Dexmedetomidine Hcl

для седации взрослых ИНТЕНСИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ, которые в ответ на словесную стимуляцию нуждаются в уровне седации, который не ниже возбуждения (в соответствии со шкалой седации возбуждения (RASS) от 0 до -3).

Только для использования в больнице. Дексмедетомидин Hcl следует вводить медицинским работникам, которые обучены лечению пациентов интенсивной терапии.

Дозировка

Пациенты, которые уже интубированы и седативны, могут перейти на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг / кг / час, которые затем можно постепенно регулировать в диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг / кг / ч для достижения желаемого уровня седации, в зависимости от реакции пациента. Более низкая скорость начала инфузии должна рассматриваться у слабых пациентов. Дексмедетомидин очень сильный, а скорость инфузии про Часдано. После коррекции дозы новый стационарный седативный эффект не может быть достигнут в течение часа.

Максимальная доза

Максимальная доза 1,4 мкг / кг / час не должна превышаться. Пациенты, которые не достигают адекватного седативного эффекта с максимальной дозой дексмедетомидина, должны быть переведены на альтернативное седативное средство.

Применение стрессовой дозы дексмедетомидина Hcl не рекомендуется и связано с усилением побочных эффектов. Пропофол или мидазолам можно вводить при необходимости до тех пор, пока не будут обнаружены клинические эффекты дексмедетомидина.

Продолжительность

Нет опыта использования дексмедетомидина Hcl более 14 дней. Использование дексмедетомидина Hcl в течение более длительного периода времени следует регулярно проверять.

Особые группы населения

Старше

Коррекция дозы обычно не требуется у пожилых людей.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

дисфункция печени

Дексмедетомидин метаболизируется в печени и должен использоваться с осторожностью у пациентов с нарушениями печени. Можно рассмотреть снижение поддерживающей дозы.

Детская популяция

Безопасность и эффективность дексмедетомидина Hcl у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. 1 и 5.2 Однако никаких рекомендаций по позологии дать не может.

Способ применения

Дексмедетомидин Hcl следует вводить только в виде разбавленной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Расширенный сердечный блок (2 или 3 степени), если не вовремя.

Неконтролируемая гипотония.

Острые цереброваскулярные состояния.

Мониторинг

Дексмедетомидин Hcl предназначен для использования в отделении интенсивной терапии и не рекомендуется в других средах. Все пациенты должны иметь постоянный мониторинг сердца во время инфузии дексмедетомидина Hcl. Дыхание следует контролировать у пациентов, которые не интубированы из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях апноэ.

Общие меры предосторожности

Поскольку дексмедетомидин Hcl не следует вводить путем нагрузки или болюсной дозы, пользователи должны быть готовы использовать альтернативное седативное средство для остро контролирующего возбуждения или во время процедур, особенно в первые часы лечения.

Было отмечено, что некоторые пациенты, получавшие дексмедетомидин Hcl, возбуждаются и бдительны при стимуляции. Одно это не следует рассматривать как свидетельство неэффективности при отсутствии других клинических признаков и симптомов.

Дексмедетомидин Hcl не следует использовать в качестве индукционного агента для интубации или седации при использовании миорелаксантов.

Дексмедетомидин не обладает противосудорожным действием некоторых других седативных средств и, следовательно, не подавляет основную судорожную активность.

Следует соблюдать осторожность при сочетании дексмедетомидина с другими веществами с седативными или сердечно-сосудистыми эффектами, так как могут возникнуть аддитивные эффекты.

Сердечно-сосудистые эффекты и меры предосторожности

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление посредством центрального симпатолиза, но вызывает периферическую вазоконстрикцию при более высоких концентрациях, что приводит к высокому кровяному давлению. Дексмедетомидин обычно не вызывает глубокого седации, и пациенты могут быть легко проснуты. Поэтому дексмедетомидин не подходит пациентам, которые не переносят этот профиль эффекта, например, пациентам, которым требуется непрерывное глубокое седативное лечение или которые имеют тяжелую сердечно-сосудистую нестабильность.

Следует соблюдать осторожность при назначении дексмедетомидина пациентам с ранее существовавшей брадикардией. Данные о влиянии дексмедетомидина Hcl у пациентов с частотой сердечных сокращений <60 очень ограничены, и у таких пациентов требуется особая осторожность. Брадикардия обычно не требует лечения, но часто реагирует на антихолинергические препараты или снижение дозы при необходимости. Пациенты с высокой физической подготовкой и медленной частотой отдыха могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам агонистов альфа-2-рецепторов, и сообщалось о случаях временного ареста пазухи.

Гипотензивные эффекты дексмедетомидина могут иметь большее значение у пациентов с ранее существовавшей гипотензией (особенно если они не реагируют на вазопрессоры), гиповолемией, хронической гипотензией или снижением ФУНКЦИИ РЕЗЕРВА, таких как пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилые люди, и особая помощь требуется в этих случаях . Гипотония обычно не требует специального лечения, но при необходимости пользователи должны быть готовы вмешаться с уменьшением дозы, жидкостями и / или вазоконстрикторами.

Пациенты с пониженной периферической вегетативной активностью (например,. из-за повреждения спинного мозга) могут иметь более выраженные гемодинамические изменения после дексмедетомидина и поэтому должны рассматриваться с осторожностью.

Временная гипертензия наблюдалась в основном во время нагрузочной дозы, связанной с периферическими вазоконстрикционными эффектами дексмедетомидина, и нагрузочная доза не рекомендуется. Лечение высокого кровяного давления, как правило, не было необходимым, но может быть целесообразно снижение скорости непрерывной инфузии.

Более высокая концентрация местной вазоконстрикции может иметь большее значение у пациентов с ишемическим заболеванием сердца или тяжелым цереброваскулярным заболеванием, которые должны тщательно контролироваться. Снижение дозы или прекращение следует рассматривать у пациента, у которого развиваются признаки миокарда или церебральной ишемии.

Пациенты с дисфункцией печени

Следует соблюдать осторожность при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку чрезмерное дозирование может увеличить риск побочных эффектов, чрезмерного седации или длительных эффектов из-за снижения клиренса дексмедетомидина.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения дексмедетомидина при тяжелых неврологических расстройствах, таких как травмы головы и после нейрохирургии, ограничен и должен использоваться с осторожностью, особенно при необходимости глубокого седации. Дексмедетомидин может снизить церебральный кровоток и внутричерепное давление, и это следует учитывать при выборе терапии.

Другой

Агонисты альфа-2 редко ассоциируются с реакциями отмены, если они внезапно прекращаются после длительного использования. Эту возможность следует рассмотреть, если у пациента развивается беспокойство и высокое кровяное давление вскоре после прекращения приема дексмедетомидина.

Неизвестно, безопасен ли дексмедетомидин для людей, чувствительных к злокачественной гипертермии, поэтому он не рекомендуется. Лечение дексмедетомидином-Hcl следует прекратить, если лихорадка сохраняется.

Не имеет значения.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами дексмедетомидина являются гипотония, гипертония и брадикардия, которые составляют около 25%, 15% и.

Гипотония и брадикардия также были наиболее распространенными серьезными побочными эффектами, вызванными дексмедетомидином, которые составляли 1,7% и.

Табличный список побочных эффектов

Побочные эффекты, перечисленные в таблице 1, были собраны из объединенных данных клинических испытаний в отделении интенсивной терапии.

Побочные эффекты классифицируются по частоте, наиболее распространенной в первую очередь, со следующим соглашением: Очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/000), очень.

Таблица 1. Побочные эффекты

* См. Раздел, описывающий выбранные побочные эффекты

Описание выбранных побочных эффектов

У относительно здоровых неинтенсивных пациентов, получавших дексмедетомидин, брадикардия иногда приводила к остановке пазухи или паузе. Симптомы реагировали на дислексию и антихолинергику, такую как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия перешла в асистольные периоды у пациентов с ранее существовавшей брадикардией.

Гипертония была связана с использованием дозы стресса, и этот ответ можно уменьшить, избегая такой дозы стресса или уменьшая скорость инфузии или размер дозы стресса.

Детская популяция

Дети> 1 месяц после родов, в основном после операции, были обследованы на лечение до 24 часов в отделении интенсивной терапии и показали профиль безопасности, аналогичный таковому у взрослых. Данные о новорожденных (28-44 недели беременности) очень ограничены и ограничены поддерживающими дозами - 0,2 мкг / кг / час. В литературе сообщается об изолированном случае гипотермической брадикардии у новорожденного.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через:

Ирландия

HPRA Pharmacнадзор, Earlsfort Terrace IRL - Дублин 2, тел .: +353 1 6764971, факс: +353 1 6762517. Веб-сайт: www.hpra.ie e-mail: [email protected]

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Симптомы

В клинических испытаниях и постмаркетинговых данных было зарегистрировано несколько случаев передозировки дексмедетомидина. Сообщаемые самые высокие скорости инфузии дексмедетомидина в этих случаях имеют до 60 мкг / кг / час в течение 36 минут и 30 мкг / кг / час в течение 15 минут у 20-месячного ребенка или. Наиболее распространенными побочными эффектами при передозировке в этих случаях были брадикардия, гипотония, передозировка, сонливость и остановка сердца.

Администрация

Если клинические симптомы передозированы, инфузию дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты в основном сердечно-сосудистые и должны лечиться клинически. При высоких концентрациях гипертония может быть более выраженной, чем гипотония. В клинических исследованиях случаи остановки пазух возникали спонтанно или реагировали на лечение атропином и гликопирролатом. В отдельных случаях с тяжелой передозировкой, которая привела к остановке сердца, необходима реанимация.

Фармакотерапевтическая группа: психолептики, другие снотворные и седативные средства, код ATC: N05CM18

Дексмедетомидин является селективным агонистом альфа-2 рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитическое действие, уменьшая высвобождение норадреналина в симпатических нервных окончаниях. Седативные эффекты опосредованы снижением образования locus coeruleus, преобладающего норадренергического ядра, в стволе мозга. Дексмедетомидин обладает анальгетическим и анальгетическим эффектом. Сердечно-сосудистые эффекты зависят от дозы; при более низких скоростях инфузии преобладают центральные эффекты, которые приводят к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические вазоконстрикционные эффекты, которые приводят к увеличению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект дополнительно подчеркивается. Дексмедетомидин относительно не обладает респираторно-депрессивными эффектами при введении здоровым добровольцам в качестве монотерапии.

В плацебо-контролируемых исследованиях в послеоперационной интенсивной популяции, которая ранее была интубирована и седализована мидазоламом или пропофолом, дексмедетомидин Hcl значительно уменьшал потребность в спасательном седитивиуме (мидазолам или пропофол) и опиоидах во время седации в течение до 24 часов. Большинству пациентов с дексмедетомидином не требовалось дополнительного седативного лечения. Пациенты могут быть успешно экстрагированы без остановки инфузии гексомина дексмедетомидина. Исследования, проведенные за пределами отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин Hcl можно безопасно вводить пациентам без эндотрахеальной интубации, если имеется адекватный мониторинг.

Дексмедетомидин был похож на мидазолам (Соотношение 1,07; 95% ДИ 0,971, 1176) и пропофол (Соотношение 1,00; 95% ДИ 0,922, 1075) о времени в целевой области седации в преимущественно медицинской популяции, более длинная легкая или умеренная седация (СКОРОСТЬ от 0 до -3) в отделении интенсивной терапии до 14 дней, сократил продолжительность механической вентиляции по сравнению с мидазоламом и сократил время до экстравации по сравнению с мидазоламом и пропофолом. По сравнению с пропофолом и мидазоламом пациенты были более взволнованы, более дружелюбны и лучше могли общаться, страдали они или нет. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, имели более частую гипотензию и брадикардию, но меньше тахикардии, чем те, кто получал мидазолам и более частую тахикардию, но гипотензию, аналогичную гипотонии пациентов, получавших пропофол. Делирий, измеренный по шкале CAM ICU, был снижен в одном исследовании по сравнению с мидазоламом, а побочные эффекты, связанные с дексмедетомидином, были ниже по сравнению с пропофолом. Пациенты, вышедшие на пенсию из-за недостаточного седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного седации был повышен у пациентов, которым было трудно седативно сразу же перед переходом со стандартным лечением.

Доказательства эффективности педиатрической системы были обнаружены в контролируемом дозой исследовании в основном послеоперационном населении в возрасте от 1 месяца до «‰» 17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в добавлении мидазолама в течение среднего периода лечения 20 лет, максимум 24 часа. Данные лечения за> 24 часа недоступны. Данные о новорожденных (28-44 недели беременности) очень ограничены и в низких дозах (â ‰ ¤ 0,2 мкг / кг / час). Новорожденные могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина Hcl при гипотермическом и сердечном ритме, зависящем от сердечного ритма.

В двойном слепом компараторе - интенсивных исследованиях, контролируемых мошенничеством, частота подавления кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n = 778), составила 0,5% по сравнению с 0% у пациентов, получавших либо мидазолам (n = 338), либо пропофол (n = 275). ) лечились. Событие было зарегистрировано как легкое в 1 и умеренное в 3 случаях.

Фармакокинетика дексмедетомидина была исследована после кратковременного внутривенного введения здоровым добровольцам и длительной инфузии в отделении интенсивной терапии.

Распределение

Дексмедетомидин показывает модель планирования с двумя субъектами. У здоровых людей это показывает фазу быстрого распределения с центральной оценкой периода полураспада распределения (т_{1/2 ±}) около 6 минут. Средняя оценка периода полувыведения терминала (т_1/2) составляет приблизительно от 1,9 до 2,5 ч (мин. 1,35, максимум 3,68 ч), а средняя оценка стационарного объема распределения (VSS) составляет приблизительно 1,16 2,16 л / кг (от 90 до 151 л). Плазменный клиренс (Cl) имеет в среднем от 0,46 до 0,73 л / ч / кг (от 35,7 до 51,1 л / ч). Средняя масса тела, связанная с этими оценками VSS и Cl, составила 69 кг. Фармакокинетика плазмы дексмедетомидина аналогична в интенсивной популяции после инфузии> 24 часа. Расчетные фармакокинетические параметры: т_1/2 около 1,5 часов, Vss ок. 93 литра и кл ок. 43 л / ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг / кг / ч и не накапливается при лечении, которое длится до 14 дней. Дексмедетомидин на 94% связан с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг / мл. Дексмедетомидин связывается с сывороточным альбумином человека, а также с гликопротеином альфа-1 кислоты с сывороточным альбумином в качестве основного связывающего белка дексмедетомидина в плазме.

Биотрансформация и элиминация

Дексмедетомидин выводится путем интенсивного метаболизма в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций; прямое N-глюкуронидирование, прямое N-метилирование и цитохром P450 катализируемое окисление. Наиболее распространенными циркулирующими метаболитами дексмедетомидина являются два изомера N-глюкуронида. Метаболит H-1, N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидин O-глюкуронид, также является важным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р-450 катализирует образование двух небольших циркулирующих метаболитов, 3-гидроксиметил-дексмедетомидина, который образуется путем гидроксилирования в 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 путем окисления в ринге имидазола. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что образование окисленных метаболитов опосредовано различными формами CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19)). Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченного дексмедетомидина в среднем через девять дней восстанавливалось 95% радиоактивности в моче и 4% в стуле. Основными метаболитами в моче являются два изомера N-глюкуронида, которые вместе составляли приблизительно 34% дозы, и N-метил-3-гидроксиметил-дексмедетомидин-O-глюкуронид, которые составляли 14%. 51% от дозы. Вторичные метаболиты дексмедетомидинкарбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его о-глюкуронид состояли по отдельности из 1,11-7,66% дозы. Менее 1% неизмененного исходного лекарства было восстановлено в моче. Около 28% метаболитов мочи являются неопознанными более мелкими метаболитами.

Особые группы населения

Никаких серьезных фармакокинетических различий в зависимости от пола или возраста не наблюдалось.

Связывание с белками плазмы дексмедетомидина снижается у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме варьировался от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Субъекты с различными уровнями дисфункции печени (класс А, В или С по Чайлд-Пью) имели сниженный клиренс дексмедетомидина в печени и расширенную секрецию плазмы t_1/2 Средние значения клиренса плазмы несвязанного дексмедетомидина для субъектов с легкой, умеренной и тяжелой дисфункцией печени составляли 59%, 51% и. Среднее т.._1/2 для субъектов с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени было продлено до 3,9, 5,4 и 7,4 часа, или.. Хотя дексмедетомидин вводится для действия, может потребоваться рассмотреть вопрос о начальном / поддерживающем снижении дозы у пациентов с дисфункцией печени в зависимости от степени нарушения и реакции.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) не изменилась по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные о новорожденных (28-44 недели беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) аналогичен таковому у взрослых, но у новорожденных он выше (до 1 месяца). В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет клиренс плазмы, адаптированный к массе тела, казался выше, но у детей старшего возраста уменьшился. Плазменный клиренс, адаптированный к массе тела у новорожденных (менее 1 месяца), по-видимому, ниже (0,9 л / ч / кг), чем у более старых групп из-за незрелого. Доступные данные приведены в следующей таблице

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при однократной и многократной дозе и генотоксичности.

В исследованиях репродуктивной токсичности дексмедетомидин не влиял на фертильность у крыс у мужчин или женщин, и у крыс или кроликов не наблюдалось тератогенных эффектов. В исследовании на кроликах внутривенное введение максимальной дозы 96 мкг / кг / день приводило к воздействиям, аналогичным тем, которые наблюдались клинически. У крысы подкожное введение в максимальной дозе 200 мкг / кг / день вызвало увеличение гибели эмбриона и плода и уменьшило массу тела плода. Эти эффекты были связаны с явной материнской токсичностью. Снижение массы тела плода также было обнаружено в исследовании фертильности крысы в дозе 18 мкг / кг / день и было связано с отсроченным окостенением в дозе 54 мкг / кг / день. Наблюдаемые значения воздействия на крысу ниже диапазона клинического воздействия.

Исследования совместимости показали потенциал адсорбции дексмедетомидина на некоторых типах натурального каучука. Хотя дексмедетомидин эффективно дозируется, рекомендуется использовать компоненты с синтетическими или покрытыми покрытием уплотнениями из натурального каучука.

Ампулы и флаконы предназначены только для одноразового использования.

Приготовление раствора

Дексмедетомидин Hcl можно разбавлять в растворе глюкозы 50 мг / мл (5%), рингеров, маннита или хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций для достижения требуемой концентрации 4 мкг / мл или 8 мкг / мл до администрация. Обратите внимание в табличной форме на объемы, необходимые для приготовления инфузии.

если требуемая концентрация составляет 4 мкг / мл:

если требуемая концентрация составляет 8 мкг / мл:

Раствор следует тщательно встряхивать, чтобы хорошо перемешать.

Дексмедетомидин Hcl следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивания до введения.

Было показано, что дексмедетомидин Hcl совместим со следующими внутривенными жидкостями и лекарственными средствами:

Лактатная горелка, 5% раствор глюкозы, хлорид натрия 9 мг / мл (0,9%) раствор для инъекций, маннит 200 мг / мл (20%), тиопентал натрия, этомидат, бромид векурония, бромид панкурония, сукцинилхолин, безилат атракурия, мивакурий.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.