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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Azor è indicato per il trattamento dell'ipertensione, da solo o con altri agenti antiipertensivi, per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati su farmaci antiipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche inclusa la classe a cui appartiene principalmente questo farmaco. Non ci sono prove controllate che dimostrino la riduzione del rischio con Azor.
Il controllo dell'ipertensione arteriosa dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, se del caso, controllo dei lipidi, gestione del diabete, terapia antitrombotica, cessazione del fumo, esercizio fisico e assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per una consulenza specifica su obiettivi e gestione, consultare le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione arteriosa (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.
Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmacologica dei farmaci, questo è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più grande e coerente beneficio dell'esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.
L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, in modo che anche riduzioni modeste dell'ipertensione grave possano fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione arteriosa è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e si prevede che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.
Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione sanguigna più piccoli (come in monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.
Azor può anche essere usato come terapia iniziale in pazienti che potrebbero aver bisogno di più agenti antiipertensivi per raggiungere i loro obiettivi di pressione sanguigna.
I pazienti con ipertensione moderata o grave sono a rischio relativamente elevato di eventi cardiovascolari (come ictus, infarti e insufficienza cardiaca), insufficienza renale e problemi alla vista, quindi un trattamento rapido è clinicamente rilevante. La decisione di utilizzare una combinazione come terapia iniziale deve essere personalizzata e deve essere modellata da considerazioni come la pressione sanguigna basale, l'obiettivo target e la probabilità incrementale di raggiungere l'obiettivo con una combinazione rispetto alla monoterapia. I singoli obiettivi di pressione sanguigna possono variare in base al rischio del paziente.
I dati di uno studio fattoriale di 8 settimane, controllato con placebo, in gruppi paralleli forniscono stime della probabilità di raggiungere un obiettivo di pressione sanguigna con Azor rispetto alla monoterapia con amlodipina o olmesartan medoxomil. Le cifre seguenti forniscono stime della probabilità di raggiungere gli obiettivi di pressione arteriosa sistolica o diastolica mirati con Azor 10/40 mg rispetto alla monoterapia con amlodipina o olmesartan medoxomil, sulla base della pressione arteriosa sistolica o diastolica basale. La curva di ciascun gruppo di trattamento è stata stimata dalla modellazione della regressione logistica da tutti i dati disponibili di quel gruppo di trattamento. La coda destra di ogni curva è meno affidabile a causa del piccolo numero di soggetti con elevate pressioni ematiche al basale.
Figura 1: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Figura 2: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg alla settimana 8 Con LOCF
Figura 3: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa sistolica (SBP) <130 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Figura 4: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa diastolica (DBP) <80 mmHg alla settimana 8 con LOCF
Le cifre sopra riportate forniscono un'approssimazione della probabilità di raggiungere un obiettivo mirato di pressione sanguigna (ad es., Settimana 8 SBP <140 mmHg o <130 mmHg o un DBP <90 mmHg o <80 mmHg) per i gruppi di trattamento ad alte dosi valutati nello studio. Azor 5/20 mg, il gruppo di trattamento con combinazione di dose più bassa, aumenta la probabilità di raggiungere l'obiettivo della pressione arteriosa rispetto alle monoterapie con dose più alta, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.
Per esempio, un paziente con una pressione sanguigna basale di 160/100 mmHg ha una probabilità del 48% circa di raggiungere un obiettivo <140 mmHg (sistolica) e una probabilità del 51% di raggiungere un obiettivo <90 mmHg (diastolico) in monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg, e circa il 46% di probabilità di raggiungere un obiettivo <140 mmHg (sistolica) e una probabilità del 60% di raggiungere un obiettivo <90 mmHg (diastolico) in monoterapia con amlodipina 10 mg. La probabilità di raggiungere questi stessi obiettivi aumenta al 63% (sistolico) e al 71% (diastolico) su Azor 5/20 mg e al 68% (sistolico) e all'85% (diastolico) su Azor 10/40 mg.
Considerazioni generali
Gli effetti collaterali del medoxomil olmesartan sono generalmente rari e apparentemente indipendenti dalla dose. Quelli dell'amlodipina sono generalmente dose-dipendenti (principalmente edema).
I massimi effetti antiipertensivi si ottengono entro 2 settimane dopo un cambiamento di dose.
Azor può essere assunto con o senza cibo.
Azor può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi.
Il dosaggio può essere aumentato dopo 2 settimane. La dose massima raccomandata di Azor è di 10/40 mg.
Terapia sostitutiva
Azor può essere sostituito con i suoi componenti titolati individualmente.
Quando si sostituiscono singoli componenti, la dose di uno o entrambi i componenti può essere aumentata se il controllo della pressione arteriosa non è stato soddisfacente.
Terapia aggiuntiva
Azor può essere usato per fornire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa per pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina (o un altro calcio-antagonista di diidropiridina) da solo o con olmesartan medoxomil (o un altro bloccante del recettore dell'angiotensina) da solo.
Terapia iniziale
La dose iniziale abituale di Azor è di 5/20 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato dopo 1-2 settimane di terapia ad una dose massima di una compressa da 10/40 mg una volta al giorno, se necessario per controllare la pressione sanguigna.
La terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti di età ≥75 anni o con compromissione epatica.
Non somministrare contemporaneamente aliskiren ad Azor in pazienti con diabete.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Tossicità fetale
Gravidanza Categoria D
L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Azor il prima possibile.
Ipotensione nei pazienti con volume o sale
Olmesartan Medoxomil
L'ipotensione sintomatica può essere anticipata dopo l'inizio del trattamento con olmesartan medoxomil. Pazienti con un sistema di renina-angiotensina attivato, come pazienti con volume e / o esaurimento del sale (ad es., quelli in trattamento con alte dosi di diuretici) possono essere particolarmente vulnerabili. Avviare il trattamento con Azor sotto stretto controllo medico. Se si verifica ipotensione, posizionare il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare un'infusione endovenosa di soluzione salina normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori trattamenti, che di solito possono essere continuati senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.
Vasodilatazione
Amlodipina
Poiché la vasodilatazione attribuibile all'amlodipina in Azor ha un esordio graduale, dopo somministrazione orale è stata segnalata raramente ipotensione acuta. Tuttavia, prestare attenzione, come con qualsiasi altro vasodilatatore periferico, durante la somministrazione di Azor, in particolare nei pazienti con grave stenosi aortica.
Pazienti con grave malattia coronarica ostruttiva
I pazienti, in particolare quelli con grave malattia coronarica ostruttiva, possono sviluppare una maggiore frequenza, durata o gravità dell'angina o infarto miocardico acuto all'inizio della terapia con calcio-antagonista o al momento dell'aumento del dosaggio. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia
Amlodipina
L'amlodipina (5-10 mg al giorno) è stata studiata in uno studio controllato con placebo su 1153 pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA su dosi stabili di ACE-inibitore, digossina e diuretici. Il follow-up è stato di almeno 6 mesi, con una media di circa 14 mesi. Non vi sono stati effetti avversi complessivi sulla sopravvivenza o sulla morbilità cardiaca (come definito da aritmia potenzialmente letale, infarto miocardico acuto o ricovero in ospedale per peggioramento dell'insufficienza cardiaca). L'amlodipina è stata confrontata con il placebo in quattro studi di 8-12 settimane su pazienti con insufficienza cardiaca di classe II / III della NYHA, che hanno coinvolto un totale di 697 pazienti. In questi studi, non vi sono prove di peggioramento dell'insufficienza cardiaca sulla base di misure di tolleranza all'esercizio fisico, classificazione NYHA, sintomi o LVEF
Pazienti con compromissione della funzione renale
Azor
Non ci sono studi su Azor in pazienti con insufficienza renale.
Olmesartan Medoxomil
Cambiamenti nella funzionalità renale possono essere previsti in soggetti sensibili trattati con olmesartan medoxomil a seguito dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es., pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato ad oliguria o azotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e / o morte. Effetti simili possono verificarsi in pazienti trattati con Azor a causa del componente medoxomil olmesartan.
Negli studi sugli ACE-inibitori in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, sono stati riportati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue (BUN). Non vi è stato alcun uso a lungo termine di medoxomil olmesartan in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, ma si prevedono effetti simili con il medoxomil olmesartan e Azor.
Pazienti con compromissione epatica
Amlodipina
Poiché l'amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato e dall'emivita di eliminazione del plasma (t½) è di 56 ore in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, prestare attenzione quando si somministra Azor a pazienti con grave compromissione epatica.
I pazienti con compromissione epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina. Si raccomanda di iniziare l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti con compromissione epatica. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto, la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica.
Enteropatia simile a Sprue
Diarrea grave e cronica con sostanziale perdita di peso è stata segnalata in pazienti che assumevano olmesartan da mesi a anni dopo l'inizio del farmaco. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso dimostrato atrofia malvagia. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, escludere altre eziologie. Considera l'interruzione di Azor nei casi in cui non viene identificata alcuna altra eziologia.
Squilibri elettrolitici
Azor contiene olmesartan, un farmaco che inibisce il sistema renina-angiotensina (RAS). I farmaci che inibiscono la RAS possono causare iperkaliemia. Monitorare periodicamente gli elettroliti sierici.
Test di laboratorio
Azor
Vi è stata una maggiore riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito nel prodotto combinato rispetto a entrambi i componenti. Altre modifiche di laboratorio possono di solito essere attribuite a entrambi i componenti in monoterapia.
Amlodipina
Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati livelli aumentati di creatinina nel sangue.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Amlodipina. Ratti e topi trattati con amlodipina maleato nella dieta fino a due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornalieri di amlodipina 0,5, 1,25 e 2,5 mg / kg / die non hanno mostrato evidenza di un effetto cancerogeno del farmaco. Per il topo, la dose più alta era, su un mg / m2 base, simile alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di amlodipina 10 mg / die. Per il ratto, la dose più alta era, su un mg / m2 base, circa due volte e mezzo la MRHD. (Calcoli basati su un paziente di 60 kg.)
Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina maleato non hanno rivelato effetti correlati al farmaco a livello genico o cromosomico.
Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi di amlodipina fino a 10 mg / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD di 10 mg / giorno su un mg / m2 base).
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan non è risultato cancerogeno quando somministrato per somministrazione dietetica ai ratti per un massimo di 2 anni. La dose massima testata (2000 mg / kg / die) è stata, su un mg / m2 base, circa 480 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 40 mg / die. Due studi di cancerogenicità condotti su topi, uno studio di gavage di 6 mesi nel topo knockout p53 e uno studio di somministrazione dietetica di 6 mesi nel topo transgenico Hras2, a dosi fino a 1000 mg / kg / giorno (circa 120 volte l'MRHD) , non ha rivelato alcuna evidenza di un effetto cancerogeno di olmesartan. Sia il medoxomil olmesartan che l'olmesartan sono risultati negativi nel in vitro Test di trasformazione delle cellule embrionali di criceto siriano e non ha mostrato prove di tossicità genetica nel test di Ames (mutagenicità batterica). Tuttavia, entrambi hanno dimostrato di indurre aberrazioni cromosomiche nelle cellule coltivate in vitro (polmone cinese del criceto) e testato positivo per le mutazioni della timidina chinasi nel in vitro test del linfoma del topo. Il medoxomil di Olmesartan è risultato negativo in vivo per mutazioni nell'intestino e nei reni di MutaMouse e per clastogenicità nel midollo osseo di topo (test del micronucleo) a dosi orali fino a 2000 mg / kg (olmesartan non testato).
La fertilità dei ratti non è stata influenzata dalla somministrazione di olmesartan a livelli di dose fino a 1000 mg / kg / die (240 volte la MRHD) in uno studio in cui la somministrazione è stata iniziata 2 (femminile) o 9 (maschi) settimane prima dell'accoppiamento.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria D
L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Azor il prima possibile. Questi esiti avversi sono generalmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina da altri agenti antiipertensivi. Una gestione appropriata dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.
Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intraamniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Azor, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto non ha subito lesioni irreversibili. Osserva da vicino i bambini con storie di in utero esposizione ad Azor per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
Olmesartan
Non sono stati osservati effetti teratogeni quando il medoxomil di olmesartan è stato somministrato a ratti in gravidanza a dosi orali fino a 1000 mg / kg / die (240 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su un mg / m2 base) o conigli in gravidanza a dosi orali fino a 1 mg / kg / die (metà della MRHD su un mg / m2 base; dosi più elevate non sono state valutate per gli effetti sullo sviluppo fetale in quanto letali per le azioni). Nei ratti, sono state osservate riduzioni significative del peso alla nascita del cucciolo e dell'aumento di peso a dosi ≥1,6 mg / kg / die, e ritardi nelle pietre miliari dello sviluppo (separazione ritardata dell'orecchio auricolare, eruzione di incisivi inferiori, aspetto dei capelli addominali, discesa dei testicoli, e separazione delle palpebre) e sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell'incidenza della dilatazione del bacino renale a dosi ≥ 8 mg / kg / die. La dose senza effetto osservato per la tossicità per lo sviluppo nei ratti è di 0,3 mg / kg / die, circa un decimo della MRHD di 40 mg / die.
Amlodipina
Non è stata trovata evidenza di teratogenicità o altra tossicità embrionale / fetale quando ratti e conigli in gravidanza sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (rispettivamente circa 10 e 20 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg di amlodipina su un mg / m2 base) durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore. (Calcoli basati su un peso del paziente di 60 kg). Tuttavia, la dimensione della figliata è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è stato significativamente aumentato (circa 5 volte) nei ratti trattati con amlodipina maleato a una dose equivalente a 10 mg di amlodipina / kg / giorno per 14 giorni prima accoppiamento e durante l'accoppiamento e la gestazione. È stato dimostrato che l'amlodipina maleato prolunga sia il periodo gestazionale che la durata del travaglio nei ratti a questa dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. L'amlodipina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri infermieristiche
Non è noto se i componenti di amlodipina o olmesartan medoxomil di Azor siano escreti nel latte materno, ma olmesartan è secreto a bassa concentrazione nel latte dei ratti in allattamento. A causa del potenziale effetto avverso sul lattante, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Neonati con una storia di esposizione utero ad Azor
Se si verificano oliguria o ipotensione, indirizzare l'attenzione verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e / o sostituire la funzionalità renale disordinata.
La sicurezza e l'efficacia di Azor nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Amlodipina
L'effetto dell'amlodipina sulla pressione sanguigna nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non è noto.
Medoxomil di Olmesartan
La sicurezza e l'efficacia di olmesartan medoxomil nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco di Azor, il 20% (384/1940) aveva 65 anni o più e il 3% (62/1940) aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra soggetti di età pari o superiore a 65 anni e soggetti più giovani.
I pazienti anziani hanno ridotto la clearance dell'amlodipina. Si raccomanda di iniziare l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti di età ≥75 anni. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto, la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti di età ≥75 anni.
Amlodipina
L'esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica. I pazienti anziani hanno una riduzione della clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60% e può essere necessaria una dose iniziale più bassa.
Olmesartan Medoxomil
Del numero totale di pazienti ipertesi che hanno ricevuto medoxomil olmesartan negli studi clinici, oltre il 20% aveva 65 anni e oltre, mentre oltre il 5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali in termini di efficacia o sicurezza tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Insufficienza epatica
Non ci sono studi su Azor in pazienti con insufficienza epatica, ma sia amlodipina che olmesartan medoxomil mostrano moderati aumenti dell'esposizione in pazienti con compromissione epatica. Prestare attenzione durante la somministrazione di Azor a pazienti con grave compromissione epatica.
I pazienti con compromissione epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina. Si raccomanda di iniziare l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti con compromissione epatica. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; pertanto, la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica.
Insufficienza renale
Non ci sono studi su Azor in pazienti con insufficienza renale.
Amlodipina
La farmacocinetica dell'amlodipina non è influenzata in modo significativo dall'insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la dose iniziale abituale.
Olmesartan Medoxomil
I pazienti con insufficienza renale hanno elevate concentrazioni sieriche di olmesartan rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Dopo dosi ripetute, l'AUC è stata approssimativamente triplicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml / min). Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio iniziale per i pazienti con insufficienza renale da moderata a marcata (clearance della creatinina <40 ml / min).
Pazienti neri
Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco di Azor, il 25% (481/1940) erano pazienti neri. Azor è stato efficace nel trattamento dei pazienti neri (di solito una popolazione a basso contenuto di renina) e l'entità della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti neri si è avvicinata a quella osservata per i pazienti non neri.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Azor
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione ad Azor in oltre 1600 pazienti di cui oltre 1000 esposti per almeno 6 mesi e oltre 700 esposti per 1 anno. Azor è stato studiato in uno studio fattoriale controllato con placebo (vedi Studi clinici). La popolazione aveva un'età media di 54 anni e comprendeva circa il 55% di maschi. Il settantuno percento era caucasico e il 25% era nero. I pazienti hanno ricevuto dosi comprese tra 5/20 mg e 10/40 mg per via orale una volta al giorno.
L'incidenza complessiva delle reazioni avverse in terapia con Azor è stata simile a quella osservata con dosi corrispondenti dei singoli componenti di Azor e al placebo. Le reazioni avverse riportate sono state generalmente lievi e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento (2,6% per Azor e 6,8% per placebo).
Edema
L'edema è un noto effetto avverso dose-dipendente dell'amlodipina ma non del medoxomil olmesartan.
L'incidenza di edema sottratta al placebo durante il periodo di trattamento randomizzato, in doppio cieco di 8 settimane è stata massima con amlodipina 10 mg in monoterapia. L'incidenza è stata significativamente ridotta quando 20 mg o 40 mg di olmesartan medoxomil sono stati aggiunti alla dose di 10 mg di amlodipina.
Incidenza di edema sottratta al placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | -* | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidenza effettiva di placebo |
In tutti i gruppi di trattamento, la frequenza dell'edema era generalmente più alta nelle donne rispetto agli uomini, come è stato osservato in precedenti studi sull'amlodipina.
Le reazioni avverse osservate a tassi più bassi durante il periodo in doppio cieco si sono verificate anche nei pazienti trattati con Azor all'incidenza circa uguale o maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Questi includevano ipotensione, ipotensione ortostatica, eruzione cutanea, prurito, palpitazione, frequenza urinaria e nicturia.
Il profilo degli eventi avversi ottenuto da 44 settimane di terapia di associazione in aperto con amlodipina più medoxomil di olmesartan era simile a quello osservato durante il periodo di 8 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo.
Terapia iniziale
Analizzando i dati sopra descritti specificamente per la terapia iniziale, è stato osservato che dosi più elevate di Azor hanno causato un po 'più di ipotensione e sintomi ortostatici, ma non alla dose iniziale raccomandata di Azor 5/20 mg. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza della sincope o della quasi sincope. Le incidenze di interruzione a causa di eventuali eventi avversi emergenti dal trattamento nella fase in doppio cieco sono riassunte nella tabella seguente.
Sospensione per qualsiasi evento avverso emergente del trattamento1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 L'ipertensione viene considerata come fallimento del trattamento e non come evento avverso emergente del trattamento. N = 160-163 soggetti per gruppo di trattamento. |
Amlodipina
Amlodipina è stata valutata per la sicurezza in oltre 11.000 pazienti negli Stati Uniti e in studi clinici stranieri. La maggior parte delle reazioni avverse riportate durante la terapia con amlodipina sono state di gravità lieve o moderata. In studi clinici controllati che hanno confrontato direttamente l'amlodipina (N = 1730) in dosi fino a 10 mg con placebo (N = 1250), è stata richiesta l'interruzione dell'amlodipina a causa di reazioni avverse solo nell'1,5% circa dei pazienti trattati con amlodipinetreated e circa l'1% del placebo pazienti trattati. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati mal di testa ed edema. L'incidenza (%) degli effetti collaterali correlati alla dose è stata la seguente:
Evento avverso | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 |
Edema | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10.8 |
Vertigini | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Rossore | 0.0 | 0.7 | 1.4 | 2.6 |
Palpitazione | 0.6 | 0.7 | 1.4 | 4.5 |
Per diverse esperienze avverse che sembrano essere correlate al farmaco e alla dose, c'è stata una maggiore incidenza nelle donne rispetto agli uomini associati al trattamento con amlodipina, come mostrato nella tabella seguente:
Evento avverso | Placebo | Amlodipina | ||
Maschio =% (N = 914) | Femmina =% (N = 336) | Maschio =% (N = 1218) | Femmina =% (N = 512) | |
Edema | 1.4 | 5.1 | 5.6 | 14.6 |
Rossore | 0.3 | 0.9 | 1.5 | 4.5 |
Palpitazione | 0.9 | 0.9 | 1.4 | 3.3 |
Sonnolenza | 0.8 | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan Medoxomil
Il medoxomil di Olmesartan è stato valutato per la sicurezza in oltre 3825 pazienti / soggetti, inclusi oltre 3275 pazienti trattati per ipertensione in studi controllati. Questa esperienza ha incluso circa 900 pazienti trattati per almeno 6 mesi e oltre 525 trattati per almeno 1 anno. Il trattamento con olmesartan medoxomil è stato ben tollerato, con un'incidenza di eventi avversi simile a quella osservata con placebo. Gli eventi erano generalmente lievi, transitori e senza relazione con la dose di medoxomil olmesartan.
La frequenza complessiva degli eventi avversi non era correlata alla dose. L'analisi di genere, età e gruppi di razza non ha dimostrato differenze tra i pazienti trattati con olmesartan medoxomil e placebo. Il tasso di prelievi a causa di eventi avversi in tutti gli studi su pazienti ipertesi è stato del 2,4% (ad es., 79/3278) di pazienti trattati con medoxomil di olmesartan e 2,7% (ad es., 32/1179) dei pazienti di controllo. Negli studi controllati verso placebo, l'unico evento avverso che si è verificato in oltre l'1% dei pazienti trattati con medoxomil di olmesartan e con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con olmesartan medoxomil rispetto a. il placebo era vertigini (3% contro 1%).
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dei singoli componenti di Azor. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Amlodipina
Il seguente evento post-marketing è stato riportato raramente in cui una relazione causale è incerta: ginecomastia. Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati aumenti dell'ittero e degli enzimi epatici (principalmente coerenti con la colestasi o l'epatite), in alcuni casi abbastanza gravi da richiedere il ricovero in ospedale, in associazione con l'uso di amlodipina.
Olmesartan Medoxomil
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing :
Corpo come un intero: astenia, angioedema, reazioni anafilattiche, edema periferico
Gastrointestinale: vomito, diarrea, enteropatia simile a una macchia
Disturbi metabolici e nutrizionali: iperkaliemia
Muscoloscheletrico: rabdomiolisi
Sistema urogenitale: insufficienza renale acuta
Pelle e appendici: alopecia, prurito, orticaria
I dati di uno studio controllato e uno studio epidemiologico hanno suggerito che l'olmesartan ad alte dosi può aumentare il rischio cardiovascolare (CV) nei pazienti diabetici, ma i dati complessivi non sono conclusivi. Lo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ROADMAP (studio randomizzato di prevenzione della microalbuminuria di olmesartan e diabete, n = 4447) ha esaminato l'uso di olmesartan, 40 mg al giorno, vs. placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio per la malattia da CV. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, ha ritardato l'insorgenza della microalbuminuria, ma olmesartan non ha avuto effetti benefici sul declino del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). È stato riscontrato un aumento della mortalità CV (morte cardiaca improvvisa giudicata, infarto miocardico fatale, ictus fatale, morte per rivascolarizzazione) nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4.9, intervallo di confidenza al 95% [CI], 1.4, 17), ma il rischio di infarto del miocardio non fatale era inferiore con olmesartan (HR 0,64, IC al 95% 0,35, 1,18).
Lo studio epidemiologico ha incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni con un'esposizione complessiva di> 300.000 anni-paziente. Nel sottogruppo di pazienti diabetici trattati con olmesartan ad alte dosi (40 mg / die) per> 6 mesi, sembrava esserci un aumentato rischio di morte (HR 2.0, IC 95% 1.1, 3.8) rispetto a pazienti simili che assumevano altri anti-angiotensina bloccanti del recettore. Al contrario, l'uso di olmesartan ad alte dosi in pazienti non diabetici sembrava essere associato a un ridotto rischio di morte (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) rispetto a pazienti simili che assumevano altri bloccanti del recettore dell'angiotensina. Non sono state osservate differenze tra i gruppi che hanno ricevuto dosi più basse di olmesartan rispetto ad altri bloccanti dell'angiotensina o quelli che hanno ricevuto terapia per <6 mesi.
Nel complesso, questi dati destano preoccupazione per un possibile aumento del rischio di CV associato all'uso di olmesartan ad alte dosi nei pazienti diabetici. Vi sono, tuttavia, preoccupazioni per la credibilità della constatazione di un aumento del rischio di CV, in particolare l'osservazione nel grande studio epidemiologico per un beneficio di sopravvivenza nei non diabetici di una grandezza simile alla scoperta avversa nei diabetici.
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Azor nell'uomo.
Amlodipina
Dosi singole orali di amlodipina maleato equivalenti a 40 mg di amlodipina / kg e 100 mg di amlodipina / kg nei topi e nei ratti, rispettivamente, hanno causato decessi. Dosi singole di amlodipina maleato orale equivalenti a 4 o più mg di amlodipina / kg o più nei cani (11 o più volte la dose massima raccomandata nell'uomo con un mg / m2 base) ha causato una marcata vasodilatazione e ipotensione periferica.
Si potrebbe prevedere un sovradosaggio che causa un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e possibilmente una tachicardia riflessa. Nell'uomo, l'esperienza con il sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitata.
Se si verifica un sovradosaggio massiccio, è necessario istituire un monitoraggio cardiaco e respiratorio attivo. Le misurazioni frequenti della pressione arteriosa sono essenziali. In caso di ipotensione, deve essere avviato il supporto cardiovascolare che includa l'elevazione delle estremità e la somministrazione giudiziosa di liquidi. Se l'ipotensione non risponde a queste misure conservative, la somministrazione di vasopressori (come la fenilefrina) deve essere considerata con attenzione al volume circolante e alla produzione di urina. Il gluconato di calcio per via endovenosa può aiutare a invertire gli effetti del blocco di entrata del calcio. Poiché l'amlodipina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che l'emodialisi sia di beneficio.
Medoxomil di Olmesartan. Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili di sovradosaggio sarebbero ipotensione e tachicardia; la bradicardia potrebbe essere riscontrata se si verifica una stimolazione parasimpatica (vagale). Se si verifica un'ipotensione sintomatica, deve essere iniziato un trattamento di supporto. La dializzabilità di olmesartan non è nota.
Amlodipina
Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l'amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione sanguigna supina e permanente. Queste diminuzioni della pressione sanguigna non sono accompagnate da una variazione significativa della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamina con dosaggio cronico.
Con la somministrazione orale cronica una volta al giorno, l'efficacia antiipertensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. L'entità della riduzione della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata all'altezza dell'elevazione del pretrattamento; pertanto, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno avuto una risposta circa del 50% maggiore rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno subito cambiamenti clinicamente significativi nella pressione sanguigna (+ 1 / -2 mmHg).
Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno determinato una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e un flusso plasmatico renale efficace senza variazione della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Come con altri bloccanti dei canali del calcio, misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l'esercizio (o stimolazione) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa su dP / dt o sulla pressione o volume diastolico dell'estremità ventricolare sinistra. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata ad un effetto inotropico negativo quando somministrata nell'intervallo di dosi terapeutiche ad animali e uomini intatti, anche se somministrata in concomitanza con beta-bloccanti all'uomo. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti che possiedono significativi effetti inotropici negativi.
L'amlodipina non modifica la funzione nodale sinoatriale o la conduzione atrioventricolare in animali intatti o uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.
Olmesartan Medoxomil
Dosi di olmesartan medoxomil da 2,5 mg a 40 mg inibiscono gli effetti del pressore dell'infusione di angiotensina I. La durata dell'effetto inibitorio era correlata alla dose, con dosi di olmesartan medoxomil> 40 mg che davano un'inibizione> 90% a 24 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e attività della renina plasmatica (PRA) aumentano dopo somministrazione singola e ripetuta di medoxomil olmesartan in soggetti sani e pazienti ipertesi. La somministrazione ripetuta di fino a 80 mg di olmesartan medoxomil ha avuto un'influenza minima sui livelli di aldosterone e nessun effetto sul potassio sierico.
La farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil di Azor equivale alla farmacocinetica di amlodipina e olmesartan medoxomil quando somministrata separatamente. La biodisponibilità di entrambi i componenti è ben al di sotto del 100%, ma nessuno dei due componenti è influenzato dal cibo. Le emivite efficaci di amlodipina (45 ± 11 ore) e olmesartan (7 ± 1 ore) provocano un accumulo da 2 a 3 volte per amlodipina e accumulo trascurabile di olmesartan con somministrazione una volta al giorno.
Amlodipina
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, l'assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra le 6 e le 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e il 90%.
Olmesartan Medoxomil
Il medoxomil di olmesartan viene rapidamente e completamente bioattivato dall'idrolisi dell'estere all'olmesartan durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di olmesartan medoxomil è di circa il 26%. Dopo somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto dopo 1-2 ore. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità del medoxomil olmesartan.
Distribuzione
Amlodipina
Ex vivo studi hanno dimostrato che circa il 93% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario vengono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione giornaliera consecutiva.
Medoxomil di Olmesartan
Il volume di distribuzione di olmesartan è di circa 17 L. Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame proteico è costante a concentrazioni plasmatiche di olmesartan ben al di sopra dell'intervallo raggiunto con le dosi raccomandate.
Nei ratti, olmesartan ha attraversato male la barriera emato-encefalica, se non del tutto. Olmesartan attraversò la barriera placentare nei ratti e fu distribuito al feto. Olmesartan è stato distribuito al latte a bassi livelli nei ratti.
Metabolismo ed escrezione
Amlodipina
L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico. L'eliminazione dal plasma è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. Il dieci percento del composto genitore e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.
Medoxomil di Olmesartan
Dopo la rapida e completa conversione del medoxomil olmesartan in olmesartan durante l'assorbimento, non vi è praticamente alcun ulteriore metabolismo di olmesartan. La clearance plasmatica totale di olmesartan è 1,3 L / h, con una clearance renale di 0,6 L / h. Circa il 35% -50% della dose assorbita viene recuperato nelle urine mentre il resto viene eliminato nelle feci attraverso la bile.
Olmesartan sembra essere eliminato in modo bifasico con un'emivita di eliminazione terminale di circa 13 ore. Olmesartan mostra una farmacocinetica lineare dopo dosi singole orali fino a 320 mg e dosi orali multiple fino a 80 mg. I livelli allo stato stazionario di olmesartan vengono raggiunti entro 3-5 giorni e non si verifica alcun accumulo nel plasma con la somministrazione una volta al giorno.
Geriatrico
Le proprietà farmacocinetiche di Azor negli anziani sono simili a quelle dei singoli componenti.
Amlodipina
I pazienti anziani hanno una riduzione della clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60% e può essere necessaria una dose iniziale più bassa.
Medoxomil di Olmesartan
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil è stata studiata negli anziani (≥65 anni). Complessivamente, le massime concentrazioni plasmatiche di olmesartan erano simili nei giovani adulti e negli anziani. È stato osservato un modesto accumulo di olmesartan negli anziani con dosi ripetute; AUCss, τ era superiore del 33% nei pazienti anziani, corrispondente a una riduzione approssimativa del 30% del CLR.
Pediatrico
Amlodipina
Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto dosi di amlodipina tra 1,25 mg e 20 mg. La clearance e il volume di distribuzione adeguati al peso erano simili ai valori negli adulti.
Medoxomil di Olmesartan
La farmacocinetica di olmesartan medoxomil non è stata studiata in pazienti di età <18 anni.
Genere
L'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che le pazienti di sesso femminile avevano una clearance di olmesartan inferiore di circa il 15% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Il genere non ha avuto alcun effetto sulla clearance dell'amlodipina.
Medoxomil di Olmesartan
Sono state osservate lievi differenze nella farmacocinetica del medoxomil olmesartan nelle donne rispetto agli uomini. L'AUC e la Cmax erano dal 10% al 15% più alte nelle donne rispetto agli uomini.
Insufficienza renale
Amlodipina
La farmacocinetica dell'amlodipina non è influenzata in modo significativo dall'insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la dose iniziale abituale.
Medoxomil di Olmesartan
Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di olmesartan sono state elevate rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Dopo dosi ripetute, l'AUC è stata approssimativamente triplicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml / min). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio iniziale per i pazienti con insufficienza renale da moderata a marcata (clearance della creatinina <40 ml / min).
Insufficienza epatica
Amlodipina
I pazienti con insufficienza epatica hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60%.
Medoxomil di Olmesartan
Sono stati osservati aumenti di AUC0-∞ e Cmax nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto a quelli nei controlli abbinati, con un aumento dell'AUC di circa il 60%.
Insufficienza cardiaca
Amlodipina
I pazienti con insufficienza cardiaca hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC da circa il 40% al 60%.