Engilor

Энгилор

Глипизид, Метформин гидрохлорид

Таблетки Энгилор (глипизид и метформин HCl) показаны в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Общие соображения

Дозировка Энгилора (глипизид и метформин) должна быть индивидуализирована на основе как эффективности, так и переносимости, при этом не превышая максимальной рекомендуемой суточной дозы 20 мг глипизида/2000 мг метформина. Энгилор (глипизид и метформин) следует назначать во время еды и начинать с низкой дозы, с постепенным повышением дозы, как описано ниже, чтобы избежать гипогликемии (в основном из-за глипизида), уменьшить побочные эффекты ЖКТ (в основном из-за метформина) и позволить определить минимальную эффективную дозу для адекватного контроля уровня глюкозы в крови для конкретного пациента.

При начальном лечении и во время титрования дозы следует использовать соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови для определения терапевтического ответа на Энгилор (глипизид и метформин) и определения минимальной эффективной дозы для пациента. После этого HbA1c следует измерять с интервалом примерно в 3 месяца для оценки эффективности терапии. Терапевтическая цель у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа состоит в снижении ФПГ, ФПГ и HbA1c до нормы или как можно ближе к норме. В идеале ответ на терапию следует оценивать с помощью HbA1c, который является лучшим показателем долгосрочного гликемического контроля, чем только ФПГ.

Никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность перехода на терапию Энгилором (глипизидом и метформином) у пациентов, принимающих сопутствующий глипизид (или другую сульфонилмочевину) плюс метформин, не проводилось. У таких пациентов могут наблюдаться изменения в гликемическом контроле, при этом возможна либо гипергликемия, либо гипогликемия. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом.

Энгилор (глипизид и метформин) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем только на диете и физических упражнениях

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, гипергликемия которых не может быть удовлетворительно управляема только диетой и физическими упражнениями, рекомендуемая начальная доза Энгилора (глипизид и метформин) составляет 2.5 мг/250 мг один раз в день во время еды. Для пациентов, у которых ФПГ составляет от 280 мг/дл до 320 мг/дЛ, начальная доза Энгилора (глипизид и метформин) 2.следует принимать по 5 мг/500 мг два раза в день.. Эффективность Энгилора (глипизида и метформина) у пациентов, у которых ФПГ превышает 320 мг/дЛ, не установлена. Увеличение дозы для достижения адекватного гликемического контроля следует производить с шагом 1 таблетка в день каждые 2 недели максимум до 10 мг/1000 мг или 10 мг/2000 мг Энгилора (глипизида и метформина) в день в разделенных дозах. В клинических испытаниях Энгилора (глипизид и метформин) в качестве начальной терапии не было опыта применения суммарных суточных доз > 10 мг/2000 мг в сутки

Энгилор (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне Сульфонилмочевины и/или Метформина

Для пациентов, не получающих адекватного контроля ни на глипизиде (или другом сульфонилмочевине), ни на одном метформине, рекомендуемая начальная доза Энгилора (глипизида и метформина) составляет 2,5 мг/500 мг или 5 мг/500 мг два раза в день во время утреннего и вечернего приема пищи. Во избежание гипогликемии начальная доза Энгилора (глипизида и метформина) не должна превышать суточных доз уже принимаемого глипизида или метформина. Суточную дозу следует титровать с шагом не более 5 мг/500 мг до минимальной эффективной дозы для достижения адекватного контроля уровня глюкозы в крови или до максимальной дозы 20 мг/2000 мг в сутки.

Пациенты, ранее получавшие комбинированную терапию глипизидом (или другой сульфонилмочевиной) плюс метформин, могут быть переведены на Энгилор (глипизид и метформин) 2..5 мг/500 мг или 5 мг/500 мг, начальная доза не должна превышать суточную дозу глипизида (или эквивалентную дозу другой сульфонилмочевины) и уже принимаемого метформина.. Решение о переходе на ближайшую эквивалентную дозу или титровании должно основываться на клиническом суждении. Пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипогликемии после такого переключения, и доза Энгилора (глипизида и метформина) должна быть титрована, как описано выше, для достижения адекватного контроля уровня глюкозы в крови.

Конкретные Группы Пациентов

Энгилор (глипизид и метформин) не рекомендуется применять во время беременности или у детей.. Начальная и поддерживающая дозировка Энгилора (глипизид и метформин) должна быть консервативной у пациентов пожилого возраста из-за потенциального снижения функции почек в этой популяции. Любая коррекция дозы требует тщательной оценки функции почек. Как правило, пожилым, ослабленным и недоедающим пациентам не следует титровать максимальную дозу Энгилора (глипизид и метформин), чтобы избежать риска развития гипогликемии.. Мониторинг функции почек необходим для профилактики метформин-ассоциированного лактоацидоза, особенно у пожилых людей. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

Энгилор (глипизид и метформин) противопоказан пациентам с:

1. Почечная недостаточность или почечная дисфункция (например, уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дЛ [мужчины], ≥ 1,4 мг/дЛ [женщины] или аномальный клиренс креатинина), которые также могут быть результатом таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
2. Известна повышенная чувствительность к глипизиду или метформину гидрохлориду.
3. Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.

Энгилор (глипизид и метформин) следует временно прекратить у пациентов, проходящих рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острым нарушениям функции почек. (См. также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Метформин гидрохлорид

Молочнокислый ацидоз

Лактоацидоз-редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть из-за накопления метформина во время лечения таблетками Энгилора (глипизида и метформина) (глипизида и метформина гидрохлоридом), когда оно возникает, оно приводит к летальному исходу примерно в 50% случаев. Молочнокислый ацидоз может также возникать в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, а также при наличии значительной тканевой гипоперфузии и гипоксемии. Лактоацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови ( > 5 ммоль/л), снижением рН крови, электролитными нарушениями с увеличением анионного зазора и повышенным соотношением лактат/пируват. Когда метформин вовлечен в качестве причины молочнокислого ацидоза, обычно обнаруживается уровень метформина в плазме > 5 мкг/мл.

Частота развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин гидрохлорид, очень низкая (приблизительно 0.03 случая/1000 пациенто-лет, примерно 0.015 смертельных случаев/1000 пациенто-лет). За более чем 20 000 лет воздействия метформина в клинических испытаниях не было никаких сообщений о лактоацидозе. Зарегистрированные случаи имели место в основном у пациентов с сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, включая как внутреннее заболевание почек, так и гипоперфузию почек, часто в условиях множественных сопутствующих медицинских/хирургических проблем и множественных сопутствующих лекарств. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, требующие фармакологического лечения, в частности с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью, подверженные риску гипоперфузии и гипоксемии, подвергаются повышенному риску развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается со степенью нарушения функции почек и возрастом пациента. Таким образом, риск развития лактоацидоза может быть значительно снижен при регулярном мониторинге функции почек у пациентов, принимающих метформин, и при использовании минимальной эффективной дозы метформина. В частности, лечение пожилых людей должно сопровождаться тщательным контролем функции почек. Лечение Энгилором (глипизидом и метформином) не следует начинать у пациентов старше 80 лет, если только измерение клиренса креатинина не покажет, что функция почек не снижена, так как эти пациенты более восприимчивы к развитию лактоацидоза. Кроме того, Энгилор (глипизид и метформин) следует немедленно отменить при наличии любого состояния, связанного с гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может значительно ограничить способность очищать лактат, Энгилор (глипизид и метформин), как правило, следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациенты должны быть предупреждены о чрезмерном потреблении алкоголя, остром или хроническом, при приеме Энгилора (глипизида и метформина) , поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, Энгилор (глипизид и метформин) следует временно прекратить до любого внутрисосудистого радиоконтрастного исследования и любой хирургической процедуры (см. Также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

Начало молочнокислого ацидоза часто незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дистресс. Возможны гипотермия, гипотензия и резистентные брадиаритмии с более выраженным ацидозом. Пациент и его лечащий врач должны быть осведомлены о возможной важности таких симптомов, и пациент должен быть проинструктирован немедленно уведомить врача, если они возникнут (см. также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Энгилор (глипизид и метформин) следует отменить до выяснения ситуации. Электролиты сыворотки, кетоны, глюкоза крови и, если указано, рН крови, уровень лактата и даже уровень метформина в крови могут быть полезны. Как только пациент стабилизируется на любом уровне дозы Энгилора (глипизид и метформин) , желудочно-кишечные симптомы, которые часто наблюдаются в начале терапии метформином, вряд ли будут связаны с лекарственными препаратами. Позднее появление желудочно-кишечных симптомов может быть связано с молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровень лактата венозной плазмы натощак выше верхней границы нормы, но менее 5 ммоль/л у пациентов, принимающих Энгилор (глипизид и метформин), не обязательно указывает на надвигающийся лактоацидоз и может быть объяснен другими механизмами, такими как плохо контролируемый диабет или ожирение, интенсивная физическая активность или технические проблемы при обращении с образцами. (См.также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

Молочнокислый ацидоз следует подозревать у любого больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом, не имеющим признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).

Лактоацидоз-это неотложная медицинская помощь, которую необходимо лечить в больничных условиях. У пациента с лактоацидозом , принимающего Энгилор (глипизид и метформин), прием препарата следует немедленно прекратить и незамедлительно ввести общие поддерживающие меры. Поскольку метформин гидрохлорид диализуем (с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях), рекомендуется оперативный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина. Такое лечение часто приводит к быстрому обращению симптомов и выздоровлению. (См. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

СПЕЦИАЛЬНОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ О ПОВЫШЕННОМ РИСКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТИ

Сообщалось, что прием пероральных гипогликемических препаратов связан с повышением сердечно-сосудистой смертности по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой Диабетическая программа (UGDP), долгосрочным проспективным клиническим испытанием, предназначенным для оценки эффективности сахароснижающих препаратов в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были рандомизированы в 1 из 4 групп лечения (Диабет 19 (Дополнение 2): 747-830, 1970).

UGDP сообщила, что пациенты лечились в течение 5-8 лет диетой плюс фиксированная доза толбутамида (1.5 г в день) имели уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2½ раза выше, чем у пациентов, получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но применение толбутамида было прекращено в связи с увеличением сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах применения глипизида, а также об альтернативных методах терапии.

Хотя в это исследование был включен только 1 препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также применяться к другим гипогликемическим препаратам этого класса, учитывая их близкое сходство по способу действия и химической структуре.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Макрососудистые исходы

Клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении Энгилора (глипизида и метформина) или любого другого противодиабетического препарата, не проводилось.

Энгилор (глипизид и метформин)

Гипогликемия

Энгилор (глипизид и метформин) способен вызывать гипогликемию, поэтому правильный выбор пациента, дозировка и инструкции важны для предотвращения потенциальных эпизодов гипогликемии.. Риск гипогликемии повышается при недостаточном потреблении калорий, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются добавками калорий, или при одновременном применении с другими сахароснижающими средствами или этанолом. Почечная недостаточность может вызвать повышение уровня препарата как глипизида, так и метформина гидрохлорида. Печеночная недостаточность может повышать лекарственный уровень глипизида, а также снижать глюконеогенную способность, что повышает риск развития гипогликемических реакций. Пожилые, ослабленные или недоедающие пациенты, а также пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией особенно восприимчивы к гипогликемическим эффектам. Гипогликемия может быть трудно распознана у пожилых людей и людей, принимающих бета-адреноблокаторы

Глипизид

Заболевания почек и печени

Метаболизм и экскреция глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Если у таких пациентов возникает гипогликемия, она может быть длительной и следует назначить соответствующее лечение.

Гемолитическая анемия

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку Энгилор (глипизид и метформин) относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует с осторожностью применять его у пациентов с дефицитом G6PD и рассматривать альтернативу без сульфонилмочевины. В постмаркетинговых отчетах также сообщалось о гемолитической анемии у пациентов, у которых не было известного дефицита G6PD.

Метформин гидрохлорид

Мониторинг функции почек

Известно, что метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и лактоацидоза возрастает со степенью нарушения функции почек. Таким образом, пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови выше верхней границы нормы для своего возраста не должны получать Энгилор (глипизид и метформин). У пациентов пожилого возраста Энгилор (глипизид и метформин) следует тщательно титровать, чтобы установить минимальную дозу для адекватного гликемического эффекта, поскольку старение связано со снижением функции почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте ≥ 80 лет, следует регулярно контролировать функцию почек и, как правило, Энгилор (глипизид и метформин) не следует титровать до максимальной дозы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫПеред началом терапии Энгилором (глипизидом и метформином) и по крайней мере ежегодно после этого следует оценивать и верифицировать нормальную функцию почек. У пациентов, у которых ожидается развитие почечной дисфункции, следует чаще оценивать функцию почек и отменить Энгилор (глипизид и метформин) при наличии признаков почечной недостаточности.

Применение сопутствующих препаратов, которые могут повлиять на функцию почек или предрасположенность к метформину

Сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек или приводить к значительным гемодинамическим изменениям или могут влиять на диспозицию метформина, такие как катионные препараты, которые выводятся через почечную канальцевую секрецию(см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует использовать с осторожностью.

Рентгенологические исследования, включающие использование внутрисосудистых йодированных контрастных материалов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с внутрисосудистыми контрастными материалами)

Внутрисосудистые контрастные исследования с использованием йодированных материалов могут привести к острому изменению функции почек и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получающих метформин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯПоэтому у пациентов, у которых планируется проведение любого такого исследования, Энгилор (глипизид и метформин) следует временно прекратить во время или до процедуры, а затем прекратить в течение 48 часов после процедуры и возобновить только после того, как функция почек будет пересмотрена и признана нормальной.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) по любой причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, были связаны с молочнокислым ацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких явлений у пациентов, получающих терапию Энгилором (глипизидом и метформином), прием препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические процедуры

Терапия Энгилором (глипизидом и метформином) должна быть временно приостановлена для любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограниченным приемом пищи и жидкости) и не должна возобновляться до тех пор, пока пероральный прием пациента не возобновится и функция почек не будет оценена как нормальная.

Употребление алкоголя

Известно, что алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостерегать от чрезмерного употребления алкоголя, острого или хронического, во время приема Энгилора (глипизида и метформина). Благодаря своему влиянию на глюконеогенную способность печени алкоголь также может увеличить риск развития гипогликемии.

Нарушение функции печени

Поскольку нарушение функции печени было связано с некоторыми случаями лактоацидоза, Энгилор (глипизид и метформин), как правило, следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Уровень витамина В12

В контролируемых клинических исследованиях с метформином продолжительностью 29 недель снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина В12 без клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% пациентов. Такое снижение, возможно, вызванное вмешательством в абсорбцию В12 из комплекса В12-внутренних факторов, однако очень редко связано с анемией и, по-видимому, быстро обратимо при прекращении приема метформина или витамина В12. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам, принимающим метформин, и любые явные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и управляемы (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Лабораторные исследования).

Некоторые люди (те, у кого недостаточное потребление витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. У этих пациентов могут быть полезны рутинные измерения уровня витамина В12 в сыворотке крови с интервалом от 2 до 3 лет.

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Пациент с сахарным диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемый метформином, у которого развиваются лабораторные отклонения или клинические заболевания (особенно неясные и плохо определенные заболевания), должен быть немедленно обследован на наличие признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать электролиты и кетоны сыворотки крови, уровень глюкозы в крови и, если это указано, уровень рН крови, лактата, пирувата и метформина. При возникновении ацидоза любой из форм Энгилор (глипизид и метформин) следует немедленно прекратить и начать другие соответствующие корректирующие меры (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Информация для пациентов

Энгилор (глипизид и метформин)

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах Энгилора (глипизид и метформин) и альтернативных режимах терапии. Они также должны быть проинформированы о важности соблюдения диетических инструкций, регулярной программы физических упражнений и регулярного тестирования уровня глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических параметров.

Риски развития лактоацидоза, связанные с терапией метформином, его симптомы и условия, предрасполагающие к его развитию, как указано в разделах "ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ", должны быть объяснены пациентам. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием Энгилора (глипизида и метформина) и незамедлительно уведомить своего лечащего врача при возникновении необъяснимой гипервентиляции, миалгии, недомогания, необычной сонливости или других неспецифических симптомов.. Как только пациент стабилизируется на любом уровне дозы Энгилора (глипизид и метформин) , желудочно-кишечные симптомы, которые являются общими во время начала терапии метформином, вряд ли будут связаны с лекарственными препаратами. Позднее появление желудочно-кишечных симптомов может быть связано с молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием

Риски гипогликемии, ее симптомы и лечение, а также условия, предрасполагающие к ее развитию, должны быть объяснены пациентам и ответственным членам семьи.

Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от чрезмерного употребления алкоголя, как острого, так и хронического, во время приема Энгилора. (См. ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ.)

Лабораторные исследования

Для контроля терапевтического ответа следует проводить периодические измерения уровня глюкозы в крови натощак и HbA1c.

Первичный и периодический мониторинг гематологических показателей (например, гемоглобина/гематокрита и показателей эритроцитов) и функции почек (креатинина сыворотки крови) следует проводить, по крайней мере, ежегодно. Хотя мегалобластная анемия редко наблюдалась при терапии метформином, при подозрении на нее следует исключить дефицит витамина В12.

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

Никаких исследований на животных с комбинированными препаратами Энгилора (глипизид и метформин) не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с отдельными продуктами.

Глипизид

20-месячное исследование на крысах и 18-месячное исследование на мышах в дозах, в 75 раз превышающих максимальную человеческую дозу, не выявили никаких признаков канцерогенности, связанной с лекарственными препаратами. Тесты на мутагенность бактерий и in vivo были одинаково отрицательными. Исследования на крысах обоих полов в дозах, в 75 раз превышающих человеческую дозу, не показали никакого влияния на фертильность.

Метформин гидрохлорид

Долгосрочные исследования канцерогенности проводили только с метформином у крыс (продолжительность дозирования 104 недели) и мышей (продолжительность дозирования 91 неделя) в дозах до 900 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут включительно соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу человека (MRHD) 2000 мг метформинового компонента Энгилора (глипизид и метформин), основанную на сравнении площади поверхности тела. Никаких доказательств канцерогенности только метформина не было обнаружено ни у самцов, ни у самок мышей. Аналогично, у самцов крыс не наблюдалось никакого туморогенного потенциала при применении только метформина. Однако наблюдалось увеличение частоты доброкачественных стромальных полипов матки у самок крыс, получавших только метформин в дозе 900 мг/кг/сут.

Не было никаких доказательств мутагенного потенциала только метформина в следующих случаях искусственный тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутации генов (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты теста на микроядра мышей in vivo также были отрицательными.

Фертильность самцов или самок крыс не зависела от одного только метформина при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что примерно в 3 раза превышает дозу МРГД метформинового компонента Энгилора (глипизид и метформин) на основе сравнения площади поверхности тела.

Беременность

Тератогенные эффекты - Беременность категории С

Последние данные убедительно свидетельствуют о том, что аномальные уровни глюкозы в крови во время беременности связаны с более высокой частотой врожденных аномалий. Большинство экспертов рекомендуют использовать инсулин во время беременности, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Энгилор (глипизид и метформин) не следует применять во время беременности без явной необходимости. (См. ниже.)

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, получавших Энгилор (глипизид и метформин) или его отдельные компоненты, не проводилось. Никаких исследований на животных с комбинированными препаратами Энгилора (глипизид и метформин) не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с отдельными продуктами.

Глипизид

Было обнаружено, что глипизид обладает умеренной фетотоксичностью в репродуктивных исследованиях крыс при всех уровнях дозы (5 - 50 мг/кг). Эта фетотоксичность была также отмечена при применении других сульфонилмочевин, таких как толбутамид и толазамид. Этот эффект является перинатальным и, как полагают, непосредственно связан с фармакологическим (гипогликемическим) действием глипизида. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенных эффектов обнаружено не было.

Метформин гидрохлорид

Метформин сам по себе не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах до 600 мг/кг/сут. Это представляет собой экспозицию примерно в 2 и 6 раз превышающую дозу MRHD 2000 мг метформинового компонента Engilor (глипизид и метформин), основанную на сравнении площади поверхности тела крыс и кроликов соответственно. Определение фетальных концентраций продемонстрировало частичный плацентарный барьер к метформину.

Нетератогенные эффекты

Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (4-10 дней) у новорожденных, родившихся от матерей, получавших препарат сульфонилмочевины во время родов. Об этом чаще сообщалось при применении препаратов с длительным периодом полураспада. Не рекомендуется применять Энгилор (глипизид и метформин) во время беременности. Однако при его применении Энгилор (глипизид и метформин) следует прекратить по крайней мере за 1 месяц до предполагаемой даты доставки. (См. Беременность: Тератогенные эффекты: Беременность Категория С.)

Кормящие Матери

Хотя неизвестно, выделяется ли глипизид с человеческим молоком, известно, что некоторые препараты сульфонилмочевины выделяются с человеческим молоком. Исследования на лактирующих крысах показывают, что метформин выделяется с молоком и достигает уровней, сравнимых с таковыми в плазме. Подобные исследования не проводились у кормящих матерей. Поскольку существует вероятность развития гипогликемии у грудных детей, следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема Энгилора (глипизида и метформина) , принимая во внимание важность препарата для матери. Если Энгилор (глипизид и метформин) прекращен, а диета сама по себе недостаточна для контроля уровня глюкозы в крови, следует рассмотреть возможность инсулинотерапии.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Энгилора (глипизида и метформина) у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование

Из 345 пациентов, получавших Энгилор (глипизид и метформин), 2.5 мг/250 мг и 2.5 мг/500 мг в первоначальном испытании терапии, 67 (19.4%) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 5 (1.4%) были в возрасте 75 лет и старше. Из 87 пациентов, получавших Энгилор (глипизид и метформин) в исследовании второй линии терапии, 17 (19.5%) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 1 (1.1%) было не менее 75 лет. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось ни в первоначальном испытании терапии, ни в испытании терапии второй линии, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами, но большая чувствительность некоторых пожилых людей не может быть исключена.

Известно, что метформин гидрохлорид в значительной степени выводится почками, и поскольку риск серьезных побочных реакций на препарат выше у пациентов с нарушением функции почек, Энгилор (глипизид и метформин) следует применять только у пациентов с нормальной функцией почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ: ФармакокинетикаПоскольку старение связано со снижением функции почек, Энгилор (глипизид и метформин) следует применять с осторожностью по мере увеличения возраста. Следует соблюдать осторожность при выборе дозы и основываться на тщательном и регулярном мониторинге функции почек. Как правило, пожилым пациентам не следует титровать максимальную дозу Энгилора (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Энгилор (глипизид и метформин)

В двойном слепом 24-недельном клиническом исследовании с участием Энгилора (глипизид и метформин) в качестве начальной терапии в общей сложности 172 пациента получали Энгилор (глипизид и метформин) 2,5 мг/250 мг, 173-Энгилор (глипизид и метформин) 2,5 мг/500 мг, 170-глипизид и 177-метформин. Наиболее распространенные клинические побочные явления в этих группах лечения перечислены в таблице 4.

Таблица 4: Клинические нежелательные явления > 5% в любой группе лечения, по первичному сроку, в Исследовании Начальной терапии

В двойном слепом 18-недельном клиническом исследовании с участием Энгилора (глипизид и метформин) в качестве терапии второй линии в общей сложности 87 пациентов получали Энгилор (глипизид и метформин) , 84-глипизид и 75-метформин. Наиболее распространенные клинические побочные эффекты в этом клиническом исследовании перечислены в таблице 5.

Таблица 5: Клинические нежелательные явления > 5% в любой группе лечения, по первичному сроку, в исследовании терапии Второй линии

 Гипогликемия

В контролируемом первоначальном испытании терапии Энгилором (глипизид и метформин) 2.5 мг/250 мг и 2.5 мг/500 мг число пациентов с гипогликемией, документированной симптомами (такими как головокружение, дрожь, потливость и голод) и измерением уровня глюкозы в крови пальцем ≤ 50 мг/дЛ, составило 5 (2.9%) для глипизида, 0 (0%) для метформина, 13 (7.6%) для Энгилора (глипизид и метформин) 2.5 мг/250 мг и 16 (9.3%) для Энгилора (глипизид и метформин) 2.5 мг/500 мг. Среди пациентов, принимающих либо Энгилор (глипизид и метформин) 2.5 мг/250 мг или Энгилор (глипизид и метформин) 2.5 мг/500 мг, 9 (2.6%) пациенты прекратили прием Энгилора (глипизида и метформина) из-за гипогликемических симптомов и 1 потребовалось медицинское вмешательство из-за гипогликемии. В контролируемом исследовании терапии второй линии Энгилора (глипизид и метформин) 5 мг/500 мг число пациентов с гипогликемией, документированной симптомами и измерением уровня глюкозы в крови пальцем ≤ 50 мг/дЛ, составило 0 (0%) для глипизида, 1 (1.3%) для метформина и 11 (12.6%) для Энгилора (глипизид и метформин). Один (1.1%) пациент прекратил терапию Энгилором (глипизидом и метформином) из-за гипогликемических симптомов и не требовал медицинского вмешательства из-за гипогликемии. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

Желудочно-кишечные реакции

Среди наиболее распространенных клинических нежелательных явлений в первоначальном исследовании терапии были диарея и тошнота/рвота, частота этих событий была ниже при применении как Энгилора (глипизида, так и метформина), чем при терапии метформином. Их было 4 (1.2%) пациенты в первоначальном исследовании терапии, которые прекратили терапию Энгилором (глипизидом и метформином) из-за желудочно-кишечных (ЖКТ) нежелательных явлений. Желудочно-кишечные симптомы диареи, тошноты/рвоты и боли в животе были сопоставимы у Энгилора (глипизид и метформин), глипизида и метформина в исследовании терапии второй линии. Их было 4 (4.6%) пациентов в исследовании терапии второй линии, которые прекратили терапию Энгилором (глипизидом и метформином) из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта

Глипизид

Желудочно-кишечные реакции

Холестатические и гепатоцеллюлярные формы поражения печени, сопровождающиеся желтухой, сообщались редко в сочетании с глипизидом, при этом Энгилор (глипизид и метформин) следует отменить.

Глипизид

Передозировка сульфонилмочевины, включая глипизид, может вызвать гипогликемию. Легкие гипогликемические симптомы, без потери сознания или неврологических симптомов, следует агрессивно лечить пероральной глюкозой и коррекцией дозы препарата и/или режима приема пищи. Тщательное наблюдение должно продолжаться до тех пор, пока врач не убедится, что пациент вне опасности.

Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями возникают нечасто, но представляют собой неотложную медицинскую помощь, требующую немедленной госпитализации. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту следует сделать быструю внутривенную инъекцию концентрированного (50%) раствора глюкозы. За этим следует непрерывная инфузия более разбавленного (10%) раствора глюкозы со скоростью, которая будет поддерживать уровень глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение как минимум 24-48 часов, так как гипогликемия может повториться после явного клинического выздоровления. Клиренс глипизида из плазмы может быть увеличен у лиц с заболеваниями печени. Из-за обширного связывания глипизида с белками диализ вряд ли принесет пользу

Метформин гидрохлорид

Произошла передозировка метформина гидрохлорида, включая прием внутрь количеств > 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином гидрохлоридом не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯМетформин диализуется с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.

Поскольку старение связано со снижением функции почек, Энгилор (глипизид и метформин) следует применять с осторожностью по мере увеличения возраста. Следует соблюдать осторожность при выборе дозы и основываться на тщательном и регулярном мониторинге функции почек. Как правило, пожилым пациентам не следует титровать максимальную дозу Энгилора (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Глипизид

Передозировка сульфонилмочевины, включая глипизид, может вызвать гипогликемию. Легкие гипогликемические симптомы, без потери сознания или неврологических симптомов, следует агрессивно лечить пероральной глюкозой и коррекцией дозы препарата и/или режима приема пищи. Тщательное наблюдение должно продолжаться до тех пор, пока врач не убедится, что пациент вне опасности.

Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями возникают нечасто, но представляют собой неотложную медицинскую помощь, требующую немедленной госпитализации. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту следует сделать быструю внутривенную инъекцию концентрированного (50%) раствора глюкозы. За этим следует непрерывная инфузия более разбавленного (10%) раствора глюкозы со скоростью, которая будет поддерживать уровень глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение как минимум 24-48 часов, так как гипогликемия может повториться после явного клинического выздоровления. Клиренс глипизида из плазмы может быть увеличен у лиц с заболеваниями печени. Из-за обширного связывания глипизида с белками диализ вряд ли принесет пользу

Метформин гидрохлорид

Произошла передозировка метформина гидрохлорида, включая прием внутрь количеств > 50 г. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином гидрохлоридом не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯМетформин диализуется с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Энгилор (глипизид и метформин) противопоказан пациентам с:

1. Почечная недостаточность или почечная дисфункция (например, уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дЛ [мужчины], ≥ 1,4 мг/дЛ [женщины] или аномальный клиренс креатинина), которые также могут быть результатом таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
2. Известна повышенная чувствительность к глипизиду или метформину гидрохлориду.
3. Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.

Энгилор (глипизид и метформин) следует временно прекратить у пациентов, проходящих рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острым нарушениям функции почек. (См. также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Энгилор сочетает в себе глипизид и метформин гидрохлорид, 2 антигипергликемических средства с взаимодополняющими механизмами действия, для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глипизид, по-видимому, резко снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из поджелудочной железы, эффект, зависящий от функционирования бета-клеток в островках поджелудочной железы. Экстрапанкреатические эффекты могут играть определенную роль в механизме действия пероральных гипогликемических препаратов сульфонилмочевины. Механизм, с помощью которого глипизид снижает уровень глюкозы в крови при длительном применении, четко не установлен. У человека стимуляция секреции инсулина глипизидом в ответ на прием пищи, несомненно, имеет большое значение. Уровень инсулина натощак не повышается даже при длительном применении глипизида, но постпрандиальный инсулиновый ответ продолжает усиливаться по крайней мере через 6 месяцев лечения

Метформина гидрохлорид является антигипергликемическим средством, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая как базальную, так и постпрандиальную глюкозу плазмы. Метформин гидрохлорид снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

Энгилор (глипизид и метформин)

В однократном исследовании у здоровых испытуемых глипизидные и метформиновые компоненты Энгилора (глипизид и метформин) 5 мг/500 мг были биоэквивалентны к одновременному применению ГЛЮКОТРОЛА® и ГЛЮКОФАГА®.. После введения одной таблетки Энгилора (глипизида и метформина) 5 мг/500 мг здоровым субъектам либо с 20% - ным раствором глюкозы, либо с 20% - ным раствором глюкозы с пищей наблюдалось небольшое влияние пищи на пиковую концентрацию в плазме (Cmax) и отсутствие влияния пищи на площадь под кривой (AUC) глипизидного компонента.. Время достижения пиковой концентрации в плазме крови (Tmax) для глипизидного компонента задерживали на 1 час с пищей относительно той же силы таблетки, вводимой натощак с 20% раствором глюкозы. Cmax для компонента метформина был снижен примерно на 14% пищей, в то время как AUC не был затронут. Tmax для компонента метформина задерживался через 1 час после еды

Глипизид

Желудочно-кишечное всасывание глипизида является равномерным, быстрым и практически полным. Пик концентрации в плазме крови наступает через 1-3 часа после однократного приема внутрь. Глипизид не накапливается в плазме при повторном пероральном приеме. Общая абсорбция и распределение пероральной дозы не зависели от пищи у нормальных добровольцев, но абсорбция была задержана примерно на 40 минут.

Метформин гидрохлорид

Абсолютная биодоступность таблетки метформина гидрохлорида в дозе 500 мг натощак составляет примерно от 50% до 60%.%. Исследования с использованием однократных пероральных доз таблеток метформина в дозах 500 мг и 1500 мг, а также от 850 мг до 2550 мг указывают на отсутствие пропорциональности дозы при увеличении дозы, что обусловлено снижением абсорбции, а не изменением элиминации. Пища уменьшает степень и незначительно задерживает всасывание метформина, о чем свидетельствует примерно на 40% более низкая пиковая концентрация и на 25% более низкая AUC в плазме и 35-минутное продление времени достижения пиковой концентрации в плазме после введения одной таблетки метформина в дозе 850 мг с пищей по сравнению с той же силой таблетки, введенной натощак.. Клиническая значимость этих сокращений неизвестна

Распределение

Глипизид

Связывание белка было изучено в сыворотке крови добровольцев, получавших пероральный или внутривенный глипизид, и установлено, что оно составляет от 98% до 99% через 1 час после любого из способов введения. Кажущийся объем распределения глипизида после внутривенного введения составил 11 литров, что свидетельствует о локализации в пределах внеклеточного жидкостного компартмента. У мышей ни глипизид, ни его метаболиты не были обнаружены ауторадиографически ни в головном или спинном мозге самцов или самок, ни в плодах беременных самок. В другом исследовании, однако, было обнаружено очень небольшое количество радиоактивности в плодах крыс, получавших меченый препарат.

Метформин гидрохлорид

Кажущийся объем распределения (V/F) метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составил в среднем 654±358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы. Метформин расщепляется на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и схемах дозирования метформина устойчивые концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют < 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических испытаний максимальный уровень метформина в плазме крови не превышал 5 мкг/мл даже при максимальных дозах.

Метаболизм и элиминация

Глипизид

Метаболизм глипизида обширен и происходит в основном в печени. Первичными метаболитами являются неактивные продукты гидроксилирования и полярные конъюгаты, которые выводятся в основном с мочой. Менее 10% неизмененного глипизида обнаруживается в моче. Период полувыведения элиминации колеблется от 2 до 4 часов у нормальных пациентов, независимо от того, вводится ли он внутривенно или перорально. Метаболический и экскреторный паттерны сходны с 2 путями введения, что указывает на то, что метаболизм первого прохождения не является значительным.

Метформин гидрохлорид

Внутривенные однократные исследования у нормальных пациентов показывают, что метформин выводится с мочой в неизмененном виде и не подвергается метаболизму в печени (метаболиты у человека не идентифицированы) и не выводится с желчью. Почечный клиренс (см. Таблица 1) примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного препарата выводится почечным путем в течение первых 24 часов, а период полувыведения из плазмы составляет примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что эритроцитарная масса может быть компартментом распределения.

Особые группы населения

Пациенты С Сахарным Диабетом 2 Типа

При наличии нормальной функции почек нет различий между одно - или многодозной фармакокинетикой метформина между пациентами с сахарным диабетом 2 типа и нормальными субъектами (см. Таблица 1), а также нет никакого накопления метформина ни в одной из групп в обычных клинических дозах.

Печеночная недостаточность

Метаболизм и выведение глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушением функции печени (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИФармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Почечная недостаточность

Метаболизм и экскреция глипизида могут быть замедлены у пациентов с нарушением функции почек (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

У пациентов со сниженной функцией почек (в зависимости от клиренса креатинина) период полувыведения метформина в плазме и крови увеличивается, а почечный клиренс уменьшается пропорционально снижению клиренса креатинина (см. Таблица 1, также, см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Гериатрия

Нет никакой информации о фармакокинетике глипизида у пожилых пациентов.

Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых пациентов свидетельствуют о снижении общего клиренса плазмы, увеличении периода полувыведения и увеличении Cmax по сравнению со здоровыми молодыми пациентами. Из этих данных следует, что изменение фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь объясняется изменением функции почек (см. Таблица 1Лечение метформином не следует начинать у пациентов старше 80 лет, если только измерение клиренса креатинина не покажет, что функция почек не снижена.

Таблица 1: Выбор средних (±SD) Фармакокинетических параметров Метформина После Однократного или многократного приема внутрь Метформина

Педиатрия

Данные фармакокинетических исследований в отношении глипизида у детей отсутствуют.

После приема одной пероральной таблетки ГЛЮКОФАГА 500 мг с пищей средние геометрические значения Cmax и AUC метформина отличались < 5% между педиатрическими пациентами с сахарным диабетом 2 типа (12-16 лет) и здоровыми взрослыми (20-45 лет), подобранными по полу и весу, все с нормальной функцией почек.

Пол

Нет никакой информации о влиянии пола на фармакокинетику глипизида.

Фармакокинетические параметры метформина достоверно не различались у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или без него при анализе по полу (мужчины=19, женщины=16). Аналогично, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа антигипергликемический эффект метформина был сопоставим у мужчин и женщин.

Гонка

Нет никакой информации о расовых различиях в фармакокинетике глипизида.

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расы не проводились. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа антигипергликемический эффект был сопоставим у белых (n=249), чернокожих (n=51) и латиноамериканцев (n=24).

Клинические Исследования

Пациенты с недостаточным гликемическим контролем только на диете и физических упражнениях

В 24-недельном двойном слепом многоцентровом международном клиническом исследовании с активным контролем пациенты с сахарным диабетом 2 типа, гипергликемия которых не была адекватно контролирована только диетой и физическими упражнениями (гемоглобин A1c [HbA1c] > 7.5% и ≤ 12%, а также глюкоза плазмы натощак (ФПГ) < 300 мг/дл) были рандомизированы для получения начальной терапии глипизидом 5 мг, метформином 500 мг, Энгилором (глипизид и метформин) 2..5 мг/250 мг, или Энгилор (глипизид и метформин) 2.5 мг/500 мг. Через 2 недели дозу постепенно увеличивали (вплоть до 12-недельного визита) до максимума 4 таблеток в день в разделенных дозах по мере необходимости для достижения целевого среднесуточного уровня глюкозы (ЦРТ) ≤ 130 мг/дЛ. Данные испытаний через 24 недели суммированы в таблице 2

Таблица 2: Активное контролируемое исследование Энгилора (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на диете и физических нагрузках: Резюме данных исследования через 24 недели

Через 24 недели лечение Энгилором (глипизид и метформин) в дозе 2,5 мг/250 мг и 2,5 мг/500 мг привело к значительно большему снижению уровня HbA1c по сравнению с терапией глипизидом и метформином. Кроме того, терапия Энгилором (глипизидом и метформином) в дозе 2,5 мг/250 мг приводила к значительному снижению ФПГ по сравнению с терапией метформином.

Повышение уровня глюкозы и инсулина выше уровня глюкозы и инсулина натощак определяли при исходном и заключительном посещениях исследования путем измерения уровня глюкозы и инсулина в плазме крови в течение 3 часов после стандартной смешанной жидкой еды. Лечение Энгилором (глипизид и метформин) снижало 3-часовую постпрандиальную AUC глюкозы по сравнению с исходным уровнем в значительно большей степени, чем терапия глипизидом и метформином. По сравнению с исходным уровнем Энгилор (глипизид и метформин) усиливал постпрандиальный инсулиновый ответ, но существенно не влиял на уровень инсулина натощак.

Между терапией Энгилором (глипизидом и метформином) и терапией метформином или глипизидом не было клинически значимых различий в изменениях от исходного уровня по всем липидным параметрам. Скорректированные средние изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем составили: Энгилор (глипизид и метформин) 2,5 мг/250 мг, -0,4 кг, Энгилор (глипизид и метформин) 2,5 мг/500 мг, -0,5 кг, глипизид -0,2 кг и метформин -1,9 кг. Потеря веса была больше с метформином, чем с Энгилором (глипизид и метформин).

Пациенты с недостаточным гликемическим контролем на монотерапии сульфонилмочевиной

В 18-недельном двойном слепом, активно контролируемом U.С. клиническое исследование, в общей сложности 247 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не поддающимся адекватному контролю (HbA1c ≥ 7.5% и ≤ 12%, а ФПГ < 300 мг/дЛ) при лечении по крайней мере половиной максимальной меченой дозы сульфонилмочевины (например, глибурид 10 мг, глипизид 20 мг) были рандомизированы для получения глипизида (фиксированная доза 30 мг), метформина (500 мг) или Энгилора (глипизид и метформин) 5 мг/500 мг. Дозы метформина и Энгилора (глипизид и метформин) титровали (до 8-недельного визита) максимум до 4 таблеток в день по мере необходимости для достижения ЦРТ ≤ 130 мг/дЛ. Данные испытаний в течение 18 недель суммированы в таблице 3

Таблица 3: Энгилор (глипизид и метформин) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на сульфонилмочевине: Резюме данных исследования через 18 недель

Через 18 недель лечение Энгилором (глипизид и метформин) в дозах до 20 мг/2000 мг в сутки привело к достоверно более низкому среднему конечному уровню HbA1c и достоверно большему среднему снижению ФПГ по сравнению с терапией глипизидом и метформином. Лечение Энгилором (глипизид и метформин) снижало 3-часовую постпрандиальную AUC глюкозы по сравнению с исходным уровнем в значительно большей степени, чем терапия глипизидом и метформином. Энгилор (глипизид и метформин) существенно не влиял на уровень инсулина натощак.

Между терапией Энгилором (глипизидом и метформином) и терапией метформином или глипизидом не было клинически значимых различий в изменениях от исходного уровня по всем липидным параметрам. Скорректированные средние изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем составили: Энгилор (глипизид и метформин) 5 мг/500 мг -0,3 кг, глипизид -0,4 кг и метформин -2,7 кг. Потеря веса была больше с метформином, чем с Энгилором (глипизид и метформин).