Flexor (MIORELAXANT)

Flexor (MIORELAXANT)® (cyclobenzaprine hydrochloride extended-release capsules) is indicated as an adjunct to rest and physical therapy for relief of muscle spasm associated with acute, painful musculoskeletal conditions. Improvement is manifested by relief of muscle spasm and its associated signs and symptoms, namely, pain, tenderness, and limitation of motion.

Limitations of Use

• Flexor (MIORELAXANT) should be used only for short periods (up to two or three weeks) because adequate evidence of effectiveness for more prolonged use is not available and because muscle spasm associated with acute, painful musculoskeletal conditions is generally of short duration and specific therapy for longer periods is seldom warranted.
• Flexor (MIORELAXANT) has not been found effective in the treatment of spasticity associated with cerebral or spinal cord disease or in children with cerebral palsy.

The recommended adult dose for most patients is one (1) Flexor (MIORELAXANT) 15 mg capsule taken once daily. Some patients may require up to 30 mg/day, given as one (1) Flexor (MIORELAXANT) 30 mg capsule taken once daily or as two (2) Flexor (MIORELAXANT) 15 mg capsules taken once daily.

• It is recommended that doses be taken at approximately the same time each day.
• Use of Flexor (MIORELAXANT) for periods longer than two or three weeks is not recommended.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого продукта. Эти побочные реакции могут проявляться в виде анафилактической реакции, крапивницы, отека лица и / или языка или зуда. Прекратите использование сгибателя (MIORELAXANT), если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности.
• Одновременное использование ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или в течение 14 дней после их прекращения. Гиперпиретические кризисные судороги и смерти произошли у пациентов, получавших циклобензаприн (или структурно похожие трициклические антидепрессанты) одновременно с препаратами-ингибиторами МАО.
• Во время острой фазы выздоровления инфаркта миокарда и у пациентов с аритмиями, сердечными блоками или нарушениями проводимости или застойной сердечной недостаточностью.
• Гипертиреоз.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома с циклобензаприном при использовании в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина, норэпинефрина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТСА), трамадол, бупропион, меперидин, верапамил или ингибиторы МАО. Одновременный прием Flexor (MIORELAXANT) с ингибиторами МАО противопоказан. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например,.спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации), вегетативная нестабильность (например,., потливость, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например,.тремор, атаксия, гиперрефлексия, клонус, ригидность мышц) и / или желудочно-кишечные симптомы (например,.тошнота, рвота, диарея). Лечение с помощью Flexor (MIORELAXANT) и любых сопутствующих серотонинергических агентов следует немедленно прекратить, если возникают вышеуказанные реакции и следует начать поддерживающее симптоматическое лечение. Если клинически оправданным является сопутствующее лечение с помощью Flexor (MIORELAXANT) и других серотонинергических препаратов, рекомендуется тщательное наблюдение, особенно во время начала лечения или увеличения дозы.

Трициклические антидепрессантоподобные эффекты

Циклобензаприн структурно связан с трициклическими антидепрессантами, например,.амитриптилин и имипрамин. Сообщалось, что трициклические антидепрессанты вызывают аритмии, синусовую тахикардию, продление времени проводимости, приводящее к инфаркту миокарда и инсульту. Флексор (MIORELAXANT) может усиливать действие спирта, барбитуратов и других депрессантов ЦНС.

Некоторые из более серьезных реакций центральной нервной системы (ЦНС), отмеченных трициклическими антидепрессантами, имели место в краткосрочных исследованиях циклобензаприна по показаниям, отличным от мышечного спазма, связанного с острыми скелетно-мышечными состояниями, и обычно в дозах, несколько превышающих рекомендованные для скелетных мышц спазм. Если развиваются клинически значимые симптомы ЦНС, рассмотрите возможность прекращения применения сгибателя (MIORELAXANT).

Используйте в пожилых людей

В результате повышения уровня циклобензаприна в плазме на 40% и увеличения периода полувыведения из плазмы на 56% после введения Flexor (MIORELAXANT) пожилым людям по сравнению с молодыми людьми использование Flexor (MIORELAXANT) не рекомендуется в пожилые люди.

Использование у пациентов с нарушениями печени

В результате двукратного повышения уровня циклобензаприна в плазме у субъектов с легкой печеночной недостаточностью, по сравнению со здоровыми субъектами, после введения циклобензаприна с немедленным высвобождением и из-за ограниченной гибкости дозирования с помощью Flexor (MIORELAXANT) использование Flexor (MIORELAXANT) не рекомендуется пациентам с легкой формой, умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.

Атропиноподобное действие

Из-за своего атропиноподобного действия Flexor (MIORELAXANT) следует использовать с осторожностью у пациентов с историей задержки мочи, закрытоугольной глаукомой, повышенным внутриглазным давлением и у пациентов, принимающих антихолинергические препараты.

Информация для консультирования пациентов

См. FDA-одобренную маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

• Посоветуйте пациентам прекратить прием сгибателя (MIORELAXANT) и немедленно уведомить своего врача, если у них появятся симптомы аллергической реакции, такие как затрудненное дыхание, крапивница, отек лица или языка или зуд.
• Сообщите пациентам, что Flexor (MIORELAXANT) не следует принимать с ингибиторами MAO или в течение 14 дней после их прекращения.
• Предупреждающие пациенты о риске серотонинового синдрома при одновременном применении флексора (MIORELAXANT) и других лекарств, таких как СИОЗС, SNRI, TCA, трамадол, бупропион, меперидин, верапамил или ингибиторы МАО. Консультирование пациентов о признаках и симптомах серотонинового синдрома и инструктаж пациентов немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают эти симптомы.
• Посоветуйте пациентам прекратить прием Flexor (MIORELAXANT) и немедленно уведомить их врача, если они испытывают аритмии или тахикардию.
• Посоветуйте пациентам, что Flexor (MIORELAXANT) может усиливать действие алкоголя на нарушение. Эти эффекты также можно увидеть, если Flexor (MIORELAXANT) принимается с другими депрессантами ЦНС.
• Остерегайтесь пациентов за эксплуатацию автомобиля или другого опасного оборудования, пока не будет достаточно ясно, что терапия Flexor (MIORELAXANT) не окажет негативного влияния на их способность участвовать в таких действиях.
• Посоветуйте пациентам принимать Flexor (MIORELAXANT) примерно в одно и то же время каждый день.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования проводились на мышах CD-1 и крысах Sprague-Dawley с циклобензаприном для оценки его канцерогенного потенциала. В 81-недельном исследовании канцерогенности метастатическая гемангиосаркома наблюдалась у 3 из 21 самца мышей в дозе 10 мг / кг / день (в 2 раза больше MRHD в мг / м²). В 105-недельном исследовании канцерогенности злокачественная астроцитома наблюдалась у 3 из 50 самцов крыс в дозе 10 мг / кг / день (в 3 раза больше MRHD в мг / м²). У самок мышей или крыс не было обнаружено опухолей.

Циклобензаприн HCl не был мутагенным или кластогенным в следующих анализах: an in vitro Анализ бактериальной мутации Эймса in vitro Тест хромосомной аберрации клеток яичника китайского хомячка (СНО) и анализ микроядер костного мозга мыши in vivo. Циклобензаприн HCl не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов или самок крыс при пероральных дозах до 20 мг / кг / день (в 6 раз больше MRHD в мг / м²).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Flexor (MIORELAXANT) у беременных женщин. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Flexor (MIORELAXANT) следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо. Никаких связанных с лечением эффектов на развитие эмбриона у мышей и кроликов не наблюдалось при приблизительно 3 и 15-кратной максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) соответственно (в мг / м² в материнских дозах 20 мг / кг / день у обоих мышей). и кролики).

Нетератогенные эффекты

Было показано, что циклобензаприн отрицательно влияет на постнатальное развитие щенка, когда плотины лечились препаратом во время беременности и лактации у крыс. Это исследование показало, что циклобензаприн уменьшал массу тела щенка и выживаемость примерно в ≥ 3 раза по сравнению с MRHD (в расчете на мг / м² при материнских дозах 10 и 20 мг / кг / день у крыс).

Сестринские матери

Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку циклобензаприн тесно связан с трициклическими антидепрессантами, некоторые из которых, как известно, выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении сгибателя (MIORELAXANT) кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность Flexor (MIORELAXANT) не изучалась у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Flexor (MIORELAXANT) не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить безопасность и эффективность Flexor (MIORELAXANT) в пожилом населении. Концентрация в плазме и период полувыведения циклобензаприна значительно увеличиваются у пожилых людей по сравнению с общей популяцией пациентов. Соответственно, использование Flexor (MIORELAXANT) не рекомендуется для пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Использование Flexor (MIORELAXANT) не рекомендуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Наиболее распространенные побочные реакции в клинических испытаниях сгибателей (MIORELAXANT)

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Описанные ниже данные отражают воздействие Flexor (MIORELAXANT) на 253 пациента в 2 клинических испытаниях. Флексор (MIORELAXANT) был изучен в двух двойных слепых, параллельных группах, плацебо-контролируемых, активно контролируемых исследованиях идентичной конструкции. Исследуемая популяция состояла из пациентов с мышечными спазмами, связанными с острыми болезненными скелетно-мышечными состояниями. Пациенты получали 15 или 30 мг сгибателя (MIORELAXANT), принимаемого перорально один раз в день, циклобензаприн с немедленным высвобождением (IR) 10 мг три раза в день или плацебо в течение 14 дней.

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥ 3% в любой группе лечения и выше, чем плацебо) были сухость во рту, головокружение, усталость, запор, тошнота, диспепсия и сонливость (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Частота наиболее распространенных побочных реакций, возникающих у ≥ 3% пациентов в любой группе лечения * и выше, чем плацебо в двухфазных 3 исследованиях с двойным слепым флексором (MIORELAXANT)

Дополнительные побочные реакции от клинических исследований и постмаркетингового опыта

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях или послепродажном опыте с Flexor (MIORELAXANT), циклобензаприном IR или трициклическими препаратами. Поскольку о некоторых из этих реакций сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В программе постмаркетингового надзора за циклобензаприном IR побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были сонливость, сухость во рту, головокружение и побочные реакции, о которых сообщалось у 1-3% пациентов: усталость / усталость, астения, тошнота, запор, диспепсия, неприятный вкус, помутнение зрения, головная боль, нервозность и спутанность сознания.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте (Flexor (MIORELAXANT) или циклобензаприне IR), в клинических исследованиях циклобензаприна IR (заболеваемость <1%) или в постмаркетинговом опыте с другими трициклическими препаратами:

Тело как целое : Обморок; недомогание; боль в груди; отек.

Сердечно-сосудистые: Тахикардия; аритмия; вазодилатация; сердцебиение; гипотензия; гипертония; инфаркт миокарда; блокада сердца; инсульт.

Пищеварительный : Рвота; анорексия; диарея; желудочно-кишечные боли; гастрит; жажда; метеоризм; отек языка; нарушение функции печени и редкие признаки гепатита, желтухи и холестаза; паралитическая подвздошная кишка, изменение цвета языка; стоматит; околоушной отек.

Эндокринная : Неуместный синдром ADH.

Гематологические и лимфатические Пурпура; депрессия костного мозга; лейкопения; эозинофилия; тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: Анафилаксия; ангионевротический отек; зуд; отек лица; крапивница; сыпь.

Метаболический, пищевой и иммунный : Повышение и снижение уровня сахара в крови; увеличение или потеря веса.

Скелетно-мышечная система: Местная слабость; миалгия.

Нервная система и психиатр : Приступы, атаксия; головокружение; dysarthria; подземные толчки; гипертония; судороги; подергивание мышц; дезориентация; бессонница; подавленное настроение; ненормальные ощущения; тревога; агитация; психоз, ненормальное мышление и сновидения; галлюцинации; волнение; парестезия; диплопия; серотониновый синдром; нейролептический злокачественный синдром; снижение или увеличение либидо; ненормальная походка; бред; агрессивное поведение; паранойя; периферическая невропатия; Паралич Белла; изменение в моделях ЭЭГ; экстрапирамидные симптомы.

Респираторный: Одышка.

Кожа: Потливость; фотосенсибилизация; алопеция.

Особые чувства: Ageusia; звон в ушах.

Urogenital: Частота мочеиспускания и / или задержка; нарушение мочеиспускания; дилатация мочевыводящих путей; импотенция; отек яичек; гинекомастия; увеличение груди; галакторея.

Хотя это редко, смертность может произойти от передозировки с помощью Flexor (MIORELAXANT). Множественное употребление наркотиков (включая алкоголь) часто встречается при преднамеренной передозировке циклобензаприна. Поскольку управление передозировкой является сложным и изменяющимся, рекомендуется, чтобы врач связывается с токсикологическим центром для получения актуальной информации о лечении. Признаки и симптомы токсичности могут быстро развиться после передозировки циклобензаприна; следовательно, мониторинг больницы требуется как можно скорее.

Проявления

Наиболее распространенными эффектами, связанными с передозировкой циклобензаприна, являются сонливость и тахикардия. Менее частые проявления включают тремор, возбуждение, кому, атаксию, гипертонию, невнятную речь, спутанность сознания, головокружение, тошноту, рвоту и галлюцинации. Редкими, но потенциально критическими проявлениями передозировки являются остановка сердца, боль в груди, сердечные дисритмии, тяжелая гипотензия, судороги и нейролептический злокачественный синдром. Изменения электрокардиограммы, особенно по оси или ширине QRS, являются клинически значимыми показателями токсичности циклобензаприна. Другие потенциальные эффекты передозировки включают любой из симптомов, перечисленных в разделе «Неблагоприятные реакции» (6).

Управление

Генеральный

Поскольку управление передозировкой является сложным и изменяющимся, рекомендуется, чтобы врач связался с токсикологическим центром для получения актуальной информации о лечении. Чтобы защитить от редких, но потенциально критических проявлений, описанных выше, получите ЭКГ и немедленно начните мониторинг сердца. Защитите дыхательные пути пациента, установите внутривенную линию и начните дезактивацию желудка. Необходимо наблюдение с помощью мониторинга сердца и наблюдения за признаками ЦНС или угнетения дыхания, гипотонии, сердечной дисритмии и / или блоков проводимости, а также судорог. Если признаки токсичности возникают в любое время в течение этого периода, требуется расширенный мониторинг. Мониторинг уровня лекарств в плазме не должен направлять управление пациентом. Диализ, вероятно, не имеет значения из-за низких концентраций препарата в плазме.

Желудочно-кишечная дезактивация

Все пациенты, подозреваемые в передозировке с помощью Flexor (MIORELAXANT), должны получить желудочно-кишечную дезактивацию. Это должно включать в себя большой объем промывания желудка с последующим активированным углем. Если сознание нарушено, дыхательные пути должны быть защищены до промывания, и рвота противопоказана.

Сердечно-сосудистые

Максимальная продолжительность QRS отведения конечности 0,10 секунды может быть лучшим показателем тяжести передозировки. Алкалинизация сыворотки до pH от 7,45 до 7,55 с использованием внутривенного бикарбоната натрия и гипервентиляции (при необходимости) должна быть установлена для пациентов с дисритмиями и / или расширением QRS. PH> 7,60 или pCO2 <20 мм рт. Ст. Нежелательно. Дисритмии, не отвечающие на терапию / гипервентиляцию бикарбонатом натрия, могут реагировать на лидокаин, бретилий или фенитоин. Антиаритмические средства типа 1А и 1С обычно противопоказаны (например,.хинидин, дизопирамид и прокаинамид).

ЦНС

У пациентов с депрессией ЦНС ранняя интубация рекомендуется из-за возможного резкого ухудшения. Приступы следует контролировать бензодиазепинами или, если они неэффективны, другими противосудорожными средствами (например,.фенобарбитал, фенитоин). Физиостигмин не рекомендуется, за исключением лечения опасных для жизни симптомов, которые не реагируют на другие виды терапии, и только в тесной консультации с токсикологическим центром.

Психиатрическое наблюдение

Поскольку передозировка часто является преднамеренной, пациенты могут попытаться покончить жизнь самоубийством другими способами во время фазы выздоровления. Психиатрическое направление может быть уместным.

Педиатрическое управление

Принципы управления передозировкой детей и взрослых схожи. Настоятельно рекомендуется, чтобы врач связался с местным токсикологическим центром для специального педиатрического лечения.

Absorption

Following single-dose administration of Flexor (MIORELAXANT) 15 mg and 30 mg in healthy adult subjects (n=15), Cmax, AUC0-168h and AUC0-∞ increased in an approximately doseproportional manner from 15 mg to 30 mg. The time to peak plasma cyclobenzaprine concentration (Tmax) was 7 to 8 hours for both doses of Flexor (MIORELAXANT).

A food effect study conducted in healthy adult subjects (n=15) utilizing a single dose of Flexor (MIORELAXANT) 30 mg demonstrated a statistically significant increase in bioavailability when Flexor (MIORELAXANT) 30 mg was given with food relative to the fasted state. There was a 35% increase in peak plasma cyclobenzaprine concentration (Cmax) and a 20% increase in exposure (AUC0-168h and AUC0-∞) in the presence of food. No effect, however, was noted in Tmax or the shape of the mean plasma cyclobenzaprine concentration versus time profile. Cyclobenzaprine in plasma was first detectable in both the fed and fasted states at 1.5 hours.

In a multiple-dose study utilizing Flexor (MIORELAXANT) 30 mg administered once daily for 7 days in a group of healthy adult subjects (n=35), a 2.5-fold accumulation of plasma cyclobenzaprine levels was noted at steady-state.

Metabolism and Excretion

Cyclobenzaprine is extensively metabolized and is excreted primarily as glucuronides via the kidney. Cytochromes P-450 3A4, 1A2, and, to a lesser extent, 2D6, mediate N-demethylation, one of the oxidative pathways for cyclobenzaprine. Cyclobenzaprine has an elimination half-life of 32 hours (range 8-37 hours; n=18); plasma clearance is 0.7 L/min following single dose administration of Flexor (MIORELAXANT).