Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 10.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Таблетки Dibimet Plus (глипизид и метформин HCl) показаны в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.
Общие соображения
Дозировка Dibimet Plus (глипизид и метформин) должна быть индивидуализирована на основе как эффективности, так и переносимости, не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу 20 мг глипизида / 2000 мг метформина. Дибимет Плюс (глипизид и метформин) следует давать во время еды и начинать с низкой дозы, с постепенным увеличением дозы, как описано ниже, во избежание гипогликемии (в основном из-за глипизида) уменьшить побочные эффекты GI (в основном из-за метформина) и позволяют определить минимальную эффективную дозу для адекватного контроля уровня глюкозы в крови для отдельного пациента.
При первоначальном лечении и во время титрования дозы следует использовать соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови для определения терапевтического ответа на Dibimet Plus (глипизид и метформин) и для определения минимальной эффективной дозы для пациента. После этого HbA1c следует измерять с интервалами приблизительно в 3 месяца, чтобы оценить эффективность терапии. Терапевтическая цель у всех пациентов с диабетом 2 типа - снизить FPG, PPG и HbA1c до нормы или как можно ближе к норме. В идеале ответ на терапию следует оценивать с использованием HbA1c, который является лучшим индикатором долгосрочного гликемического контроля, чем один FPG.
Не было проведено никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность перехода на терапию Дибиме Плюс (глипизид и метформин) у пациентов, принимающих сопутствующий глипизид (или другую сульфонилмочевину) плюс метформин. У таких пациентов могут происходить изменения в гликемическом контроле, возможно, при гипергликемии или гипогликемии. Любые изменения в терапии диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом.
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем в одиночку
Для пациентов с диабетом 2 типа, у которых гипергликемия не может быть удовлетворительно решена с помощью диеты и физических упражнений, рекомендуемая начальная доза Dibimet Plus (глипизид и метформин) составляет 2,5 мг / 250 мг один раз в день во время еды. Для пациентов, у которых ФПГ составляет от 280 мг / дл до 320 мг / дл, следует рассмотреть начальную дозу Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг два раза в день. Эффективность Dibimet Plus (глипизид и метформин) у пациентов, у которых ФПГ превышает 320 мг / дл, не установлена. Увеличение дозировки для достижения адекватного гликемического контроля следует производить с шагом 1 таблетка в день каждые 2 недели, максимум до 10 мг / 1000 мг или 10 мг / 2000 мг Dibimet Plus (глипизид и метформин) в день, вводимый в разделенных дозах. В клинических испытаниях Dibimet Plus (глипизид и метформин) в качестве начальной терапии не было опыта применения общих суточных доз> 10 мг / 2000 мг в день.
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на сульфонилмочевине и / или метформине
Для пациентов, которые не контролируются адекватно ни на глипизиде (или другой сульфонилмочевине), ни на одном метформине, рекомендуемая начальная доза Dibimet Plus (глипизид и метформин) составляет 2,5 мг / 500 мг или 5 мг / 500 мг два раза в день при утреннем и вечернем приеме пищи. Во избежание гипогликемии начальная доза Dibimet Plus (глипизид и метформин) не должна превышать суточных доз глипизида или метформина, которые уже принимаются. Суточную дозу следует титровать с шагом не более 5 мг / 500 мг до минимальной эффективной дозы для достижения адекватного контроля уровня глюкозы в крови или до максимальной дозы 20 мг / 2000 мг в день.
Пациенты, ранее получавшие комбинированную терапию глипизидом (или другая сульфонилмочевина) плюс метформин может быть переключен на Dibimet Plus (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг или 5 мг / 500 мг; начальная доза не должна превышать суточную дозу глипизида (или эквивалентная доза другой сульфонилмочевины) и метформин уже принимается. Решение о переходе на ближайшую эквивалентную дозу или титрование должно основываться на клиническом суждении. Пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипогликемии после такого переключения, и дозу Дибимета Плюс (глипизид и метформин) следует титровать, как описано выше, для достижения адекватного контроля уровня глюкозы в крови.
Конкретные группы пациентов
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) не рекомендуется для использования во время беременности или для педиатрических пациентов. Начальная и поддерживающая дозировка Dibimet Plus (глипизид и метформин) должна быть консервативной у пациентов с пожилым возрастом из-за возможности снижения почечной функции в этой группе населения. Любая корректировка дозировки требует тщательной оценки почечной функции. Как правило, пожилые, ослабленные и истощенные пациенты не должны титроваться до максимальной дозы Dibimet Plus (глипизид и метформин), чтобы избежать риска гипогликемии. Мониторинг почечной функции необходим для предотвращения метформин-ассоциированного лактоацидоза, особенно у пожилых людей. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) противопоказан пациентам с:
- Почечная недостаточность или почечная дисфункция (например, как следует из уровней креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг / дл [мужчины], ≥ 1,4 мг / дл [женщины] или аномальный клиренс креатинина), которые также могут быть результатом таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок) , острый инфаркт миокарда и септицемия (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
- Известна гиперчувствительность к глипизиду или гидрохлориду метформина.
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) следует временно прекратить у пациентов, подвергающихся радиологическим исследованиям, включающим внутрисосудистое введение йодированных контрастных материалов, поскольку использование таких продуктов может привести к острому изменению почечной функции. (См. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Метформин гидрохлорид
Лактоацидоз
Лактоацидоз является редким, но серьезным метаболическим осложнением, которое может возникнуть из-за накопления метформина во время лечения таблетками Dibimet Plus (глипизид и метформин) (глипизид и метформин HCl); когда это происходит, это смертельно приблизительно в 50% случаев. Лактоацидоз может также возникать в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всякий раз, когда наблюдается значительная гипоперфузия тканей и гипоксимия. Лактоацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови (> 5 ммоль / л), снижением рН крови, нарушениями электролита с увеличением анионного разрыва и увеличением соотношения лактат / пируват. Когда метформин замешан в качестве причины лактоацидоза, обычно обнаруживаются уровни метформина в плазме> 5 мкг / мл.
Сообщаемая частота лактоацидоза у пациентов, получающих гидрохлорид метформина, очень низкая (приблизительно 0,03 случая / 1000 пациентов-лет, при этом приблизительно 0,015 смертельных случаев / 1000 пациентов-лет). В более чем 20 000 пациентов-лет воздействия метформина в клинических испытаниях не было сообщений о лактоацидозе. Сообщаемые случаи имели место главным образом у пациентов с диабетом со значительной почечной недостаточностью, включая как внутреннюю почечную болезнь, так и почечную гипоперфузию, часто при наличии множества сопутствующих медицинских / хирургических проблем и нескольких сопутствующих лекарств. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, нуждающиеся в фармакологическом ведении, в частности пациенты с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью, которые подвержены риску гипоперфузии и гипоксемии, подвергаются повышенному риску лактоацидоза. Риск лактоацидоза увеличивается со степенью почечной дисфункции и возрастом пациента. Следовательно, риск лактоацидоза может быть значительно снижен путем регулярного мониторинга почечной функции у пациентов, принимающих метформин, и с использованием минимальной эффективной дозы метформина. В частности, лечение пожилых людей должно сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции. Лечение дибиметом плюс (глипизидом и метформином) не следует начинать у пациентов ≥ 80 лет, если только измерение клиренса креатинина не показывает, что почечная функция не снижается, поскольку эти пациенты более восприимчивы к развитию лактоацидоза. Кроме того, Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует незамедлительно удерживать при наличии любых состояний, связанных с гипоксией, обезвоживанием или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может значительно ограничить способность очищать лактат, Dibimet Plus (глипизид и метформин) обычно следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостерегать от чрезмерного употребления алкоголя, острого или хронического, при приеме Dibimet Plus (глипизид и метформин), поскольку алкоголь усиливает действие гидрохлорида метформина на метаболизм лактата. Кроме того, Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует временно прекратить до любого внутрисосудистого радиоконтрольного исследования и для любой хирургической процедуры (см. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
Начало лактоацидоза часто является тонким и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, дыхательная недостаточность, усиление сонливости и неспецифические расстройства живота. Могут быть связаны гипотермия, гипотония и устойчивые брадиаритмии с более выраженным ацидозом. Пациент и врач пациента должны знать о возможной важности таких симптомов, и пациент должен быть проинструктирован немедленно уведомить врача, если они возникают (см. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует отозвать до выяснения ситуации. Сывороточные электролиты, кетоны, уровень глюкозы в крови и, если указано, уровень pH в крови, уровень лактата и даже уровень метформина в крови могут быть полезны. После того, как пациент стабилизируется на любом уровне дозы Dibimet Plus (глипизид и метформин), желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале терапии метформином, вряд ли связаны с наркотиками. Позднее возникновение желудочно-кишечных симптомов может быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.
Уровни венозного лактата натощак выше верхнего предела нормы, но менее 5 ммоль / л у пациентов, принимающих Dibimet Plus (глипизид и метформин) не обязательно указывают на надвигающийся лактоацидоз и могут быть объяснены другими механизмами, такие как плохо контролируемый диабет или ожирение, энергичная физическая активность, или технические проблемы при обработке образцов. (См. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)
Лактоацидоз следует подозревать у любого диабетического пациента с метаболическим ацидозом, у которого отсутствуют признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз - это неотложная медицинская помощь, которую необходимо лечить в больнице. У пациента с лактоацидозом, который принимает Dibimet Plus (глипизид и метформин), препарат следует немедленно прекратить и незамедлительно принять общие меры поддержки. Поскольку гидрохлорид метформина диализируется (с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях), рекомендуется быстрый гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина. Такое управление часто приводит к быстрому изменению симптомов и выздоровлению. (См. Также ПРОТИВОСТОЯНИЕ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)
СПЕЦИАЛЬНОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ПО УВЕЛИЧЕННОМУ РИСКУ КАРДИОВАСУЛЬТНОЙ МОРТАЛЬНОСТИ
Сообщалось, что введение пероральных гипогликемических препаратов связано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулином. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой по диабетической программе (UGDP), долгосрочном проспективном клиническом исследовании, предназначенном для оценки эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, в профилактике или задержке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. ,. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были случайным образом распределены по 1 из 4 групп лечения (Диабет 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
UGDP сообщил, что у пациентов, получавших диету в течение 5-8 лет плюс фиксированная доза толбутамида (1,5 г в день), уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2,5 раза выше, чем у пациентов, получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но использование толбутамида было прекращено на основе увеличения сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на противоречия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах глипизида и альтернативных способов терапии.
Хотя в это исследование был включен только 1 препарат класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также применяться к другим гипогликемическим препаратам этого класса ввиду их близкого сходства в способе действия. и химическая структура.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Генеральный
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Dibimet Plus (глипизид и метформин) или любого другого противодиабетического препарата.
Дибимет Плюс (глипизид и метформин)
Гипогликемия
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) способен вызывать гипогликемию; поэтому, правильный выбор пациента, дозировка и инструкции важны, чтобы избежать потенциальных гипогликемических эпизодов. Риск гипогликемии увеличивается, когда потребление калорий недостаточно, когда напряженные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы или этанолом. Почечная недостаточность может вызывать повышенный уровень лекарственного средства как глипизида, так и гидрохлорида метформина. Печеночная недостаточность может повышать уровень глипизида в препарате, а также может снижать глюконеогенную способность, что увеличивает риск гипогликемических реакций. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и людей, которые принимают бета-адренергические блокирующие препараты.
Glipizide
Почечная и печеночная болезнь
Метаболизм и экскреция глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушениями функции почек и / или печени. Если у таких пациентов должна возникнуть гипогликемия, она может быть продлена, и следует начать соответствующее лечение.
Гемолитическая анемия
Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) сульфонилмочевинными агентами может привести к гемолитической анемии. Поскольку Dibimet Plus (глипизид и метформин) относится к классу сульфонилмочевинных агентов, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD, и следует рассмотреть альтернативу не сульфонилмочевины. В постмаркетинговых отчетах гемолитическая анемия также отмечалась у пациентов, у которых не было дефицита G6PD.
Метформин гидрохлорид
Мониторинг почечной функции
Известно, что метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и лактоацидоза увеличивается со степенью нарушения функции почек. Таким образом, пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови выше верхнего предела нормы для своего возраста не должны получать Dibimet Plus (глипизид и метформин). У пациентов с пожилым возрастом Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует тщательно титровать, чтобы установить минимальную дозу для адекватного гликемического эффекта, поскольку старение связано со снижением почечной функции. У пожилых пациентов, особенно в возрасте ≥ 80 лет, следует регулярно контролировать функцию почек, и, как правило, Dibimet Plus (глипизид и метформин) не следует титровать до максимальной дозы (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ). Перед началом терапии Дибиметом Плюс (глипизидом и метформином) и, по крайней мере, ежегодно после этого, почечная функция должна оцениваться и проверяться как нормальная. У пациентов, у которых ожидается развитие почечной дисфункции, почечную функцию следует оценивать чаще, а Дибимет Плюс (глипизид и метформин) прекращают, если имеются признаки почечной недостаточности.
Использование сопутствующих лекарств, которые могут повлиять на функцию почек или расположение метформина
Сопутствующие препараты, которые могут влиять на функцию почек или приводить к значительным гемодинамическим изменениям или могут влиять на расположение метформина, такие как катионные препараты, которые устраняются почечной канальцевой секрецией (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует использовать с осторожностью.
Радиологические исследования, включающие использование внутрисосудистых йодированных контрастных материалов (например, внутривенное урограммовое, внутривенное холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с внутрисосудистыми контрастными материалами)
Исследования внутрисосудистого контраста с йодированными материалами могут привести к острому изменению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поэтому, у пациентов, у которых планируется любое такое исследование, Дибимет Плюс (глипизид и метформин) должны быть временно прекращены во время или до процедуры, и удерживается в течение 48 часов после процедуры и восстанавливается только после того, как почечная функция была переоценена и признана нормальной.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) по любой причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят у пациентов, получающих терапию дибиметом плюс (глипизидом и метформином), препарат следует немедленно прекратить.
Хирургические процедуры
Терапия дибиметом плюс (глипизид и метформин) должна быть временно приостановлена для любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограниченным потреблением пищи и жидкостей), и ее не следует возобновлять до тех пор, пока пероральное потребление пациента не возобновится и почечная функция не будет оценена как нормальная.
Потребление алкоголя
Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о чрезмерном употреблении алкоголя, остром или хроническом, при приеме Dibimet Plus (глипизид и метформин). Из-за его влияния на глюконеогенную способность печени, алкоголь может также увеличить риск гипогликемии.
Нарушение функции печени
Поскольку нарушение функции печени связано с некоторыми случаями лактоацидоза, Dibimet Plus (глипизид и метформин) обычно следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Уровень витамина В12
В контролируемых клинических испытаниях с метформином продолжительностью 29 недель снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина B12 без клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% пациентов. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в абсорбцию B12 из комплекса B12-внутренних факторов, однако, очень редко связано с анемией и, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина или витамина B12. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам с метформином, и любые явные нарушения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Лабораторные тесты).
Некоторые люди (с недостаточным потреблением или поглощением витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. У этих пациентов могут быть полезны обычные измерения витамина В12 в сыворотке с интервалом от 2 до 3 лет.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом 2 типа
Пациент с диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемым на метформине, у которого развиваются лабораторные отклонения или клинические заболевания (особенно расплывчатые и плохо определенные заболевания), должен быть быстро оценен на наличие признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать сывороточные электролиты и кетоны, уровень глюкозы в крови и, если указано, уровень pH крови, лактата, пирувата и метформина. Если происходит ацидоз любой формы, Dibimet Plus (глипизид и метформин) должен быть немедленно остановлен и предприняты другие соответствующие корректирующие меры (см. Также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Информация для пациентов
Дибимет Плюс (глипизид и метформин)
Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах Dibimet Plus (глипизид и метформин) и альтернативных способов терапии. Они также должны быть проинформированы о важности соблюдения диетических инструкций; регулярная программа упражнений; и регулярное тестирование уровня глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, почечной функции и гематологических параметров.
Пациенты должны объяснить риски лактоацидоза, связанные с терапией метформином, его симптомами и состояниями, которые предрасполагают к его развитию, как отмечено в разделах «Предупреждения и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ». Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием Dibimet Plus (глипизида и метформина) и незамедлительно уведомить своего врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, миалгия, недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы. После того, как пациент стабилизируется на любом уровне дозы Dibimet Plus (глипизид и метформин), желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются во время начала терапии метформином, вряд ли связаны с наркотиками. Позднее возникновение желудочно-кишечных симптомов может быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.
Риск гипогликемии, ее симптомов и лечения, а также состояния, которые предрасполагают к ее развитию, следует объяснять пациентам и ответственным членам семьи.
Пациентам следует консультироваться с чрезмерным употреблением алкоголя, острым или хроническим, при приеме Dibimet Plus. (Видеть ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.)
Лабораторные тесты
Периодические измерения уровня глюкозы в крови натощак (FBG) и HbA1c должны проводиться для мониторинга терапевтического ответа.
Первоначальный и периодический мониторинг гематологических параметров (например, показателей гемоглобина / гематокрита и эритроцитов) и почечной функции (креатинин сыворотки) должен проводиться, по крайней мере, на ежегодной основе. Хотя мегалобластическая анемия редко наблюдалась при терапии метформином, если это есть подозрение, дефицит витамина B12 следует исключить.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в Dibimet Plus (глипизид и метформин). Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с отдельными продуктами.
Glipizide
20-месячное исследование на крысах и 18-месячное исследование на мышах в дозах, в 75 раз превышающих максимальную дозу для человека, не выявили признаков канцерогенности, связанной с наркотиками. Бактериальные и in vivo тесты на мутагенность были равномерно отрицательными. Исследования на крысах обоего пола в дозах, в 75 раз превышающих дозу для человека, не показали влияния на фертильность.
Метформин гидрохлорид
Долгосрочные исследования канцерогенности проводились с одним метформином у крыс (длительность дозирования 104 недели) и мышей (длительность дозирования 91 неделю) в дозах до 900 мг / кг / день включительно и 1500 мг / кг / день соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу (MRHD) для человека в 2000 мг метформина компонента Dibimet Plus (глипизид и метформин) на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с одним метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок мышей. Точно так же не было никакого онкогенного потенциала, наблюдаемого только с метформином у самцов крыс. Однако у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день одного метформина, возросла частота доброкачественных стромальных полипов матки.
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала одного метформина в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на генную мутацию (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты теста микроядер мыши in vivo также были отрицательными.
На фертильность самцов или самок крыс не влиял только метформин при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает дозу MRHD метформина компонента Dibimet Plus (глипизид и метформин) на основе сравнения площади поверхности тела. ,.
Беременность
Тератогенные эффекты - Беременность Категория C
Недавняя информация убедительно свидетельствует о том, что аномальные уровни глюкозы в крови во время беременности связаны с более высокой частотой врожденных аномалий. Большинство экспертов рекомендуют использовать инсулин во время беременности, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Dibimet Plus (глипизид и метформин) не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо. (Видеть ниже.)
Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин с Dibimet Plus (глипизид и метформин) или его отдельными компонентами. Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в Dibimet Plus (глипизид и метформин). Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с отдельными продуктами.
Glipizide
Было обнаружено, что глипизид является слегка фтотоксичным в репродуктивных исследованиях на крысах при всех уровнях дозы (5-50 мг / кг). Эта фетотоксичность была также отмечена с другими сульфонилмочевинами, такими как толбутамид и толазамид. Эффект перинатальный и, как полагают, напрямую связан с фармакологическим (гипогликемическим) действием глипизида. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенных эффектов обнаружено не было.
Метформин гидрохлорид
Один метформин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах до 600 мг / кг / день. Это представляет собой воздействие примерно в 2 и 6 раз дозы MRHD 2000 мг метформина компонента Dibimet Plus (глипизид и метформин) на основе сравнений площади поверхности тела для крыс и кроликов, соответственно. Определение концентрации плода продемонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.
Нетератогенные эффекты
Длительная тяжелая гипогликемия (4-10 дней) была отмечена у новорожденных, рожденных от матерей, которые получали сульфонилмочевинный препарат во время родов. Об этом чаще сообщают с использованием агентов с длительным периодом полураспада. Не рекомендуется использовать Dibimet Plus (глипизид и метформин) во время беременности. Однако, если он используется, Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует прекратить как минимум за 1 месяц до предполагаемой даты поставки. (Видеть Беременность: Тератогенные эффекты: Беременность Категория С.)
Сестринские матери
Хотя неизвестно, выделяется ли глипизид с грудным молоком, известно, что некоторые сульфонилмочевинные препараты выделяются с грудным молоком. Исследования на кормящих крысах показывают, что метформин выделяется с молоком и достигает уровней, сопоставимых с уровнями в плазме. Подобные исследования не проводились у кормящих матерей. Поскольку вероятность гипогликемии у грудных детей может существовать, следует принять решение о прекращении кормления или прекращении приема Dibimet Plus (глипизид и метформин) с учетом важности препарата для матери. Если Dibimet Plus (глипизид и метформин) прекращается, и если одна диета недостаточна для контроля уровня глюкозы в крови, следует рассмотреть возможность терапии инсулином.
Детская использования
Безопасность и эффективность Dibimet Plus (глипизид и метформин) у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из 345 пациентов, получавших Dibimet Plus (глипизид и метформин), 2,5 мг / 250 мг и 2,5 мг / 500 мг в начальном исследовании терапии, 67 (19,4%) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 5 (1,4%) были в возрасте 75 лет и старше. Из 87 пациентов, получавших Dibimet Plus (глипизид и метформин) в исследовании терапии второй линии, 17 (19,5%) были в возрасте 65 лет и старше, а 1 (1,1%) - в возрасте не менее 75 лет. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось ни в первоначальном исследовании терапии, ни в исследовании терапии второй линии, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Известно, что гидрохлорид метформина в значительной степени выводится почками, и поскольку риск серьезных побочных реакций на препарат выше у пациентов с нарушенной функцией почек, Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует использовать только у пациентов с нормальной функцией почек (см. , ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ: Фармакокинетика). Поскольку старение связано со снижением почечной функции, Dibimet Plus (глипизид и метформин) следует использовать с осторожностью при увеличении возраста. Следует соблюдать осторожность при выборе дозы и основываться на тщательном и регулярном мониторинге почечной функции. Как правило, пожилые пациенты не должны титроваться до максимальной дозы Dibimet Plus (см. Также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).
Дибимет Плюс (глипизид и метформин)
В двойном слепом 24-недельном клиническом исследовании с участием Dibimet Plus (глипизид и метформин) в качестве начальной терапии в общей сложности 172 пациента получали Dibimet Plus (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг, 173 получали Dibimet Plus (глипизид и метформин) 2,5 мг 17. Наиболее распространенные клинические побочные эффекты в этих группах лечения перечислены в таблице 4.
Таблица 4: Клинические побочные эффекты> 5% в любой группе лечения, по первичному сроку, в исследовании начальной терапии
Неблагоприятное событие | Количество (%) пациентов | |||
Глипизид 5 мг в таблетках N = 170 | Метформин 500 мг в таблетках N = 177 | Дибимет Плюс 2,5 мг / 250 мг таблетки N = 172 | Дибимет Плюс 2,5 мг / 500 мг таблетки N = 173 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 12 (7.1) | 15 (8,5) | 17 (9,9) | 14 (8.1) |
Диарея | 8 (4,7) | 15 (8,5) | 4 (2,3) | 9 (5.2) |
Головокружение | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1,7) | 9 (5.2) |
Гипертония | 17 (10,0) | 10 (5,6) | 5 (2,9) | 6 (3,5) |
Тошнота / рвота | 6 (3,5) | 9 (5.1) | 1 (0,6) | 3 (1,7) |
В двойном слепом 18-недельном клиническом исследовании с участием Dibimet Plus (глипизид и метформин) в качестве терапии второй линии в общей сложности 87 пациентов получали Dibimet Plus (глипизид и метформин), 84 получали глипизид и 75 получали метформин. Наиболее распространенные клинические побочные эффекты в этом клиническом исследовании перечислены в таблице 5.
Таблица 5: Клинические побочные эффекты> 5% в любой группе лечения, по первичному сроку, в исследовании терапии второй линии
Неблагоприятное событие | Количество (%) пациентов | ||
Глипизид 5 мг в таблеткахa N = 84 | Метформин 500 мг в таблеткахa N = 75 | Дибимет Плюс 5 мг / 500 мг таблеткиa N = 87 | |
Диарея | 11 (13,1) | 13 (17,3) | 16 (18,4) |
Головная боль | 5 (6,0) | 4 (5.3) | 11 (12,6) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 11 (13,1) | 8 (10,7) | 9 (10,3) |
Скелетно-мышечная боль | 6 (7.1) | 5 (6,7) | 7 (8,0) |
Тошнота / рвота | 5 (6,0) | 6 (8,0) | 7 (8,0) |
Боль в животе | 7 (8,3) | 5 (6,7) | 5 (5,7) |
UTI | 4 (4,8) | 6 (8,0) | 1 (1.1) |
a Доза глипизида была установлена на 30 мг в день; дозы метформина и дибимета плюс были титрованы. |
Гипогликемия
В контролируемом начальном исследовании терапии Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг и 2,5 мг / 500 мг числа пациентов с гипогликемией, подтвержденные симптомами (такие как головокружение, шаткость, потливость, и голод) и измерение уровня глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл было 5 (2,9%) для глипизида, 0 (0%) для метформина, 13 (7,6%) для Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг, и 16 (9,3%) для Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг. Среди пациентов, принимающих Dibimet Plus (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг или Dibimet Plus (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг, 9 (2,6%) пациентов прекратили Dibimet Plus (глипизид и метформин) из-за гипогликемических симптомов и 1 требуется медицинское вмешательство из-за гипогликемии. В контролируемом исследовании терапии второй линии Dibimet Plus (глипизид и метформин) 5 мг / 500 мг, число пациентов с гипогликемией, задокументированных симптомами и измерением глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл, составило 0 (0%) для глипизида, 1 (1,3%) для метформина, и 11 (12,6%) для Дибимет Плюс (глипизид и метформин). Один (1,1%) пациент прекратил терапию Дибиметом Плюс (глипизидом и метформином) из-за гипогликемических симптомов, и ни один из них не требовал медицинского вмешательства из-за гипогликемии. (Видеть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)
Желудочно-кишечные реакции
Среди наиболее распространенных клинических нежелательных явлений в первоначальном исследовании терапии были диарея и тошнота / рвота; частота этих событий была ниже при дозировке Dibimet Plus (глипизид и метформин), чем при терапии метформином. В первоначальном исследовании терапии было 4 (1,2%) пациента, которые прекратили терапию дибиметом плюс (глипизидом и метформином) из-за желудочно-кишечных (GI) нежелательных явлений. Желудочно-кишечные симптомы диареи, тошноты / рвоты и боли в животе были сопоставимы среди дибимета плюс (глипизид и метформин), глипизид и метформин в исследовании терапии второй линии. В исследовании второй линии было 4 (4,6%) пациента, которые прекратили терапию дибиметом плюс (глипизидом и метформином) из-за нежелательных явлений GI.
Glipizide
Желудочно-кишечные реакции
Холестатические и гепатоцеллюлярные формы повреждения печени, сопровождаемые желтухой, редко сообщаются в связи с глипизидом; Дибимет Плюс (глипизид и метформин) следует прекратить, если это произойдет.
Glipizide
Передозировка сульфонилмочевин, включая глипизид, может вызвать гипогликемию. Легкие гипогликемические симптомы, без потери сознания или неврологических результатов, следует агрессивно лечить пероральным приемом глюкозы и корректировкой дозировки препарата и / или схемы приема пищи. Тщательный мониторинг должен продолжаться до тех пор, пока врач не будет уверен, что пациент не в опасности.
Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями возникают нечасто, но представляют собой неотложные состояния, требующие немедленной госпитализации. Если диагностируется или подозревается гипогликемическая кома, пациенту следует дать быструю внутривенную инъекцию концентрированного (50%) раствора глюкозы. За этим следует непрерывная инфузия более разбавленной (10%) раствор глюкозы со скоростью, которая будет поддерживать уровень глюкозы в крови на уровне выше 100 мг / дл. Пациенты должны тщательно контролироваться в течение минимум 24-48 часов, так как гипогликемия может возобновиться после явного клинического выздоровления. Клиренс глипизида из плазмы будет продлен у людей с заболеваниями печени. Из-за обширного связывания белка с глипизидом диализ вряд ли будет полезен.
Метформин гидрохлорид
Произошла передозировка гидрохлорида метформина, включая прием внутрь в количестве> 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.
OVERDOSE
Glipizide
Передозировка сульфонилмочевин, включая глипизид, может вызвать гипогликемию. Легкие гипогликемические симптомы, без потери сознания или неврологических результатов, следует агрессивно лечить пероральным приемом глюкозы и корректировкой дозировки препарата и / или схемы приема пищи. Тщательный мониторинг должен продолжаться до тех пор, пока врач не будет уверен, что пациент не в опасности.
Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями возникают нечасто, но представляют собой неотложные состояния, требующие немедленной госпитализации. Если диагностируется или подозревается гипогликемическая кома, пациенту следует дать быструю внутривенную инъекцию концентрированного (50%) раствора глюкозы. За этим следует непрерывная инфузия более разбавленной (10%) раствор глюкозы со скоростью, которая будет поддерживать уровень глюкозы в крови на уровне выше 100 мг / дл. Пациенты должны тщательно контролироваться в течение минимум 24-48 часов, так как гипогликемия может возобновиться после явного клинического выздоровления. Клиренс глипизида из плазмы будет продлен у людей с заболеваниями печени. Из-за обширного связывания белка с глипизидом диализ вряд ли будет полезен.
Метформин гидрохлорид
Произошла передозировка гидрохлорида метформина, включая прием внутрь в количестве> 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) противопоказан пациентам с:
- Почечная недостаточность или почечная дисфункция (например, как следует из уровней креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг / дл [мужчины], ≥ 1,4 мг / дл [женщины] или аномальный клиренс креатинина), которые также могут быть результатом таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок) , острый инфаркт миокарда и септицемия (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
- Известна гиперчувствительность к глипизиду или гидрохлориду метформина.
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.
Дибимет Плюс (глипизид и метформин) следует временно прекратить у пациентов, подвергающихся радиологическим исследованиям, включающим внутрисосудистое введение йодированных контрастных материалов, поскольку использование таких продуктов может привести к острому изменению почечной функции. (См. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)
Клиническая фармакологияКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Механизм действий
Dibimet Plus сочетает в себе глипизид и гидрохлорид метформина, 2 антигипергликемических средства с дополнительными механизмами действия, чтобы улучшить гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа.
Глипизид, по-видимому, остро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из поджелудочной железы, что зависит от функционирования бета-клеток в островках поджелудочной железы. Экстрапанкреатические эффекты могут играть роль в механизме действия гипогликемических препаратов пероральной сульфонилмочевины. Механизм, с помощью которого глипизид снижает уровень глюкозы в крови при длительном введении, не был четко установлен. У человека стимуляция секреции инсулина глипизидом в ответ на прием пищи, несомненно, имеет большое значение. Уровень инсулина в постпрандиальном периоде не повышается даже при длительном введении глипизида, но ответ после приема инсулина продолжает улучшаться по крайней мере после 6 месяцев лечения.
Гидрохлорид метформина является антигипергликемическим агентом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа, снижая как базальную, так и постпрандиальную глюкозу в плазме. Гидрохлорид метформина снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения поглощения и использования периферической глюкозы.
Фармакокинетика
Поглощение и биодоступность
Дибимет Плюс (глипизид и метформин)
В исследовании с однократной дозой на здоровых субъектах глипизид и метформин компонентов Dibimet Plus (глипизид и метформин) 5 мг / 500 мг были биоэквивалентными для одновременного введения GLUCOTROL® и GLUCOPHAGE®. После администрирования одного Dibimet Plus (глипизид и метформин) Таблетка 5 мг / 500 мг у здоровых людей с 20% -ным раствором глюкозы или 20% -ным раствором глюкозы с пищей, было небольшое влияние пищи на пиковую концентрацию в плазме (Cmax) и никакого влияния пищи на область под кривой (AUC) глипизидного компонента. Время до пиковой концентрации в плазме (Tmax) для глипизидного компонента было отложено на 1 час с пищей по сравнению с той же прочностью таблетки, вводимой натощак с 20% раствором глюкозы. Cmax для компонента метформина снижался приблизительно на 14% при пище, тогда как AUC не был затронут. Tmax для компонента метформина задерживался через 1 час после еды.
Glipizide
Желудочно-кишечная абсорбция глипизида является однородной, быстрой и по существу полной. Пиковые концентрации в плазме происходят через 1-3 часа после однократного перорального приема. Глипизид не накапливается в плазме при повторном пероральном введении. На нормальных добровольцев пища не влияла на полное всасывание и расположение пероральной дозы, но поглощение задерживалось примерно на 40 минут.
Метформин гидрохлорид
Абсолютная биодоступность таблетки гидрохлорида метформина 500 мг, вводимой в условиях голодания, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования с использованием однократных пероральных доз таблеток метформина в дозе 500 мг и 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что при увеличении доз отсутствует пропорциональность дозы, что связано со снижением абсорбции, а не с изменением элиминации. Пища уменьшает степень и немного задерживает поглощение метформина, как показано приблизительно на 40% более низкой пиковой концентрацией и на 25% более низкой AUC в плазме и 35-минутным удлинением времени до пиковой концентрации в плазме после введения одной таблетки метформина 850 мг с пищей, по сравнению с той же силой таблетки, вводимой натощак. Клиническая значимость этих сокращений неизвестна.
Распределение
Glipizide
Связывание с белками изучали в сыворотке у добровольцев, которые получали пероральный или внутривенный глипизид и обнаружили, что через 98-99% через 1 час после любого пути введения. Кажущийся объем распределения глипизида после внутривенного введения составил 11 литров, что свидетельствует о локализации во внеклеточном жидком отсеке. У мышей не было обнаружено ни глипизида, ни метаболитов, которые можно было бы обнаружить ауторадиографически в головном или спинном мозге мужчин или женщин, а также в зародышах беременных женщин. В другом исследовании, однако, очень небольшие количества радиоактивности были обнаружены у плодов крыс, получавших меченый препарат.
Метформин гидрохлорид
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема 850 мг в среднем составляет 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и графиках дозирования метформина концентрации метформина в плазме в стационарном состоянии достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют <1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.
Метаболизм и ликвидация
Glipizide
Метаболизм глипизида является обширным и встречается в основном в печени. Первичные метаболиты представляют собой неактивные продукты гидроксилирования и полярные конъюгаты и выделяются в основном с мочой. Менее 10% неизмененного глипизида содержится в моче. Период полувыведения составляет от 2 до 4 часов у нормальных субъектов, вводимых внутривенно или перорально. Метаболические и экскреторные паттерны аналогичны двум путям введения, что указывает на то, что метаболизм первого прохода не является значительным.
Метформин гидрохлорид
Внутривенные исследования однократной дозы на нормальных субъектах показывают, что метформин выводится с мочой 4 без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) и экскреции с желчью. Почечный клиренс (см Таблица 1) примерно в 3,5 раза больше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.
Особые группы населения
Пациенты с диабетом 2 типа
При наличии нормальной почечной функции нет различий между фармакокинетикой метформина в одной или нескольких дозах между пациентами с диабетом 2 типа и нормальными субъектами (см Таблица 1), а также не происходит накопления метформина в любой группе в обычных клинических дозах.
Печеночная недостаточность
Метаболизм и экскреция глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушениями функции печени (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Фармакокинетические исследования не проводились у пациентов с печеночной недостаточностью метформина.
Почечная недостаточность
Метаболизм и экскреция глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушениями функции почек (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
У пациентов со сниженной функцией почек (на основе клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови продлевается, а почечный клиренс уменьшается пропорционально уменьшению клиренса креатинина (см Таблица 1; также, см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Гериатрия
Нет информации о фармакокинетике глипизида у пожилых пациентов.
Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых людей позволяют предположить, что общий клиренс плазмы снижается, период полувыведения продлевается, а Cmax увеличивается по сравнению со здоровыми молодыми субъектами. Из этих данных видно, что изменение фармакокинетики метформина при старении в основном объясняется изменением почечной функции (см Таблица 1). Лечение метформином не следует начинать у пациентов ≥ 80 лет, если только измерение клиренса креатинина не показывает, что почечная функция не снижается.
Таблица 1: Выберите средние (± SD) фармакокинетические параметры метформина после однократного или многократного перорального приема метформина
Тематические группы: доза метформинаa (Количество предметов) | Cmaxb (мкг / мл) | Tmaxc (час) | Почечная клиренс (мл / мин) |
Здоровые, недиабетические Взрослые : | |||
500 мг SDd (24) | 1,03 (± 0,33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 мг SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 мг t.i.d. на 19 дозf (9) | 2,01 (± 0,42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Взрослые с диабетом 2 типа : | |||
850 мг SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3,32 (± 1,08) | 491 (± 138) |
850 мг t.i.d. на 19 дозf (9) | 1,90 (± 0,62) | 2,01 (± 1,22) | 550 (± 160) |
Пожилые люди, Здоровые недиабетические Взрослые : | |||
850 мг SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Взрослые с почечной недостаточностью: 850 мг SD | |||
Мягкий (CLcrh 61-90 мл / мин) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3,20 (± 0,45) | 384 (± 122) |
Умеренный (CLcr 31-60 мл / мин) (4) | 4,12 (± 1,83) | 3,75 (± 0,50) | 108 (± 57) |
Тяжелый (CLcr 10-30 мл / мин) (6) | 3,93 (± 0,92) | 4,01 (± 1,10) | 130 (± 90) |
a Все дозы, назначаемые натощак, за исключением первых 18 доз исследований с несколькими дозами b Пиковая концентрация в плазме c Время до пика концентрации в плазме d SD = разовая доза e Совокупные результаты (среднее значение) из 5 исследований: средний возраст 32 года (диапазон 23-59 лет) f Кинетическое исследование проводится после введения дозы 19, после голодания g Пожилые люди, средний возраст 71 год (диапазон 65-81 год) h CLcr= клиренс креатинина нормализован по площади поверхности тела 1,73 м² |
Педиатрия
Нет данных фармакокинетических исследований у детей, страдающих глипизидом.
После введения одной пероральной таблетки GLUCOPHAGE 500 мг с пищей среднее геометрическое значение метформина Cmax и AUC различалось <5% между пациентами с диабетом 2-го типа у детей (12-16 лет) и здоровыми взрослыми с разбивкой по полу и весу (20- 45 лет), все с нормальной функцией почек.
Пол
Нет информации о влиянии пола на фармакокинетику глипизида.
Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у субъектов с диабетом 2 типа или без него при анализе по полу (мужчины = 19, женщины = 16). Аналогичным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа антигипергликемический эффект метформина был сопоставим у мужчин и женщин.
Гонка
Нет информации о расовых различиях в фармакокинетике глипизида.
Не было проведено исследований фармакокинетических параметров метформина по расе. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с диабетом 2 типа антигипергликемический эффект был сопоставим у белых (n = 249), чернокожих (n = 51) и латиноамериканцев (n = 24).
Клинические исследования
Пациенты с неадекватным гликемическим контролем в диете и физических упражнениях в одиночку
В 24 недели, двойной слепой, активно контролируется, многоцентровое международное клиническое испытание, пациенты с диабетом 2 типа, чья гипергликемия не контролировалась с помощью диеты и физических упражнений (гемоглобин А1с [HbA1c] > 7,5% и ≤ 12%, и уровень глюкозы в плазме натощак [FPG] <300 мг / дл) были рандомизированы для получения начальной терапии глипизидом 5 мг, метформин 500 мг, Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг, или Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг. Через 2 недели доза постепенно увеличивалась (до 12-недельного посещения) максимум до 4 таблеток в день в разделенных дозах, необходимых для достижения целевого среднего значения глюкозы (ЦРТ) ≤ 130 мг / дл. Данные испытаний за 24 недели приведены в таблице 2.
Таблица 2: Активно контролируемое исследование Dibimet Plus (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем в диете и физических упражнениях: сводка данных испытаний за 24 недели
Глипизид 5 мг в таблетках | Метформин 500 мг в таблетках | Дибимет Плюс 2,5 мг / 250 мг таблетки | Дибимет Плюс 2,5 мг / 500 мг таблетки | |
Средняя конечная доза | 16,7 мг | 1749 мг | 7,9 мг / 791 мг | 7,4 мг / 1477 мг |
Гемоглобин А1с (%) | N = 168 | N = 171 | N = 166 | N = 163 |
Базовый уровень | 9,17 | 9,15 | 9,06 | 9,10 |
Последнее среднее | 7,36 | 7,67 | 6,93 | 6,95 |
Скорректированное среднее изменение от базовой линии | -1,77 | -1,46 | -2,15 | -2,14 |
Разница с глипизидом | -0,38a | -0,37a | ||
Разница с метформином | -0,70a | -0,69a | ||
% Пациенты с конечным HbA1c <7% | 43,5% | 35,1% | 59,6% | 57,1% |
Пост плазменной глюкозы (мг / дл) | N = 169 | N = 176 | N = 170 | N = 169 |
Базовый уровень | 210,7 | 207,4 | 206,8 | 203,1 |
Последнее среднее | 162,1 | 163,8 | 152,1 | 148,7 |
Скорректированное среднее изменение от базовой линии | -46,2 | -42,9 | -54,2 | -56,5 |
Разница с глипизидом | -8,0 | -10,4 | ||
Разница с метформином | -11,3 | -13,6 | ||
a р <0,001 |
Через 24 недели лечение дибиметом плюс (глипизидом и метформином) 2,5 мг / 250 мг и 2,5 мг / 500 мг привело к значительно большему снижению HbA1c по сравнению с глипизидом и терапией метформином. Кроме того, терапия Дибиметом Плюс (глипизидом и метформином) в дозе 2,5 мг / 250 мг привела к значительному снижению уровня ПФП по сравнению с терапией метформином.
Повышение уровня глюкозы и инсулина натощак определялось при базовых и окончательных исследованиях путем измерения уровня глюкозы и инсулина в плазме в течение 3 часов после стандартной смешанной жидкой муки. Лечение Dibimet Plus (глипизидом и метформином) снизило 3-часовой AUC после приема пищи по сравнению с исходным уровнем в значительно большей степени, чем глипизид и метформин. По сравнению с исходным уровнем, Dibimet Plus (глипизид и метформин) усиливал ответ после приема инсулина, но не оказывал значительного влияния на уровень инсулина натощак.
Не было клинически значимых различий в изменениях по сравнению с исходным уровнем для всех липидных параметров между терапией Дибимет Плюс (глипизид и метформин) и терапией метформином или глипизидной терапией. Скорректированные средние изменения по сравнению с исходным уровнем массы тела: Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 250 мг, -0,4 кг; Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 2,5 мг / 500 мг, -0,5 кг; глипизид, -0,2 кг; и метформин, -1,9 кг. Потеря веса была больше с метформином, чем с Дибиметом Плюс (глипизид и метформин).
Пациенты с неадекватным гликемическим контролем при монотерапии сульфонилмочевиной
В 18-недельную, двойной слепой, клиническое испытание в США с активным контролем, в общей сложности 247 пациентов с диабетом 2 типа не контролируются должным образом (HbA1c ≥ 7,5% и ≤ 12%, и FPG <300 мг / дл) во время лечения по меньшей мере половиной максимальной маркированной дозы сульфонилмочевины (например, глибурид 10 мг, глипизид 20 мг) были рандомизированы для получения глипизида (фиксированная доза, 30 мг) метформин (500 мг) или Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 5 мг / 500 мг. Дозы метформина и дибимета плюс (глипизид и метформин) титровали (до 8-недельного посещения) максимум до 4 таблеток в день, необходимых для достижения ЦРТ ≤ 130 мг / дл. Данные испытаний за 18 недель обобщены в таблице 3.
Таблица 3: Дибимет Плюс (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на одной сульфонилмочевине: сводка данных испытаний за 18 недель
Глипизид 5 мг в таблетках | Метформин 500 мг в таблетках | Дибимет Плюс 5 мг / 500 мг таблетки | |
Средняя конечная доза | 30,0 мг | 1927 мг | 17,5 мг / 1747 мг |
Гемоглобин А1с (%) | N = 79 | N = 71 | N = 80 |
Базовый уровень | 8,87 | 8,61 | 8,66 |
Окончательно скорректированное среднее | 8,45 | 8,36 | 7,39 |
Разница с глипизидом | -1,06a | ||
Разница с метформином | -0,98a | ||
% Пациенты с конечным HbA1c <7% | 8,9% | 9,9% | 36,3% |
Пост плазменной глюкозы (мг / дл) | N = 82 | N = 75 | N = 81 |
Базовый уровень | 203,6 | 191,3 | 194,3 |
Скорректированное среднее изменение от базовой линии | 7,0 | 6,7 | -30,4 |
Разница с глипизидом | -37,4 | ||
Разница с метформином | -37,2 | ||
a р <0,001 |
Через 18 недель лечение Dibimet Plus (глипизидом и метформином) в дозах до 20 мг / 2000 мг в день привело к значительно более низкому среднему конечному HbA1c и значительно большему среднему снижению FPG по сравнению с глипизидной и метформиновой терапией. Лечение Dibimet Plus (глипизидом и метформином) снизило 3-часовой AUC после приема пищи по сравнению с исходным уровнем в значительно большей степени, чем глипизид и метформин. Дибимет Плюс (глипизид и метформин) не оказал значительного влияния на уровень инсулина натощак.
Не было клинически значимых различий в изменениях по сравнению с исходным уровнем для всех липидных параметров между терапией Дибимет Плюс (глипизид и метформин) и терапией метформином или глипизидной терапией. Скорректированные средние изменения по сравнению с исходным уровнем массы тела: Дибимет Плюс (глипизид и метформин) 5 мг / 500 мг, -0,3 кг; глипизид -0,4 кг; и метформин, -2,7 кг. Потеря веса была больше с метформином, чем с Дибиметом Плюс (глипизид и метформин).