Maronil

Maronil^™ (кломипрамин гидрохлорид) Капсулы USP показаны для лечения навязчивых идей и компульсий у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). Устаревшие или принуждения должны вызывать явные страдания, занимать много времени или значительно мешать социальному или профессиональному функционированию, чтобы соответствовать диагнозу ОКР DSM-III-R (около 1989 г.)

Навязчивые идеи - это повторяющиеся, постоянные идеи, мысли, образы или импульсы, которые являются эгодистоническими. Принуждения - это повторяющиеся, целенаправленные и преднамеренные действия, выполняемые в ответ на одержимость или стереотипным образом, и признаются человеком чрезмерными или необоснованными.

Эффективность Maronil для лечения ОКР была продемонстрирована в многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах, включая два 10-недельных исследования у взрослых и одно 8-недельное исследование у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты во всех исследованиях имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-III) со средними базовыми оценками по обсессивно-компульсивной шкале Йельского Брауна (YBOCS) в диапазоне от 26 до 28 и средним базовым рейтингом 10 по Клинической глобальной NIMH. Обсессивно-компульсивная шкала (NIMH-OC). Пациенты, принимающие CMI, испытали среднее снижение приблизительно на 10 на YBOCS, что представляет среднее улучшение по этой шкале от 35% до 42% среди взрослых и 37% среди детей и подростков. Пациенты, получавшие CMI, испытали снижение на 3,5 единицы NIMH-OC. Пациенты на плацебо не показали значительного клинического ответа ни по одной шкале. Максимальная доза составляла 250 мг / день для большинства взрослых и 3 мг / кг / день (до 200 мг) для всех детей и подростков.

Эффективность Maronil для длительного использования (т.е.более 10 недель) систематически не оценивался в плацебо-контролируемых исследованиях. Врач, который решает использовать Maronil в течение длительных периодов времени, должен периодически переоценивать долгосрочную полезность препарата для отдельного пациента (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Взрослые

Капсулы маронила показаны для лечения:

- симптомы депрессивного заболевания, особенно при необходимости седации

- навязчивые и фобические состояния

- дополнительное лечение катаплексии, связанной с нарколепсией.

Дети и подростки

У детей и подростков нет достаточных доказательств безопасности и эффективности маронила при лечении депрессивных состояний, фобий и катаплексии, связанных с нарколепсией. Поэтому использование маронила у детей и подростков (0-17 лет) по этим показаниям не рекомендуется.

Описанные ниже схемы лечения основаны на тех, которые используются в контролируемых клинических испытаниях маронила у 520 взрослых и у 91 ребенка и подростков с ОКР. Во время первоначального титрования маронил следует давать в разделенных дозах во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты. Цель этой начальной фазы титрования состоит в том, чтобы минимизировать побочные эффекты, позволяя развиваться толерантности к побочным эффектам или позволяя пациенту адаптироваться, если толерантность не развивается.

Поскольку и CMI, и его активный метаболит, DMI, имеют длительный период полувыведения, назначающий препарат должен учитывать тот факт, что установившиеся уровни в плазме могут быть достигнуты только через 2-3 недели после изменения дозы (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ). Поэтому после первоначального титрования может быть целесообразно подождать от 2 до 3 недель между дальнейшими корректировками дозировки.

Начальное лечение / корректировка дозы (взрослые)

Лечение маронилом следует начинать в дозе 25 мг в день и постепенно увеличивать, как это допускается, примерно до 100 мг в течение первых 2 недель. Во время первоначального титрования маронил следует вводить в разделенных дозах во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты. После этого дозировка может постепенно увеличиваться в течение следующих нескольких недель, максимум до 250 мг в день. После титрования общую суточную дозу можно вводить один раз в день перед сном, чтобы минимизировать дневную седативную реакцию.

Начальное лечение / корректировка дозы (дети и подростки)

Как и у взрослых, начальная доза составляет 25 мг в день и должна постепенно увеличиваться (также вводиться в виде разделенных доз во время еды для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов) в течение первых 2 недель, как это допускается, до дневного максимума 3 мг / кг или 100 мг, в зависимости от того, что меньше. После этого дозировка может постепенно увеличиваться в течение следующих нескольких недель до дневного максимума 3 мг / кг или 200 мг, в зависимости от того, что меньше (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Детская использования). Как и у взрослых, после титрования общая суточная доза может назначаться один раз в день перед сном, чтобы минимизировать дневное седативное покрытие.

Техническое обслуживание / постоянное лечение (взрослые, дети и подростки)

Хотя нет систематических исследований, которые отвечали бы на вопрос о том, как долго продолжать Maronil, ОКР является хроническим заболеванием, и разумно рассмотреть возможность продолжения для отвечающего пациента. Хотя эффективность Maronil через 10 недель не была задокументирована в контролируемых исследованиях, пациенты продолжали терапию в двойных слепых условиях до 1 года без потери пользы. Тем не менее, необходимо внести коррективы в дозировку, чтобы поддерживать пациента в самой низкой эффективной дозировке, и пациенты должны периодически переоцениваться, чтобы определить необходимость лечения. Во время технического обслуживания общая суточная доза может назначаться один раз в день перед сном.

Переключение пациента на или с ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), предназначенного для лечения психических расстройств

Между прекращением приема MAOI, предназначенного для лечения психических расстройств, и началом терапии маронилом должно пройти не менее 14 дней. И наоборот, после остановки Maronil следует разрешить не менее 14 дней перед началом MAOI, предназначенного для лечения психических расстройств (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Использование маронила с другими маори, такими как линезолид или метиленовый синий

Не запускайте Maronil у пациента, которого лечат линезолидом или внутривенным метиленовым синим, потому что существует повышенный риск серотонинового синдрома. У пациента, который требует более срочного лечения психического состояния, следует рассмотреть другие вмешательства, включая госпитализацию (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

В некоторых случаях пациент, уже получающий терапию маронилом, может потребовать срочного лечения линезолидом или внутривенным метиленовым синим. Если приемлемые альтернативы лечению линезолидом или внутривенным метиленовым синим не доступны, и потенциальные преимущества лечения линезолидом или внутривенным метиленовым синим, по оценкам, перевешивают риски синдрома серотонина у конкретного пациента, Маронил должен быть остановлен быстро, и линезолид или внутривенно метиленовый синий можно вводить. Пациент должен контролироваться на наличие симптомов серотонинового синдрома в течение двух недель или до 24 часов после последней дозы линезолида или внутривенного метиленового синего, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапия маронилом может быть возобновлена через 24 часа после последней дозы линезолида или внутривенного метиленового синего (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Неясен риск введения метиленового синего неинтравентивными путями (такими как пероральные таблетки или местные инъекции) или внутривенными дозами, значительно меньшими, чем 1 мг / кг с маронилом. Тем не менее, врач должен знать о возможности появления симптомов серотонинового синдрома при таком использовании (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Дозировка

Перед началом лечения маронилом следует лечить гипокалиемию.

После получения ответа поддерживающую терапию следует продолжать в оптимальной дозе, чтобы избежать рецидива. Пациенты с рецидивом в анамнезе нуждаются в поддерживающем лечении в течение более длительного периода. Продолжительность поддерживающего лечения и необходимость дальнейшего лечения должны периодически пересматриваться.

В качестве меры предосторожности против возможного пролонгации QTc и серотонинергической токсичности рекомендуется соблюдать рекомендуемые дозы Maronil, и любое увеличение дозы следует проводить с осторожностью, если совместно вводятся препараты, которые продлевают интервал QT или другие серотонинергические агенты.

Следует избегать внезапного прекращения терапии маронилом из-за возможных симптомов отмены. Следовательно, дозировка должна постепенно прекращаться после регулярного использования в течение длительного времени, и пациент должен тщательно контролироваться, когда терапия маронилом прекращается.

Взрослые

Пероральный - 10 мг / день вначале, постепенно увеличиваясь до 30-150 мг / день, при необходимости, в разделенных дозах в течение дня или в виде разовой дозы перед сном. Многие пациенты будут адекватно поддерживаться на 30-50 мг / день. У некоторых пациентов могут потребоваться более высокие дозы, особенно у тех, кто страдает от обсессивных или фобических расстройств. В тяжелых случаях эта доза может быть увеличена максимум до 250 мг в день. После того, как наступит явное улучшение, суточная доза может быть скорректирована до уровня поддержания около 50-100 мг.

Пожилые люди

Пожилые пациенты обычно демонстрируют более сильный ответ на Maronil, чем пациенты средних возрастных групп, Maronil следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов, и дозы следует осторожно увеличивать. Начальная доза должна составлять 10 мг / день, которая может быть повышена с осторожностью под пристальным наблюдением до оптимального уровня 30-75 мг в день, который должен быть достигнут примерно через 10 дней, а затем сохраняться до конца лечения.

Детская популяция

Не рекомендуется.

Навязчивые / фобические состояния

Поддерживающая доза Maronil обычно выше, чем при депрессии. Рекомендуется, чтобы доза составляла до 100-150 мг маронила в день, в зависимости от тяжести состояния. Это должно быть достигнуто постепенно в течение 2 недель, начиная с 1 х 25 мг маронила в день. У пожилых пациентов и тех, кто чувствителен к трициклическим антидепрессантам, рекомендуется начальная доза 1 х 10 мг маронила в день. Опять же, если требуется более высокая дозировка, препарат с замедленным высвобождением 75 мг может быть предпочтительным.

Адъюнктивное лечение катаплексии, связанной с нарколепсией

(Устная обработка): 10-75 мг в день. Предполагается, что лечение начинается с 10 мг маронила в день и постепенно увеличивается до удовлетворительного ответа. Контроль катаплексии должен быть достигнут в течение 24 часов после достижения оптимальной дозы. При необходимости терапию можно комбинировать с капсулами до максимальной дозы 75 мг в день.

Прекращение лечения

Следует избегать резкого изъятия из-за возможных побочных реакций. 8 для описания рисков прекращения приема маронила).

Почечная недостаточность

Маронил следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Маронил следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями печени.

Способ применения

Для орального применения

Маронил противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к маронилу или другим трициклическим антидепрессантам в анамнезе.

Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)

Использование ИМАО, предназначенных для лечения психических расстройств с помощью маронила или в течение 14 дней после прекращения лечения маронилом, противопоказано из-за повышенного риска синдрома серотонина. Применение Маронила в течение 14 дней после прекращения действия MAOI, предназначенного для лечения психических расстройств, также противопоказано (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Начало применения маронила у пациента, которого лечат линезолидом или внутривенным метиленовым синим, также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Инфаркт миокарда

Маронил противопоказан в период острого выздоровления после инфаркта миокарда.

- недавний инфаркт миокарда, любая степень блокады сердца или другие сердечные аритмии

- тяжелое заболевание печени

- одновременное введение с ингибиторами моноаминоксидазы или в течение 3 недель после начала или прекращения терапии

- сопутствующее лечение селективными обратимыми ингибиторами МАО-А, такими как моклобемид

- узкоугольная глаукома

- задержка мочи

Мания.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Клинический риск утоления и самоубийства

Пациенты с серьезными депрессивными расстройствами (MDD), как взрослые, так и педиатрические, могут испытывать ухудшение своей депрессии и / или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и это риск может сохраняться до тех пор, пока не произойдет значительная ремиссия. Самоубийство является известным риском депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются самыми сильными предикторами самоубийства. Однако существует давняя обеспокоенность тем, что антидепрессанты могут играть роль в возникновении обострения депрессии и появления суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенные анализы краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и др.) Показали, что эти препараты повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте от 18 до 24 лет) с большой депрессией расстройство (MDD) и другие психические расстройства. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска суицидальности с антидепрессантами по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; было снижение антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.

Объединенные анализы плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с МДД, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами включали в себя 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенные анализы плацебо-контролируемых исследований у взрослых с МДД или другими психическими расстройствами включали в себя 295 краткосрочных испытаний (средняя продолжительность 2 месяца) 11 антидепрессантов у более чем 77 000 пациентов. Существовали значительные различия в риске суицидальности среди лекарств, но была тенденция к увеличению числа более молодых пациентов почти для всех изученных лекарств. Были различия в абсолютном риске суицидальности по различным показаниям, с самой высокой частотой возникновения MDD. Однако различия в риске (лекарство против плацебо) были относительно стабильными в пределах возрастных групп и по показаниям. Эти различия в риске (разница между лекарственными препаратами и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пациентов) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Ни в одном из педиатрических исследований не было самоубийств. В испытаниях для взрослых были самоубийства, но их было недостаточно, чтобы прийти к какому-либо выводу о влиянии наркотиков на самоубийство.

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное использование, т.е.после нескольких месяцев. Тем не менее, в плацебо-контролируемых поддерживающих исследованиях у взрослых с депрессией имеются убедительные доказательства того, что использование антидепрессантов может задержать рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны надлежащим образом контролироваться и тщательно наблюдаться на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса медикаментозной терапии или во время изменения дозы, либо увеличивается или уменьшается.

Следующие симптомы, беспокойство, возбуждение, приступы паники, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания были зарегистрированы у взрослых и детей, которых лечили антидепрессантами при серьезном депрессивном расстройстве, а также для других показаний, как психиатрических, так и непсихических. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и / или появлением суицидальных импульсов не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут представлять собой предшественники возникающей суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении режима лечения, в том числе, возможно, прекращение приема лекарств, у пациентов, у которых депрессия постоянно хуже, или которые испытывают возникающую суицидальность или симптомы, которые могут быть предшественниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы серьезны, резкий в начале, или не были частью симптомов, которые у пациента были.

Семьи и лица, обеспечивающие уход за пациентами, которых лечат антидепрессантами при серьезном депрессивном расстройстве или других показаниях, как психиатрический, так и непсихиатрический, следует предупредить о необходимости контролировать пациентов на предмет возникновения возбуждения, раздражительность, необычные изменения в поведении, и другие симптомы, описанные выше, а также появление суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах поставщикам медицинских услуг. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны семей и опекунов. Рецепты для гидрохлорида кломипрамина должны быть написаны для наименьшего количества капсул, соответствующих хорошему ведению пациентов, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Основным депрессивным эпизодом может быть первоначальное представление биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность осаждения смешанного / маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Представляет ли какой-либо из описанных выше симптомов такое преобразование, неизвестно. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватный скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробную историю психиатрии, включая историю самоубийств в семье, биполярное расстройство и депрессию. Следует отметить, что гидрохлорид кломипрамина не одобрен для использования при лечении биполярной депрессии.

Серотониновый синдром

О развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома сообщалось только с SNRI и СИОЗС, включая Maronil, но особенно с одновременным применением других серотонинергических препаратов (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон и St. John's Wort) и с препаратами, которые нарушают метаболизм серотонина (в частности, MAOI, как предназначенные для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и внутривенный метиленовый синий).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например,.возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативная нестабильность (например,.тахикардия, лабильное артериальное давление, головокружение, потливость, приливы, гипертермия), нервно-мышечные изменения (например,.тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и / или желудочно-кишечные симптомы (например,.тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны быть проверены на предмет появления серотонинового синдрома.

Одновременный прием Маронила с ИМАО, предназначенным для лечения психических расстройств, противопоказан. Маронил также не следует начинать у пациента, которого лечат с помощью ИМАО, таких как линезолид или внутривенный метиленовый синий. Все сообщения с метиленовым синим цветом, которые предоставили информацию о пути введения, включали внутривенное введение в диапазоне доз от 1 мг / кг до 8 мг / кг. Никакие сообщения не касались введения метиленового синего другими путями (такими как пероральные таблетки или местные инъекции ткани) или в более низких дозах. Могут быть обстоятельства, когда необходимо начать лечение с помощью MAOI, такого как линезолид или внутривенный метиленовый синий, у пациента, принимающего маронил. Маронил следует прекратить до начала лечения с помощью МАОИ (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

При одновременном применении маронила с другими серотонинергическими препаратами, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан и св. John's Wort клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышенном риске серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Лечение маронилом и любыми сопутствующими серотонинергическими агентами следует немедленно прекратить, если возникают вышеуказанные события и следует начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Угловая глаукома

Расширение зрачка, возникающее после использования многих антидепрессантов, включая Maronil, может вызвать приступ замыкания угла у пациента с анатомически узкими углами, у которого нет явной иридэктомии.

Приступы

Во время предпродажной оценки изъятие было определено как наиболее значительный риск использования маронила.

Наблюдаемая совокупная частота судорог среди пациентов, подвергшихся воздействию маронила в дозах до 300 мг / день, составила 0,64% через 90 дней, 1,12% через 180 дней и 1,45% через 365 дней. Совокупные показатели корректируют общую частоту 0,7% (25 из 3519 пациентов) для переменной продолжительности воздействия в клинических испытаниях.

Хотя доза, по-видимому, является предиктором судорог, существует путаница дозы и продолжительности воздействия, что затрудняет независимую оценку воздействия одного из этих факторов. Способность прогнозировать возникновение судорог у субъектов, подвергающихся воздействию доз CMI, превышающих 250 мг, ограничена, учитывая, что концентрация CMI в плазме может зависеть от дозы и может варьироваться у субъектов, которым назначена одна и та же доза. Тем не менее, лицам, назначающим лекарства, рекомендуется ограничить суточную дозу максимум 250 мг у взрослых и 3 мг / кг (или 200 мг) у детей и подростков (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Следует соблюдать осторожность при назначении маронила пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, например,.повреждение головного мозга различной этиологии, алкоголизма и сопутствующего применения с другими лекарственными средствами, которые снижают порог судорог.

Редкие сообщения о смертельных случаях в связи с судорогами были зарегистрированы иностранным постмаркетинговым наблюдением, но не в клинических испытаниях в США. В некоторых из этих случаев Маронил вводили с другими эпилептогенными агентами; в других случаях у вовлеченных пациентов были, возможно, предрасполагающие медицинские условия. Таким образом, причинно-следственная связь между лечением Маронилом и этими смертельными случаями не установлена.

Врачи должны обсудить с пациентами риск приема Маронила во время занятий, при которых внезапная потеря сознания может привести к серьезным травмам пациента или других лиц, например,., эксплуатация сложной техники, вождение, плавание, скалолазание.

Платье

Редкие случаи лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) были зарегистрированы с использованием кломипрамина. В случае серьезных острых реакций, таких как DRESS, немедленно прекратите терапию кломипрамином и назначьте соответствующее лечение.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

Самоубийство

Поскольку депрессия является широко связанной чертой ОКР, необходимо учитывать риск самоубийства. Рецепты для Maronil должны быть написаны для наименьшего количества капсул, соответствующих хорошему ведению пациентов, чтобы снизить риск передозировки.

Сердечно-сосудистые эффекты

Скромное ортостатическое снижение артериального давления и скромная тахикардия наблюдались примерно у 20% пациентов, принимавших маронил в клинических испытаниях; но пациенты часто были бессимптомными. Среди приблизительно 1400 пациентов, получавших CMI в предмаркетинговом опыте, у которых были ЭКГ, у 1,5% развились отклонения во время лечения, по сравнению с 3,1% пациентов, получавших препараты активного контроля, и 0,7% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными изменениями ЭКГ были ПВХ, изменения волн ST-T и нарушения внутрижелудочковой проводимости. Эти изменения редко ассоциировались со значительными клиническими симптомами. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием, и рекомендуется постепенное титрование дозы.

Психоз, путаница и другие нейропсихические явления

Сообщалось, что пациенты, получавшие маронил, демонстрируют различные психоневрологические признаки и симптомы, включая бред, галлюцинации, психотические эпизоды, спутанность сознания и паранойю. Из-за неконтролируемого характера многих исследований невозможно дать точную оценку степени риска, налагаемого лечением маронилом. Как и в случае с трициклическими антидепрессантами, с которыми он тесно связан, Маронил может вызвать острый психотический эпизод у пациентов с непризнанной шизофренией.

Мания / Гипомания

Во время предпродажного тестирования Maronil у пациентов с аффективным расстройством у нескольких пациентов была осаждена гипомания или мания. Активация мании или гипомании также была зарегистрирована у небольшой части пациентов с аффективным расстройством, получавших продаваемые трициклические антидепрессанты, которые тесно связаны с маронилом.

Печеночные изменения

Во время предмаркетингового тестирования Maronil иногда ассоциировался с повышением SGOT и SGPT (объединенная частота приблизительно 1% и 3% соответственно) потенциальной клинической важности (т.е.значения, превышающие верхний предел нормы в 3 раза). В подавляющем большинстве случаев это увеличение ферментов не было связано с другими клиническими данными, свидетельствующими о повреждении печени; более того, ни один не был

Желтуха

Редкие сообщения о более серьезном повреждении печени, некоторые смертельные, были зарегистрированы в зарубежном постмаркетинговом опыте. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с известным заболеванием печени, и у таких пациентов рекомендуется периодический мониторинг уровня печеночных ферментов.

Гематологические изменения

Хотя в предмаркетинговом опыте с маронилом не было выявлено случаев тяжелой гематологической токсичности, были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, агранулоцитозе, тромбоцитопении, анемии и панцитопении в связи с применением маронила. Как и в случае с трициклическими антидепрессантами, с которыми тесно связан Маронил, лейкоциты и дифференциальные показатели крови должны быть получены у пациентов, у которых развивается лихорадка и боль в горле во время лечения маронилом.

Центральная нервная система

Более 30 случаев гипертермии были зарегистрированы в недематических системах постмаркетингового надзора. Большинство случаев произошло, когда Маронил использовался в сочетании с другими препаратами. Когда Maronil и нейролептик использовались одновременно, случаи иногда считались примерами нейролептического злокачественного синдрома.

Сексуальная дисфункция

Частота сексуальной дисфункции у пациентов мужского пола с ОКР, которых лечили маронилом в предмаркетинговом опыте, была заметно увеличена по сравнению с плацебо-контролями (т.е.42% испытали эякуляторную недостаточность и 20% испытали импотенцию по сравнению с 2,0% и 2,6% соответственно в группе плацебо). Приблизительно 85% мужчин с сексуальной дисфункцией решили продолжить лечение.

Изменение веса

В контролируемых исследованиях ОКР увеличение веса было зарегистрировано у 18% пациентов, получавших маронил, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях у 28% пациентов, получавших Maronil, увеличение веса составляло не менее 7% от их первоначальной массы тела по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. Несколько пациентов имели увеличение веса более чем на 25% от их первоначальной массы тела. И наоборот, 5% пациентов, получавших Maronil, и 1%, получавших плацебо, имели потери веса не менее 7% от их первоначальной массы тела.

Электросудорожная терапия

Как и в случае с трициклическими антидепрессантами, одновременное введение маронила с электросудорожной терапией может увеличить риски; такое лечение должно быть ограничено теми пациентами, для которых оно необходимо, поскольку клинический опыт ограничен.

Операция

Перед плановой операцией с общими анестетиками терапию маронилом следует прекратить до тех пор, пока это клинически возможно, и следует рекомендовать анестезиологу.

Используйте при сопутствующих заболеваниях

Как и в случае с трициклическими антидепрессантами, следует использовать маронил с осторожностью в следующих случаях:

1. Пациенты с гипертиреозом или пациенты, получающие лекарства от щитовидной железы из-за возможности сердечной токсичности
2. Пациенты с повышенным внутриглазным давлением, узкоугольной глаукомой в анамнезе или задержкой мочи из-за антихолинергических свойств препарата;
3. Пациенты с опухолями мозгового вещества надпочечников (например,.феохромоцитома, нейробластома), у которой препарат может спровоцировать гипертонические кризы ;
4. Пациенты со значительным нарушением функции почек.

Симптомы вывода средств

Сообщалось о различных симптомах абстиненции в связи с внезапным прекращением приема маронила, включая головокружение, тошноту, рвоту, головную боль, недомогание, нарушение сна, гипертермию и раздражительность. Кроме того, такие пациенты могут испытывать ухудшение психиатрического статуса. Хотя абстинентный эффект маронила систематически не оценивался в контролируемых исследованиях, они хорошо известны с тесно связанными трициклическими антидепрессантами, и рекомендуется постепенно сужать дозировку, а пациента тщательно контролировать во время прекращения приема (см Злоупотребление наркотиками и зависимость).

Информация для пациентов

Назначающие лекарства или другие медицинские работники должны информировать пациентов, их семьи и лиц, осуществляющих уход, о преимуществах и рисках, связанных с лечением гидрохлоридом кломипрамина, и должны консультировать их при его надлежащем использовании. Пациент Руководство по лекарствам о «антидепрессантах, депрессии и других серьезных психических заболеваниях, суицидальных мыслях или действиях» доступно для гидрохлорида кломипрамина. Назначающий врач или медицинский работник должны проинструктировать пациентов, их семьи и лиц, осуществляющих уход, читать Руководство по лекарствам и должен помочь им в понимании его содержания. Пациентам должна быть предоставлена возможность обсудить содержание Руководства по лекарствам и получить ответы на любые вопросы, которые у них могут возникнуть. Полный текст Руководство по лекарствам перепечатано в конце этого документа.

Пациентам следует сообщить о следующих проблемах и попросить предупредить их врача, если они возникают при приеме гидрохлорида кломипрамина.

Клинический риск утоления и самоубийства

Пациенты, их семьи, и их опекуны должны поощряться быть внимательными к возникновению беспокойства, агитация, приступы паники, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, Акатисия (психомоторное беспокойство) гипомания, мания, другие необычные изменения в поведении, обострение депрессии, и суицидальные мысли, особенно рано во время антидепрессантного лечения и когда доза корректируется вверх или вниз. Семьям и лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать ежедневно искать появление таких симптомов, поскольку изменения могут быть резкими. О таких симптомах следует сообщать врачу или медицинскому работнику пациента, особенно если они тяжелые, резкие или не были частью симптомов, которые у пациента были. Подобные симптомы могут быть связаны с повышенным риском суицидального мышления и поведения и указывают на необходимость очень тщательного мониторинга и, возможно, изменений в препарате.

Врачам рекомендуется обсудить следующие вопросы с пациентами, которым они назначают Маронил:

1. Риск судороги (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ);
2. Относительно высокая частота сексуальной дисфункции среди мужчин (см Сексуальная дисфункция);
3. Поскольку Maronil может ухудшать умственные и / или физические способности, необходимые для выполнения сложных задач, и поскольку Maronil связан с риском судорог, пациенты должны быть предупреждены о выполнении сложных и опасных задач (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ);
4. Пациентам следует предупредить об использовании алкоголя, барбитуратов или других депрессантов ЦНС одновременно, поскольку Маронил может преувеличивать свою реакцию на эти препараты;
5. Пациенты должны уведомить своего врача, если они забеременеют или намереваются забеременеть во время терапии;
6. Пациенты должны уведомить своего врача, если они кормят грудью.

Пациентам следует рекомендовать, что прием Маронила может вызвать легкое расширение зрачка, что у восприимчивых людей может привести к эпизоду закрытоугольной глаукомы. Проникающая глаукома почти всегда является открытоугольной глаукомой, потому что закрытоугольная глаукома, когда диагностируется, может быть окончательно обработана иридэктомией. Глаукома под открытым углом не является фактором риска развития глаукомы с закрытым углом. Пациенты могут захотеть пройти обследование, чтобы определить, подвержены ли они закрытию под углом, и провести профилактическую процедуру (например,., иридэктомия), если они восприимчивы.

Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)

(Видеть ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ.)

Серотонинергические препараты

(Видеть ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ.)

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Никаких доказательств канцерогенности не было обнаружено в двух 2-летних биоанализах на крысах в дозах до 100 мг / кг, что в 24 и 4 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека (MRHD) в мг / кг и мг / м² основание, соответственно, или в двухлетнем биоанализе у мышей в дозах до 80 мг / кг, что в 20 и 1,5 раза превышает MRHD на мг / кг и мг / м² основа соответственно.

В исследованиях репродукции не было обнаружено влияния на фертильность у крыс, которым давали до 24 мг / кг, что в 6 раз и приблизительно равно MRHD на мг / кг и мг / м² основа соответственно.

Беременность Категория С

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось в исследованиях, проведенных на крысах и мышах в дозах до 100 мг / кг, что в 24 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека (MRHD) в мг / кг и в 4 раза (крысы) и 2 раза ( мышей) MRHD на мг / м² основа. Незначительные неспецифические эффекты эмбриона / фитотоксичности наблюдались у потомков обработанных крыс, получавших 50 и 100 мг / кг, и у обработанных мышей, получавших 100 мг / кг.

Не существует адекватных или контролируемых исследований у беременных женщин. Симптомы отмены, включая нервный характер, тремор и судороги, были зарегистрированы у новорожденных, чьи матери принимали Маронил до родов. Маронил следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Маронил был найден в материнском молоке. Из-за возможности возникновения побочных реакций следует принять решение о прекращении ухода за больными или прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции, кроме педиатрических пациентов с ОКР, не были установлены (см BOX ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ а также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Клинический риск утоления и самоубийства). Любой, кто рассматривает возможность использования Maronil у ребенка или подростка, должен сбалансировать потенциальные риски с клинической потребностью.

В контролируемом клиническом исследовании у детей и подростков (от 10 до 17 лет) 46 амбулаторных пациентов получали Маронил на срок до 8 недель. Кроме того, 150 пациентов подросткового возраста получали маронил в открытых протоколах в течение нескольких месяцев или нескольких лет. Из 196 изученных подростков 50 были в возрасте 13 лет или меньше, а 146 - в возрасте от 14 до 17 лет. Профиль побочных реакций в этой возрастной группе (см РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ) аналогичен наблюдаемому у взрослых.

Риски, если таковые имеются, которые могут быть связаны с расширенным использованием Maronil у детей и подростков с ОКР, систематически не оценивались. Доказательства, подтверждающие вывод о том, что Maronil безопасен для использования у детей и подростков, получены из относительно краткосрочных клинических исследований и экстраполяции опыта, полученного у взрослых пациентов. В частности, нет исследований, которые бы непосредственно оценивали влияние долгосрочного использования маронила на рост, развитие и созревание детей и подростков. Хотя нет никаких доказательств того, что Maronil отрицательно влияет на рост, развитие или созревание, отсутствие таких результатов не является достаточным, чтобы исключить возможность таких эффектов при хроническом использовании.

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 10 лет не были установлены. Поэтому конкретные рекомендации по применению маронила у педиатрических пациентов в возрасте до 10 лет не могут быть сделаны.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Maronil не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они по-разному от более молодых субъектов; 152 пациента в возрасте не менее 60 лет, участвующие в различных клинических испытаниях в США, получали Maronil в течение нескольких месяцев или нескольких лет. Никаких необычных возрастных нежелательных явлений в этой группе населения выявлено не было. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Самоубийственные / суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и самоубийств (события, связанные с самоубийством). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не произойдет значительная ремиссия. Поскольку улучшение может не произойти в течение первых нескольких недель или более лечения, пациенты должны тщательно контролироваться до тех пор, пока не произойдет такое улучшение. Общий клинический опыт заключается в том, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психиатрические состояния, для которых назначается Маронил, также могут быть связаны с повышенным риском событий, связанных с самоубийством. Кроме того, эти состояния могут быть сопутствующими с серьезным депрессивным расстройством. Поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же меры предосторожности, которые наблюдаются при лечении пациентов с серьезными депрессивными расстройствами.

Известно, что пациенты с историей связанных с самоубийством событий или пациенты, проявляющие значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны получать тщательный мониторинг во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения с антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, пациентами с высоким риском, должно сопровождать медикаментозную терапию, особенно на ранних стадиях лечения и после изменения дозы. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обращаться за медицинской помощью, если эти симптомы присутствуют.

Пациенты с депрессивными расстройствами, как взрослые, так и педиатрические, могут испытывать ухудшение депрессии и / или суицидальности или других психиатрических симптомов, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет.

Детская популяция

Маронил не следует применять при лечении депрессивных состояний, фобий и катаплексии, связанных с нарколепсией у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Антидепрессанты повышают риск поведения, связанного с самоубийством (попытка самоубийства и мысли о самоубийстве), а враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдалась в клинических испытаниях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости решение о лечении, тем не менее, принимается, пациент должен тщательно контролироваться на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности детей и подростков, касающиеся роста, созревания и когнитивного поведенческого развития.

Семьи и лица, обеспечивающие уход, как педиатрических, так и взрослых пациентов, которых лечат антидепрессантами как по психиатрическим, так и по психиатрическим показаниям, следует предупредить о необходимости контролировать пациентов на предмет появления других психиатрических симптомов , а также появление суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах поставщикам медицинских услуг.

Рецепты для Maronil должны быть написаны для наименьшего количества капсул, соответствующих хорошему ведению пациентов, чтобы снизить риск передозировки.

Другие психиатрические эффекты

Многие пациенты с паническими расстройствами испытывают усиленные симптомы тревоги в начале лечения антидепрессантами. Это парадоксальное начальное увеличение тревоги наиболее выражено в течение первых нескольких дней лечения и обычно уменьшается в течение двух недель.

Активация психоза иногда наблюдалась у пациентов с шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты.

Гипоманические или маниакальные эпизоды также были зарегистрированы во время депрессивной фазы у пациентов с циклическими аффективными нарушениями, получающих лечение трициклическим антидепрессантом. В таких случаях может потребоваться уменьшить дозировку маронила или отменить ее и назначить антипсихотический агент. После того, как такие эпизоды утихли, при необходимости можно возобновить терапию маронилом в низких дозах.

У предрасположенных пациентов трициклические антидепрессанты могут вызывать фармакогенные (бредные) психозы, особенно ночью. Они исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.

Поскольку улучшение депрессии может не произойти в течение первых двух-четырех недель лечения, пациенты должны тщательно контролироваться в течение этого периода.

Пожилые пациенты особенно подвержены побочным эффектам, особенно возбуждению, спутанности сознания и постуральной гипотонии.

Сердечные и сосудистые нарушения

Маронил следует вводить с особой осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями проводимости (например. атриовентрикулярная блокада I-III классов), аритмии. Мониторинг функции сердца и ЭКГ показан у таких пациентов.

Может существовать риск пролонгации QTc и пуантах де torsades, особенно при надтерапевтических дозах или надтерапевтических концентрациях маронила в плазме, как это происходит в случае совместного приема с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поэтому следует избегать одновременного приема лекарств, которые могут вызвать накопление маронила. Точно так же следует избегать одновременного приема лекарств, которые могут продлить интервал QTc. Установлено, что гипокалиемия является фактором риска пролонгации QTc и пуантах де torsades. Поэтому гипокалиемию следует лечить до начала лечения маронилом.

Перед началом лечения рекомендуется проверить артериальное давление пациента, поскольку люди с гипотонией или половым кровообращением могут реагировать на препарат с падением артериального давления.

Серотониновый синдром

Из-за риска серотонинергической токсичности рекомендуется придерживаться рекомендуемых доз. Серотониновый синдром с такими симптомами, как гиперпирексия, миоклонус, возбуждение, судороги, делирий и кома, может возникнуть, когда маронил вводится с серотонинергическими сопутствующими препаратами, такими как СИОЗС, SNaRI, трициклические антидепрессанты или литий. Поэтому следует избегать одновременного приема лекарств, которые могут вызвать накопление маронила. Для флуоксетина рекомендуется период вымывания от двух до трех недель до и после лечения флуоксетином.

Судороги

Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорог, и поэтому Маронил следует использовать с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией и другими предрасполагающими факторами например. повреждение головного мозга различной этиологии, одновременное применение нейролептиков, абстиненция от алкоголя или лекарств с противосудорожными свойствами (например. бензодиазепины). Похоже, что возникновение судорог зависит от дозы. Поэтому рекомендуемая общая суточная доза Маронила не должна превышаться.

Сопутствующее лечение маронилом и электросудорожная терапия следует прибегать только под тщательным наблюдением.

Антихолинергические эффекты

Из-за своих антихолинергических свойств Maronil следует использовать с осторожностью у пациентов с историей повышенного внутриглазного давления, узкоугольной глаукомы, задержки мочи или с симптомами обструкции шеи мочевого пузыря например. заболевания простаты, такие как гипертрофия предстательной железы.

Снижение слезотечения и накопление секреций слизистых оболочек из-за антихолинергических свойств трициклических антидепрессантов может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов с контактными линзами.

Конкретные группы лечения

При назначении трициклических антидепрессантов пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и опухолями мозгового вещества надпочечников требуется осторожность (например. феохромоцитома, нейробластома), при которой они могут спровоцировать гипертонические кризы.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипертиреозом или во время сопутствующего лечения препаратами щитовидной железы, поскольку может возникнуть обострение нежелательных сердечных эффектов.

Рекомендуется контролировать функцию сердца и печени во время длительной терапии маронилом. У пациентов с заболеваниями печени и почек рекомендуется периодический мониторинг уровня печеночных ферментов и почечной функции.

Увеличение кариеса зубов было зарегистрировано во время длительного лечения трициклическими антидепрессантами. Поэтому при длительном лечении рекомендуется регулярное обследование зубов.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с хроническим запором. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитический подвздошный, особенно у пожилых людей и у пациентов, прикованных к постели.

У пожилых пациентов трициклические антидепрессанты могут вызывать фармакогенные (бредные) психозы, особенно ночью. Они исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.

Мониторинг функции сердца и ЭКГ показан пожилым пациентам.

Количество лейкоцитов

Хотя изменения в количестве лейкоцитов были зарегистрированы с Maronil только в отдельных случаях, требуется периодическое количество клеток крови и мониторинг таких симптомов, как лихорадка и боль в горле, особенно в течение первых нескольких месяцев терапии. Они также рекомендуются во время длительной терапии.

Антикоагулянты / Нестероидные противовоспалительные препараты

С Maronil сообщалось о кровотечении из кожи и слизистой оболочки. Продукт следует использовать с осторожностью среди пациентов, которые одновременно используют лекарства, повышающие риск кровотечения, например, антикоагулянты, производные салициловой кислоты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенной склонностью к кровотечению.

Анестезия

Анестетики, назначаемые во время три / тетрациклической антидепрессантной терапии, могут увеличить риск аритмий и гипотонии.

Перед общей или местной анестезией анестезиолог должен знать, что пациент получал маронил и о возможных взаимодействиях.

Прекращение лечения

Из-за возможных побочных реакций следует избегать резкого снятия.).

Капсулы Maronil содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.

Маронил содержит желтый закат (E110). Может вызывать аллергические реакции.

Обычно соблюдается

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с применением Maronil и не наблюдаемыми при эквивалентной частоте среди пациентов, получавших плацебо, были желудочно-кишечные жалобы, в том числе сухой рот, запор, тошнота, диспепсия, и анорексия; жалобы на нервную систему, в том числе сонливость, тремор, головокружение, нервозность, и миоклонус; мочеполовые жалобы, в том числе изменилось либидо, нарушение эякуляции, импотенция, и расстройство мочеиспускания; и другие разные жалобы, в том числе усталость, потливость, повышенный аппетит, увеличение веса, и визуальные изменения.

Приводит к прекращению лечения

Приблизительно 20% из 3616 пациентов, получавших Maronil в предварительных клинических испытаниях в США, прекратили лечение из-за неблагоприятного события. Приблизительно у половины пациентов, которые прекратили (9% от общего числа), было несколько жалоб, ни одна из которых не могла быть классифицирована как первичная. Если можно определить основную причину прекращения, большинство пациентов прекращают прием из-за жалоб на нервную систему (5,4%), прежде всего сонливости. Второй наиболее частой причиной прекращения приема пищи были жалобы на пищеварительную систему (1,3%), в основном рвота и тошнота.

Не было очевидной взаимосвязи между побочными эффектами и повышенными концентрациями лекарственного средства в плазме.

Заболеваемость в контролируемых клинических испытаниях

В следующей таблице перечислены побочные эффекты, которые произошли при частоте 1% или более среди пациентов с ОКР, которые получали маронил во взрослых или педиатрических плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Частоты были получены из объединенных данных клинических испытаний с участием взрослых, получавших Maronil (N = 322) или плацебо (N = 319), или детей, получавших Maronil (N = 46) или плацебо (N = 44). Назначающий врач должен знать, что эти цифры не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, при которой характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Точно так же приведенные частоты нельзя сравнивать с цифрами, полученными из других клинических исследований, включающих различные виды лечения, применения и исследователи. Приведенные цифры, однако, дают врачу основу для оценки относительного вклада лекарственных и недругих факторов в частоту побочных эффектов в исследуемых популяциях.

Частота нежелательных побочных эффектов, связанных с лечением, в плацебо-контролируемых клинических испытаниях (процент пациентов, сообщающих о событии)

Другие события, отмеченные в ходе предмаркетинговой оценки Maronil

Во время клинических испытаний в США несколько доз маронила вводили приблизительно 3600 субъектам. Неожиданные события, связанные с этим воздействием, были зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. Следовательно, невозможно дать значимую оценку доли лиц, испытывающих неблагоприятные события, без первой группировки аналогичных типов неблагоприятных событий в меньшее количество стандартизированных категорий событий.

В следующих таблицах для классификации зарегистрированных нежелательных явлений использовался измененный словарь терминологии Всемирной организации здравоохранения. Таким образом, представленные частоты представляют собой долю из 3525 человек, подвергшихся воздействию Maronil, которые испытали событие типа, указанного по крайней мере один раз при получении Maronil. Все события включены, за исключением тех, которые уже перечислены в предыдущей таблице, те, которые представлены в терминах, настолько общих, что они неинформативны, и те, в которых связь с препаратом была отдаленной. Важно подчеркнуть, что, хотя сообщенные события произошли во время лечения маронилом, они не обязательно были вызваны этим.

События далее классифицируются по системе организма и перечислены в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления - это те, которые происходят в одном или нескольких случаях, по крайней мере, у 1/100 пациентов; нечастые побочные эффекты происходят у 1/100-1/1000 пациентов; редкие события происходят у менее чем 1/1000 пациентов.

Тело как целое - Нечасто -общий отек, повышенная восприимчивость к инфекции, недомогание. Rare -зависимый отек, синдром отмены.

Сердечно-сосудистая система - Нечасто -ненормальная ЭКГ, аритмия, брадикардия, остановка сердца, экстрасистолы, бледность. Rare -анурисм, трепетание предсердий, блокада пучков, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг, блокада сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, периферическая ишемия, тромбофлебит, вазоспазм, желудочковая тахикардия.

Пищеварительная система – Нечасто -ненормальная функция печени, кровь в стуле, колит, дуоденит, язвенная болезнь желудка, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глянцерит, геморрой, гепатит, повышение слюны, синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь, ректальное кровоизлияние, изъязвление языка, кариес зубов. Rare -хейлит, хронический энтерит, обесцвеченные кал, расширение желудка, десневое кровотечение, икота, кишечная непроходимость, отек полости рта / глотки, паралитическая илеус, увеличение слюнных желез.

Эндокринная система - Нечасто -гипотиреоз. Rare -гоитер, гинекомастия, гипертиреоз.

Гемическая и лимфатическая система - Нечасто -лимфаденопатия. Rare -лейкомоидная реакция, лимфомоподобное расстройство, депрессия костного мозга.

Метаболическое и пищевое расстройство - Нечасто -дегидратация, сахарный диабет, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия. Rare непереносимость жира, гликозурия.

Скелетно-мышечная система – Нечасто -артроз. Rare -дистония, экзостоз, сыпь на красной волчанке, кровоподтеки, миопатия, миозит, узловой полиартериит, кривошея.

Нервная система - Частые ненормальное мышление, головокружение. Нечасто -ненормальная координация, аномальная ЭЭГ, аномальная походка, апатия, атаксия, кома, судороги, бред, заблуждение, дискинезия, дисфония, энцефалопатия, эйфория, экстрапирамидное расстройство, галлюцинации, враждебность, гиперкинезия, гипнагогические галлюцинации, гипокинезия, судороги ног, маниакальная реакция, невралгия, фобизм. Rare -антихолинергический синдром, афазия, апраксия, каталепсия, холинергический синдром, хореоатетоз, генерализованный спазм, гемипарез, гиперестезия, гиперрефлексия, гиперестезия, иллюзия, нарушение импульсного контроля, нерешительность, мутизм, нистагм, окулогический кризис, окуломоторный нервный паралич, шизофреник.

Дыхательная система – Нечасто -бронхит, гипервентиляция, увеличение мокроты, пневмония. Rare -цианоз, кровохарканье, гиповентиляция, ларингизм.

Кожа и придатки – Нечасто -алопеция, целлюлит, киста, экзема, эритематозная сыпь, генитальный зуд, макулопапулезная сыпь, реакция светочувствительности, псориаз, пустулезная сыпь, изменение цвета кожи. Rare -хлоазма, фолликулит, гипертрихоз, пилоэрекция, себорея, гипертрофия кожи, изъязвление кожи.

Особые чувства - Нечасто -ненормальное размещение, глухота, диплопия, боль в ухе, боль в глазах, ощущение инородного тела, гиперакуз, паросмия, светобоязнь, склерит, потеря вкуса. Rare -блефарит, хроматопсия, кровоизлияние в конъюнктиваль, экзофтальм, глаукома, кератит, расстройство лабиринта, ночная слепота, расстройство сетчатки, косоглазие, дефект поля зрения.

Урогенитальная система - Нечасто -эндометриоз, эпидидимит, гематурия, ноктурия, олигурия, киста яичника, боль в промежности, полиурия, простатическое расстройство, почечное исчисление, почечная боль, нарушение мочеиспускательного канала, недержание мочи, кровоизлияние в матку, кровоизлияние в влагалище. Rare -альбуминурия, аноргазмия, нагружение молочной железы, фиброаденоз молочной железы, дисплазия шейки матки, гиперплазия эндометрия, преждевременная эякуляция, пиелонефрит, пиурия, почечная киста, воспаление матки, нарушение вульвы.

Опыт постмаркетинга

Следующая неблагоприятная лекарственная реакция была зарегистрирована во время использования Maronil после одобрения. Поскольку об этой реакции сообщают добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить частоту.

Нарушения зрения - закрытоугольная глаукома.

Расстройства иммунной системы - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Нежелательные эффекты обычно бывают легкими и преходящими, исчезают при продолжении лечения или при уменьшении дозировки. Они не всегда коррелируют с уровнями лекарственного средства в плазме или дозой. Часто трудно отличить определенные нежелательные эффекты от симптомов депрессии, таких как усталость, нарушения сна, возбуждение, беспокойство, запор и сухость во рту.

Если возникают серьезные неврологические или психиатрические реакции, Маронил следует отозвать.

Побочные реакции ранжируются по частоте, наиболее часто первой, с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10); общий (> 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); очень редко (0.

¹ В постмаркетинговом опыте очень редко сообщалось о злокачественном нейролептическом синдроме, хотя причинно-следственная связь не была подтверждена.

² Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии Маронилом или в начале после прекращения лечения.

³ Эти побочные эффекты были зарегистрированы у пациентов, получавших Maronil на основании постмаркетинговых отчетов.

Симптомы отмены

Следующие симптомы обычно возникают после внезапного отмены или уменьшения дозы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, нервозность и беспокойство.

Классовые эффекты

Эпидемиологические исследования, в основном проводимые у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показывают повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и ТКА. Механизм, ведущий к этому риску, неизвестен.

Пожилое население

Пожилые пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим, неврологическим, психиатрическим или сердечно-сосудистым эффектам. Их способность метаболизировать и выводить лекарства может быть снижена, что приводит к риску повышения концентрации в плазме в терапевтических дозах.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт схемы желтой карты: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Смертность может произойти от передозировки с этим классом лекарств. Множественное употребление наркотиков (включая алкоголь) часто встречается при преднамеренной трициклической передозировке. Поскольку управление сложное и изменяющееся, рекомендуется, чтобы врач связался с токсикологическим центром для получения актуальной информации о лечении. Признаки и симптомы токсичности быстро развиваются после трициклической передозировки. Поэтому мониторинг больницы требуется как можно скорее.

Человеческий опыт

В клинических испытаниях в США 2 случая смерти произошли в 12 зарегистрированных случаях острой передозировки маронилом отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами. Одна смерть была связана с пациентом, подозреваемым в приеме дозы 7000 мг. Вторая смерть была связана с пациентом, подозреваемым в приеме дозы 5750 мг. 10 нефатальных случаев включали дозы до 5000 мг, сопровождаемые уровнями в плазме до 1010 нг / мл. Все 10 пациентов полностью выздоровели. Среди сообщений из других стран о передозировке маронила самая низкая доза, связанная с летальным исходом, составила 750 мг. Основываясь на постмаркетинговых отчетах в Соединенном Королевстве, летальность CMI при передозировке считается аналогичной той, которая сообщается для близкородственных трициклических соединений, продаваемых в качестве антидепрессантов.

Проявления

Признаки и симптомы различаются по степени тяжести в зависимости от таких факторов, как количество поглощенного препарата, возраст пациента и время, прошедшее с момента приема препарата. Критические проявления передозировки включают сердечные дисритмии, тяжелую гипотензию, судороги и депрессию ЦНС, включая кому. Изменения электрокардиограммы, особенно по оси или ширине QRS, являются клинически значимыми показателями трициклической токсичности. Другие проявления ЦНС могут включать сонливость, ступор, атаксию, беспокойство, возбуждение, бред, сильное потоотделение, гиперактивные рефлексы, ригидность мышц, атетоидные и хореоформные движения. Нарушения со стороны сердца могут включать тахикардию, признаки застойной сердечной недостаточности и в очень редких случаях остановку сердца. Респираторная депрессия, цианоз, шок, рвота, гиперпирексия, мидриаз и олигурия или анурия также могут присутствовать.

Управление

Получите ЭКГ и немедленно начните мониторинг сердца. Защитите дыхательные пути пациента, установите внутривенную линию и начните дезактивацию желудка. Необходимо минимум 6 часов наблюдения с мониторингом и наблюдением сердца на наличие признаков ЦНС или угнетения дыхания, гипотонии, сердечной дисритмии и / или блоков проводимости, а также судорог.

Если признаки токсичности возникают в любое время в течение этого периода, требуется расширенный мониторинг. Есть сообщения о случаях, когда пациенты поддаются фатальным дисритмиям поздно после передозировки; у этих пациентов были клинические признаки значительного отравления до смерти, и большинство из них получали неадекватную желудочно-кишечную дезактивацию. Мониторинг уровня лекарств в плазме не должен направлять управление пациентом.

Желудочно-кишечная дезактивация

Все пациенты, подозреваемые в трициклической передозировке, должны получать желудочно-кишечную дезактивацию. Это должно включать в себя большой объем промывания желудка с последующим активированным углем. Если сознание нарушено, дыхательные пути должны быть защищены до промывания. Эмесис противопоказан.

Сердечно-сосудистые

Максимальная продолжительность QRS отведения конечности ≥ 0,10 секунды может быть лучшим показателем тяжести передозировки. Внутривенный бикарбонат натрия следует использовать для поддержания рН в сыворотке в диапазоне от 7,45 до 7,55. Если pH-ответ недостаточен, можно также использовать гипервентиляцию. Одновременный прием гипервентиляции и бикарбоната натрия следует проводить с особой осторожностью, с частым мониторингом pH. PH> 7,60 или pCO₂ <20 мм рт. Ст. Нежелательно. Дисритмии, не отвечающие на терапию / гипервентиляцию бикарбонатом натрия, могут реагировать на лидокаин, бретилий или фенитоин. Антиаритмические средства типа 1А и 1С обычно противопоказаны (например,.хинидин, дизопирамид и прокаинамид).

В редких случаях гемоперфузия может быть полезна при острой рефрактерной сердечно-сосудистой нестабильности у пациентов с острой токсичностью. Однако гемодиализ, перитонеальный диализ, обменные переливания и принудительный диурез обычно считаются неэффективными при трициклическом отравлении.

ЦНС

У пациентов с депрессией ЦНС ранняя интубация рекомендуется из-за возможного резкого ухудшения. Приступы следует контролировать бензодиазепинами или, если они неэффективны, другими противосудорожными средствами (например,.фенобарбитал, фенитоин). Физостигмин не рекомендуется, за исключением лечения опасных для жизни симптомов, которые не реагируют на другие виды терапии, и только после консультации с токсикологическим центром.

Психиатрическое наблюдение

Поскольку передозировка часто является преднамеренной, пациенты могут попытаться покончить жизнь самоубийством другими способами во время фазы выздоровления. Психиатрическое направление может быть уместным.

Педиатрическое управление

Принципы управления передозировкой детей и взрослых схожи. Настоятельно рекомендуется, чтобы врач связался с местным токсикологическим центром для специального педиатрического лечения.

Признаки и симптомы передозировки маронилом аналогичны тем, о которых сообщалось с другими трициклическими антидепрессантами. Сердечные нарушения и неврологические нарушения являются основными осложнениями. У детей случайное проглатывание любого количества следует рассматривать как серьезное и потенциально смертельное.

Признаки и симптомы

Симптомы обычно появляются в течение 4 часов после приема внутрь и достигают максимальной степени тяжести через 24 часа. Из-за отсроченной абсорбции (антихолинергический эффект), длительного периода полувыведения и энтерогепатической рециркуляции препарата пациент может подвергаться риску в течение 4-6 дней.

Могут быть видны следующие признаки и симптомы:

Центральная нервная система:

Сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, мышечная ригидность, атетоидные и хореоатетоидные движения, судороги, серотониновый синдром (например. гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, бред и кома).

Сердечно-сосудистая система

Гипотония, тахикардия, удлинение QTc и аритмия, включая пуантах де torsades, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях остановка сердца.

Респираторная депрессия, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потоотделение и олигурия или анурия также могут возникнуть.

Лечение

Не существует специфического противоядия, и лечение по существу симптоматическое и поддерживающее.

Любой, кто подозревается в передозировке Маронила, особенно дети, должен быть госпитализирован и находиться под пристальным наблюдением в течение не менее 72 часов.

Выполните промывание желудка или вызовите рвоту как можно скорее, если пациент настороже. Если у пациента нарушено сознание, закрепите дыхательные пути наружной эндотрахеальной трубкой перед началом лаважа и не вызывайте рвоту. Эти меры рекомендуются в течение до 12 часов или даже дольше после передозировки, поскольку антихолинергический эффект препарата может задерживать опорожнение желудка. Введение активированного угля может помочь уменьшить поглощение лекарств.

Лечение симптомов основано на современных методах интенсивной терапии, с постоянным мониторингом функции сердца, газов крови и электролитов, и, при необходимости, чрезвычайных мер, таких как:

При дыхательной недостаточности:

- интубация и искусственное дыхание.

Для сердечно-сосудистых симптомов:

- при тяжелой гипотонии пациент должен быть помещен в соответствующее положение и получать плазменный расширитель, дофамин или добутамин путем внутривенного введения.

- сердечные аритмии должны лечиться в соответствии с требованиями дела.

- следует рассмотреть возможность имплантации кардиостимулятора.

- низкие значения калия и ацидоз должны быть исправлены.

У всех пациентов с нарушениями ЭКГ функция сердца должна - даже после того, как показания ЭКГ вернулись к норме - находиться под пристальным наблюдением в течение по крайней мере еще 48 часов, поскольку могут возникнуть рецидивы.

Лечение torsades de pointes:

Если во время лечения маронилом должны произойти пуантах де torsades, препарат следует прекратить и исправить гипоксию, нарушения электролита и кислотные нарушения. Стойкие пуантах де torsades можно обрабатывать сульфатом магния 2 г (20 мл 10% раствора) внутривенно в течение 30-120 секунд, при необходимости повторять дважды с интервалами 5-15 минут. В качестве альтернативы, если эти меры не выполняются, аритмия может быть отменена путем увеличения базовой частоты сердечных сокращений. Это может быть достигнуто путем стимуляции предсердий и желудочков или инфузией изопреналина (испротеренола) для достижения частоты сердечных сокращений 90-110 ударов в минуту. Torsades de pointes обычно не помогают антиаритмические препараты и те, которые продлевают интервал QTc (например. амиодарон, хинидин) может ухудшить ситуацию.

Поскольку сообщалось, что физостигмин может вызывать тяжелую брадикардию, асистолу и судороги, его использование не рекомендуется в случаях передозировки маронилом. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны из-за низких концентраций маронила в плазме.

Для судорог:

Диазепам следует назначать iv или другие противосудорожные препараты, такие как фенобарбитон или паральдегид (эти вещества могут усугублять существующую дыхательную недостаточность, гипотензию или кому).

Предполагается, что кломипрамин (CMI) влияет на обсессивное и компульсивное поведение, воздействуя на серотонинергическую нейрональную передачу. Фактический нейрохимический механизм неизвестен, но способность CMI ингибировать повторное поглощение серотонина (5-HT) считается важной.

Фармакотерапевтическая группа: антидепрессанты, неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов, код ATC: N06AA04.

Механизм действия

Считается, что терапевтическая активность маронила основана на его способности ингибировать повторное поглощение нейрона норадреналина (NA) и серотонина (5-HT), высвобождаемых в синаптическом расщеплении, причем ингибирование повторного поглощения 5-HT является более важным из этих действий.

Маронил также обладает широким фармакологическим спектром действия, который включает альфа1-адренолитические, антихолинергические, антигистаминные и антисеротонинергические (5-HT-рецепторная блокировка) свойства.

Поглощение / биодоступность

CMI из капсул Maronil так же биодоступен, как CMI из раствора. Биодоступность CMI из капсул не оказывает существенного влияния на пищу.

В исследовании пропорциональности дозы, включающем несколько доз CMI, стационарные концентрации в плазме (C_ss) и кривые площади-ниже плазмы-концентрации-времени (AUC) CMI и основного активного метаболита CMI, десметилкломипрамина (DMI), не были пропорциональны дозе в оцененных диапазонах, т.е.от 25 до 100 мг / день и от 25 до 150 мг / день, хотя C_ss и AUC приблизительно линейно связаны с дозой от 100 до 150 мг / день. Взаимосвязь между концентрациями дозы и CMI / DMI в более высоких суточных дозах систематически не оценивалась, но если существует значительная зависимость от дозы в дозах выше 150 мг / день, существует вероятность значительно более высокого C_ss и AUC даже для пациентов, дозированных в рекомендованном диапазоне. Это может представлять потенциальный риск для некоторых пациентов (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

После однократного перорального приема 50 мг максимальные концентрации CMI в плазме происходят в течение 2-6 часов (в среднем 4,7 часа) и варьируются от 56 нг / мл до 154 нг / мл (в среднем 92 нг / мл). После многократных ежедневных доз 150 мг маронила, максимальные концентрации в плазме в стационарном состоянии варьируются от 94 нг / мл до 339 нг / мл (подлый, 218 нг / мл) для CMI и от 134 нг / мл до 532 нг / мл (подлый, 274 нг / мл) для DMI. Дополнительная информация из исследования возрастающей дозы до 250 мг предполагает, что DMI может проявлять нелинейную фармакокинетику в обычном диапазоне дозирования. При дозе 200 мг маронила субъекты, у которых был взят один образец крови приблизительно через 9-22 часа (в среднем 16 часов), после введения дозы имели концентрации в плазме до 605 нг / мл для CMI, 781 нг / мл для DMI и 1386 нг / мл для обоих.

Распределение

CMI распределяется в спинномозговую жидкость (CSF) и мозг и в грудное молоко. DMI также распределяется в CSF со средним соотношением CSF / плазма 2,6. Связывание белка CMI составляет приблизительно 97%, главным образом с альбумином, и не зависит от концентрации CMI. Взаимодействие между CMI и другими препаратами с высокой степенью связывания с белком не было полностью оценено, но может быть важным (см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Метаболизм

CMI широко биотрансформируется в DMI и другие метаболиты и их глюкуронидные конъюгаты. DMI фармакологически активен, но его влияние на поведение ОКР неизвестно. Эти метаболиты выводятся с мочой и калом после выведения желчевыводящих путей. После 25 мг радиоактивно меченной дозы CMI у двух субъектов 60% и 51%, соответственно, дозы были восстановлены в моче и 32% и 24%, соответственно, в фекалиях. В том же исследовании комбинированные мочевые восстановления CMI и DMI составляли только от 0,8% до 1,3% от введенной дозы. CMI не индуцирует метаболизирующие лекарственные ферменты, что измеряется периодом полувыведения антипирина.

Ликвидация

Доказательства того, что С_ss и AUC для CMI и DMI может увеличиваться непропорционально с увеличением пероральных доз, что позволяет предположить, что метаболизм CMI и DMI может быть ограничен по мощности. Этот факт необходимо учитывать при оценке оценок фармакокинетических параметров, представленных ниже, поскольку они были получены у лиц, подвергшихся воздействию доз 150 мг. Если фармакокинетика CMI и DMI нелинейна в дозах выше 150 мг, их период полувыведения может быть значительно удлинен в дозах около верхнего предела рекомендуемого диапазона дозирования (т.е., от 200 мг / день до 250 мг / день). Следовательно, CMI и DMI могут накапливаться, и это накопление может увеличить частоту любых дозозависимых или плазменных побочных реакций, в частности судорог (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

После дозы 150 мг период полураспада CMI колеблется от 19 часов до 37 часов (в среднем 32 часа), а период DMI - от 54 часов до 77 часов (в среднем 69 часов). Уровни установившегося состояния после многократного дозирования обычно достигаются в течение 7-14 дней для CMI. Концентрации метаболита в плазме превышают исходный препарат при многократном дозировании. После многократного дозирования 150 мг / день коэффициент накопления для CMI составляет приблизительно 2,5, а для DMI - 4,6. Важно отметить, что для достижения такой степени накопления при постоянном дозировании может потребоваться две недели или больше из-за относительно длительного периода полувыведения CMI и DMI (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ). Влияние печеночной и почечной недостаточности на расположение маронила не было определено.

Взаимодействие

Совместное введение галоперидола с CMI увеличивает концентрацию CMI в плазме. Совместное введение CMI с фенобарбиталом повышает концентрацию фенобарбитала в плазме (см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Младшие субъекты (от 18 до 40 лет) лучше переносили CMI и имели значительно более низкие концентрации в плазме в стационарном состоянии по сравнению с субъектами старше 65 лет. Дети в возрасте до 15 лет имели значительно более низкие соотношения концентрация / доза в плазме по сравнению со взрослыми. Концентрации CMI в плазме у курильщиков были значительно ниже, чем у некурящих.

Поглощение

Активное вещество полностью всасывается после перорального приема и внутримышечного введения.

Системная биодоступность неизмененного маронила снижается на 50% метаболизмом «первого прохода» до десметиларонила (активного метаболита). Биодоступность Maronil не заметно зависит от приема пищи, но начало всасывания и, следовательно, время достижения пика могут быть отсрочены. Таблетки с покрытием и таблетки с устойчивым высвобождением являются биоэквивалентными по отношению к поглощенному количеству.

Во время перорального введения постоянных суточных доз маронила концентрации маронила и десметила маронила в плазме в стационарном состоянии (активный метаболит) и соотношение между этими концентрациями показывают высокую вариабельность между пациентами например. 75 мг маронила в день дает концентрации маронила в стационарном состоянии в диапазоне от 20 до 175 нг / мл. Уровни десметилмаронила следуют аналогичной схеме, но на 40-85% выше.

Маронил замедляет время желудочно-кишечного тракта, однако поглощение может быть отложено, особенно при передозировке.

Распределение

Маронил и десметилмаронил широко распространены по всему организму и на 97,6% связаны с белком плазмы и ткани. Кажущийся объем распределения составляет около 12-17 л / кг массы тела. Концентрации в спинномозговой жидкости составляют около 2% от концентрации в плазме.

Сообщается, что после перорального приема он обладает низкой и переменной биодоступностью (48,2% от таковой после внутривенного введения), что связано с обширным метаболизмом в печени первого прохода. После однократного перорального приема 50 мг и 100 мг у здоровых добровольцев пиковые концентрации маронила в плазме составляют 28,8 ± 11,2 нг / мл в диапазоне от 16,5 до 53 нг / мл (через 3-5 часов после введения дозы) и 70-140 нг / мл (через 1-2,5 часа после введения дозы) соответственно). Пиковые концентрации десметилмаронила в плазме 5,0 ± 1,4 нг / мл (сообщалось, что в диапазоне от 2,9 до 7,8 нг / мл происходят через 5-12 часов после однократного перорального приема 50 мг.

После хронического введения у пациентов с депрессией концентрации маронила в плазме в стационарном состоянии изменяются в 20-30 раз. Вандель и др. Сообщили, что после повторных доз 75 мг в день в течение 1 месяца концентрации маронила и десметила маронила в плазме в стационарном состоянии составляли 124,5 ± 94 нг / мл и 144,8 ± 113 нг / мл соответственно.

Биотрансформация

Основным путем превращения маронила является деметилирование в десметилмаронил. Кроме того, Maronil и desmethylMaronil гидроксилированы до 8-гидроксимаронила и 8-гидрокси-десметил-маронила, но мало что известно об их активности in vivo Гидроксилирование Maronil и desmethylMaronil находится под генетическим контролем, аналогичным контролю debraxoquine. У бедных метаболизаторов дебрисохина это может привести к высоким концентрациям десметиларонила; концентрации маронила менее подвержены влиянию.

Ликвидация

Пероральный маронил выводится из крови со средним периодом полураспада 21 час (в диапазоне 12-36 часов) и десметилмаронил с периодом полураспада 36 часов.

Около двух третей разовой дозы маронила выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно одной трети с калом. Количество неизмененных Maronil и desmethylMaronil, выделяемых с мочой, составляет около 2% и 0,5% от введенной дозы соответственно.

Пожилые люди

У пожилых людей концентрации маронила в плазме могут быть выше для данной дозы, чем можно было бы ожидать у более молодых пациентов из-за снижения метаболического клиренса.

Печеночная и почечная недостаточность

Влияние печеночной и почечной недостаточности на фармакокинетику маронила не было определено.