках MutaMouse и для кластогенности в костном мозге мыши (микроядерный тест) при пероральных дозах до 2000 мг / кг (ольмесартан не тестировался).

Фертильность крыс не влияла при введении олмесартана в дозах до 1000 мг / кг / день (в 240 раз больше MRHD) в исследовании, в котором дозировка начиналась за 2 (женщина) или 9 (мужчина) недель до спаривания.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория D

Использование лекарств, которые действуют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместрах беременности, снижает почечную функцию плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденных. Результирующие олигогидрамниос могут быть связаны с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности прекратите Azor как можно скорее. Эти неблагоприятные результаты обычно связаны с использованием этих препаратов во втором и третьем триместре беременности. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделялись препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин, из других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации результатов как для матери, так и для плода.

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на систему ренин-ангиотензин для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Выполните серийные ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниос, прекратите Азор, если это не считается спасением для матери. Тестирование плода может быть целесообразным в зависимости от недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамниос может появиться только после того, как плод получит необратимую травму. Близко наблюдайте за младенцами с историей в утробе матери воздействие азора на гипотензию, олигурию и гиперкалиемию.

Olmesartan

Тератогенных эффектов не наблюдалось, когда олмесартан медоксомил вводили беременным крысам в пероральных дозах до 1000 мг / кг / день (в 240 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) на мг / м² основа) или беременные кролики в пероральных дозах до 1 мг / кг / день (половина MRHD на мг / м² основа; более высокие дозы не могут быть оценены на предмет воздействия на развитие плода, так как они смертельны для детей). У крыс, значительное снижение массы тела при рождении и увеличение веса наблюдалось в дозах ≥1,6 мг / кг / день, и задержки в этапах развития (задержка отделения уха ушной, извержение нижних резцов, появление брюшных волос, спуск яичек, и разделение век) и дозозависимое увеличение частоты расширения почечной недостаточности наблюдалось в дозах ≥ 8 мг / кг / день. Не наблюдаемая доза эффекта для токсичности развития у крыс составляет 0,3 мг / кг / день, что составляет около одной десятой МРГД 40 мг / день.

Амлодипин

Никаких признаков тератогенности или другой токсичности для эмбриона / плода не было обнаружено, когда беременных крыс и кроликов перорально лечили малеатом амлодипина в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (соответственно примерно в 10 и 20 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека 10 мг амлодипина на мг / м² основы) в течение соответствующих периодов основного органогенеза. (Расчеты на основе веса пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), и число случаев внутриутробной смерти было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших малеат амлодипина в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина / кг / день в течение 14 дней до спаривания. и во время спаривания и беременности. Было показано, что малеат амлодипина продлевает как гестационный период, так и продолжительность труда у крыс в этой дозе. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Амлодипин следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли амлодипин или олмесартан медоксомил в материнском молоке, но олмесартан выделяется при низкой концентрации в молоке кормящих крыс. Из-за возможного неблагоприятного воздействия на грудного ребенка следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Неонаты с историей воздействия азора на утеро

Если возникает олигурия или гипотония, направьте внимание на поддержку артериального давления и почечной перфузии. Обмен переливаниями или диализом может потребоваться как средство обращения гипотонии и / или замены нарушенной почечной функции.

Безопасность и эффективность Azor у педиатрических пациентов не были установлены.

Амлодипин

Влияние амлодипина на артериальное давление у пациентов младше 6 лет неизвестно.

Олмесартан медоксомил

Безопасность и эффективность олмесартана медоксомила у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

Из общего числа субъектов в двойном слепом клиническом исследовании Azor 20% (384/1940) были в возрасте 65 лет и старше, а 3% (62/1940) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между субъектами в возрасте 65 лет или старше и более молодыми субъектами.

У пожилых пациентов клиренс амлодипина снизился. Рекомендуется начинать амлодипин или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов ≥75 лет. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; следовательно, начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам ≥75 лет.

Амлодипин

Сообщаемый клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии. Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC приблизительно от 40% до 60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан Медоксомил

Из общего числа пациентов с гипертонической болезнью, получавших олмезартан медоксомил в клинических исследованиях, более 20% были в возрасте 65 лет и старше, в то время как более 5% были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности или безопасности не наблюдалось между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью исследований азора нет, но как амлодипин, так и олмесартан медоксомил показывают умеренное увеличение воздействия у пациентов с печеночной недостаточностью. Будьте осторожны при назначении Azor пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется начинать амлодипин или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; следовательно, начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Почечная недостаточность

Нет исследований Азора у пациентов с почечной недостаточностью.

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина не оказывает значительного влияния на почечную недостаточность. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан Медоксомил

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенные концентрации олмесартана в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного введения AUC был приблизительно утроен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). Не рекомендуется первоначальной корректировки дозы для пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до выраженной (клиренс креатинина <40 мл / мин).

Черные пациенты

Из общего числа субъектов в двойном слепом клиническом исследовании Azor 25% (481/1940) были чернокожими пациентами. Азор был эффективен при лечении чернокожих пациентов (обычно с низким содержанием ренина), и величина снижения артериального давления у чернокожих пациентов приближалась к той, которая наблюдалась у не чернокожих пациентов.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Азор

Описанные ниже данные отражают воздействие азора более чем у 1600 пациентов, в том числе более 1000 человек, подвергшихся воздействию в течение не менее 6 месяцев, и более 700 человек, подвергшихся воздействию в течение 1 года. Азор был изучен в одном плацебо-контролируемом факториальном исследовании (см Клинические исследования). Средний возраст населения составлял 54 года, и в него входило около 55% мужчин. Семьдесят один процент были кавказцами, а 25% - черными. Пациенты получали дозы от 5/20 мг до 10/40 мг перорально один раз в день.

Общая частота побочных реакций на терапию азором была аналогична таковой, наблюдаемой при соответствующих дозах отдельных компонентов азора и плацебо. Сообщаемые побочные реакции были в основном легкими и редко приводили к прекращению лечения (2,6% для Azor и 6,8% для плацебо).

Отек

Отек является известным дозозависимым побочным эффектом амлодипина, но не олмесартана медоксомила.

Частота возникновения отеков в течение 8-недельного рандомизированного двойного слепого периода лечения, перенесенного плацебо, была самой высокой при монотерапии амлодипином 10 мг. Заболеваемость была значительно снижена, когда к дозе 10 мг амлодипина добавляли 20 или 40 мг олмезартана медоксомила.

Субстраченное плацебо заболевание отеком в период лечения двойным слепым

Во всех группах лечения частота отеков у женщин была выше, чем у мужчин, как это наблюдалось в предыдущих исследованиях амлодипина.

Побочные реакции, наблюдаемые с более низкой частотой в течение двойного слепого периода, также возникали у пациентов, получавших Азор, примерно с той же или большей частотой, что и у пациентов, получавших плацебо. К ним относятся гипотония, ортостатическая гипотензия, сыпь, зуд, сердцебиение, частота мочеиспускания и ноктурия.

Профиль нежелательных явлений, полученный за 44 недели открытой комбинированной терапии с амлодипином и олмесартаном медоксомилом, был аналогичен наблюдаемому в течение 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода.

Начальная терапия

Анализируя данные, описанные выше специально для начальной терапии, было отмечено, что более высокие дозы Азора вызывали немного больше гипотонии и ортостатических симптомов, но не при рекомендуемой начальной дозе Азора 5/20 мг. Не наблюдалось увеличения частоты обморока или почти обморока. Случаи прекращения лечения из-за каких-либо нежелательных явлений, возникающих при лечении в двойной слепой фазе, приведены в таблице ниже.

Прекращение любого лечения, возникающего неблагоприятным событием¹

Амлодипин

Амлодипин был оценен на безопасность более чем у 11 000 пациентов в США и зарубежных клинических испытаниях. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, имели легкую или умеренную степень тяжести. В контролируемых клинических испытаниях, непосредственно сравнивающих амлодипин (N = 1730) в дозах до 10 мг с плацебо (N = 1250), прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций требовалось только у 1,5% пациентов, получавших амлодипине, и около 1% пациентов, получавших плацебо. ,. Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и отек. Частота (%) побочных эффектов, связанных с дозой, была следующей:

Для нескольких неблагоприятных событий, которые, по-видимому, связаны с приемом лекарств и доз, у женщин была большая частота, чем у мужчин, связанных с лечением амлодипином, как показано в следующей таблице:

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил был оценен на безопасность более чем у 3825 пациентов / субъектов, включая более 3275 пациентов, получавших гипертонию в контролируемых исследованиях. Этот опыт включал около 900 пациентов, получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, и более 525 пациентов, получавших лечение в течение не менее 1 года. Лечение олмесартаном медоксомилом хорошо переносилось, при этом частота нежелательных явлений аналогична таковой, наблюдаемой при приеме плацебо. События были, как правило, легкими, преходящими и не связанными с дозой олмезартана медоксомила.

Общая частота нежелательных явлений не была связана с дозой. Анализ пола, возраста и расовых групп не выявил различий между пациентами, получавшими олмесартан медоксомил и плацебо. Частота абстиненции из-за нежелательных явлений во всех исследованиях пациентов с гипертонической болезнью составила 2,4% (т.е., 79/3278) пациентов, получавших олмесартан медоксомил и 2,7% (т.е., 32/1179) контрольных пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях единственное неблагоприятное событие, которое произошло более чем у 1% пациентов, получавших олмесартан медоксомил, и при более высокой частоте у пациентов, получавших олмесартан медоксомил, по сравнению с. плацебо было головокружение (3% против 1%).

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования отдельных компонентов Azor после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Амлодипин

Нечасто сообщается о следующем постмаркетинговом событии, когда причинно-следственная связь является неопределенной: гинекомастия. В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении желтухи и печеночных ферментов (в основном в соответствии с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно серьезных, чтобы требовать госпитализации, в связи с использованием амлодипина.

Олмесартан Медоксомил

В постмаркетинговом опыте сообщалось о следующих побочных реакциях:

Тело как целое: астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции, периферические отеки

Желудочно-кишечный тракт: рвота, диарея, колючая энтеропатия

Метаболические и пищевые расстройства: гиперкалиемия

Скелетно-мышечная система: рабдомиолиз

Урогенитальная система: острая почечная недостаточность

Кожа и придатки: алопеция, зуд, крапивница

Данные одного контролируемого исследования и эпидемиологического исследования показали, что высокие дозы олмесартана могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом, но общие данные не являются окончательными. Рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ROADMAP (рандомизированное исследование по профилактике микроалбуминурии с олмесартаном и диабетом, n = 4447) исследовало использование олмесартана, 40 мг в день, по сравнению с. плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по крайней мере, одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Испытание соответствовало своей первичной конечной точке, отсроченному началу микроальбуминурии, но олмесартан не оказал положительного влияния на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Было обнаружено увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (предполагаемая внезапная сердечная смерть, смертельный инфаркт миокарда, смертельный инсульт, смерть от реваскуляризации) в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 олмесартан против. 3 плацебо, ЧСС 4,9, 95% доверительный интервал [ДИ], 1,4, 17), но риск нефатального инфаркта миокарда был ниже при приеме олмесартана (ЧСС 0,64, 95% ДИ 0,35, 1,18).

Эпидемиологическое исследование включало пациентов в возрасте 65 лет и старше с общим воздействием> 300 000 пациентов-лет. В подгруппе пациентов с диабетом, получавших высокие дозы олмесартана (40 мг / сут) в течение> 6 месяцев, по-видимому, повышенный риск смерти (HR 2,0, 95% CI 1,1, 3,8) по сравнению с аналогичными пациентами, принимавшими другие блокаторы рецепторов ангиотензина. Напротив, применение высоких доз олмесартана у пациентов без диабета, по-видимому, связано со снижением риска смерти (HR 0,46, 95% ДИ 0,24, 0,86) по сравнению с аналогичными пациентами, принимавшими другие блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Не наблюдалось различий между группами, получающими более низкие дозы олмесартана, по сравнению с другими блокаторами ангиотензина или группами, получающими терапию в течение <6 месяцев.

В целом, эти данные вызывают обеспокоенность по поводу возможного повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с использованием высоких доз олмесартана у пациентов с диабетом. Однако существуют опасения относительно достоверности выявления повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, наблюдения в крупном эпидемиологическом исследовании для пользы выживания у недиабетиков величиной, аналогичной неблагоприятным результатам у диабетиков.

Нет информации о передозировке с Azor у людей.

Амлодипин

Разовые пероральные дозы малеата амлодипина, эквивалентные 40 мг амлодипина / кг и 100 мг амлодипина / кг у мышей и крыс, соответственно, вызывали гибель. Разовые пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 4 или более мг амлодипина / кг или выше у собак (в 11 или более раз превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека в мг / м² основание) вызвало заметную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Можно ожидать, что передозировка вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

Если должна произойти массивная передозировка, следует начать активный мониторинг сердца и дыхания. Частое измерение артериального давления имеет важное значение. При возникновении гипотонии следует начинать сердечно-сосудистую поддержку, включая повышение конечностей и разумное введение жидкостей. Если гипотония остается невосприимчивой к этим консервативным мерам, следует рассмотреть возможность введения вазопрессоров (таких как фенилэфрин) с вниманием к объему циркуляции и выходу мочи. Внутривенный глюконат кальция может помочь обратить вспять последствия блокады проникновения кальция. Поскольку амлодипин сильно связан с белками, гемодиализ вряд ли будет полезен.

Олмесартан медоксомил. Имеются ограниченные данные, связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки будут гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть при парасимпатической (вагальной) стимуляции. Если должна возникнуть симптоматическая гипотензия, следует начать поддерживающее лечение. Диализируемость олмесартана неизвестна.

Амлодипин

После введения терапевтических доз пациентам с гипертонией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению лежачего и стоящего артериального давления. Это снижение артериального давления не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме при хроническом дозировании.

При хроническом пероральном приеме один раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 часов. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения артериального давления амлодипином также коррелирует с ростом повышения уровня до лечения; таким образом, люди с умеренной гипертонией (диастолическое давление 105-114 мм рт.ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (диастолическое давление 90-104 мм рт.ст.). Нормативные субъекты не испытывали клинически значимого изменения артериального давления (+ 1 / -2 мм рт. Ст.).

У пациентов с гипертонической болезнью с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению почечного сосудистого сопротивления и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного потока плазмы без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические измерения сердечной функции в состоянии покоя и во время упражнений (или стимуляция) у пациентов с нормальной желудочковой функцией, получавших амлодипин, обычно демонстрировалось небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на dP / dt или диастолическое давление или объем в конце левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при введении в диапазоне терапевтических доз интактным животным и человеку, даже при одновременном назначении с бета-блокаторами человеку. Подобные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с агентами, обладающими значительными отрицательными инотропными эффектами.

Амлодипин не изменяет нодальную функцию синоатриальной кислоты или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-блокаторами пациентам с гипертонией или стенокардией, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на электрокардиографические параметры.

Олмесартан Медоксомил

Дозы ольмезартана медоксомила от 2,5 до 40 мг подавляют прессорные эффекты инфузии ангиотензина I. Продолжительность ингибирующего эффекта была связана с дозой, при этом дозы олмезартана медоксомила> 40 мг давали> 90% ингибирования через 24 часа.

Концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме и активность ренина в плазме (PRA) увеличиваются после однократного и повторного введения олмесартана медоксомила здоровым субъектам и пациентам с гипертонической болезнью. Повторное введение до 80 мг олмезартана медоксомила оказало минимальное влияние на уровень альдостерона и не влияло на уровень калия в сыворотке.

Фармакокинетика амлодипина и олмесартана медоксомила от Азора эквивалентна фармакокинетике амлодипина и олмесартана медоксомила при отдельном введении. Биодоступность обоих компонентов значительно ниже 100%, но ни один из компонентов не подвержен воздействию пищи. Эффективный период полураспада амлодипина (45 ± 11 часов) и олмесартана (7 ± 1 час) приводит к накоплению амлодипина в 2-3 раза и незначительному накоплению олмесартана при дозировке один раз в день.

Амлодипин

После перорального введения терапевтических доз амлодипина абсорбция приводит к пиковым концентрациям в плазме от 6 до 12 часов. Абсолютная биодоступность оценивается в диапазоне от 64% до 90%.

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил быстро и полностью биоактивируется путем гидролиза эфира до олмесартана во время всасывания из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность олмезартана медоксомила составляет приблизительно 26%. После перорального приема пиковая концентрация ольмесартана в плазме (Cmax) достигается через 1-2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмезартана медоксомила.

Распределение

Амлодипин

Ex vivo исследования показали, что приблизительно 93% циркулирующего препарата связаны с белками плазмы у пациентов с гипертонической болезнью. Стационарные уровни амлодипина в плазме достигаются через 7-8 дней последовательной ежедневной дозы.

Олмесартан медоксомил

Объем распределения олмесартана составляет приблизительно 17 л. Олмесартан тесно связан с белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками является постоянным при концентрациях олмезартана в плазме значительно выше диапазона, достигнутого при рекомендуемых дозах.

У крыс олмесартан плохо преодолевал гематоэнцефалический барьер, если вообще вообще. Олмесартан проходил через плацентарный барьер у крыс и распределялся по плоду. Олмесартан распределяли по молоку на низких уровнях у крыс.

Метаболизм и экскреция

Амлодипин

Амлодипин широко (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени. Ликвидация из плазмы является двухфазной с конечным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Десять процентов исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Олмесартан медоксомил

После быстрого и полного превращения олмесартана медоксомила в олмесартан во время абсорбции практически отсутствует метаболизм олмесартана. Общий плазменный клиренс олмесартана составляет 1,3 л / ч, с почечным клиренсом 0,6 л / ч. Приблизительно от 35% до 50% поглощенной дозы восстанавливается в моче, в то время как остальная часть выводится с калом через желчь.

Похоже, что ольмезартан устраняется двухфазным образом с конечным периодом полувыведения около 13 часов. Олмесартан демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного перорального приема до 320 мг и многократного перорального приема до 80 мг. Установившиеся уровни олмесартана достигаются в течение 3-5 дней, и при дозировке один раз в день накопление в плазме не происходит.

Гериатрический

Фармакокинетические свойства Azor у пожилых людей аналогичны свойствам отдельных компонентов.

Амлодипин

Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC приблизительно от 40% до 60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетика олмесартана медоксомила изучалась у пожилых людей (≥65 лет). В целом, максимальные концентрации олмесартана в плазме были одинаковыми у молодых людей и пожилых людей. Скромное накопление олмесартана наблюдалось у пожилых людей с повторным дозированием; AUCss, τ был на 33% выше у пожилых пациентов, что соответствует приблизительно 30% снижению CL_R.

Педиатрический

Амлодипин

Шестьдесят два пациента с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 17 лет получали дозы амлодипина от 1,25 до 20 мг. Расход с поправкой на вес и объем распределения были аналогичны значениям у взрослых.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетика олмесартана медоксомила не была исследована у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов женского пола клиренс олмесартана был примерно на 15% меньше, чем у пациентов мужского пола. Пол не влиял на клиренс амлодипина.

Олмесартан медоксомил

Незначительные различия наблюдались в фармакокинетике олмесартана медоксомила у женщин по сравнению с мужчинами. AUC и Cmax были на 10-15% выше у женщин, чем у мужчин.

Почечная недостаточность

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина не оказывает значительного влияния на почечную недостаточность. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан медоксомил

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация ольмесартана в сыворотке была выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. После повторного введения AUC был приблизительно утроен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Не рекомендуется первоначальной корректировки дозы для пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до выраженной (клиренс креатинина <40 мл / мин).

Печеночная недостаточность

Амлодипин

Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC приблизительно от 40% до 60%.

Олмесартан медоксомил

Увеличение AUC0-∞ и Cmax наблюдалось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами в соответствующих контролях с увеличением AUC примерно на 60%.

Сердечная недостаточность

Амлодипин

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC приблизительно от 40% до 60%.