Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 16.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Атоваквон/Прогуанила Biogaran
Атоваквон, Прогуанил гидрохлорид
Профилактика малярии
Атоваквон/Прогуанил Биогаран® показан для профилактики малярии Plasmodium falciparum, в том числе в районах, где сообщалось о резистентности к хлорохину.
Лечение малярии
Атоваквон/Прогуанил Биогаран показан для лечения острых, неосложненных P. falciparum малярия. Было показано, что Атоваквон/Прогуанил Биогаран эффективен в регионах, где препараты хлорохин, галофантрин, мефлохин и амодиакин могут иметь неприемлемую частоту отказов, предположительно из-за лекарственной устойчивости.
Суточную дозу следует принимать в одно и то же время каждый день с едой или молочным напитком. В случае рвоты в течение 1 часа после приема препарата следует принять повторную дозу.
Атоваквон/Прогуанил Биогаран можно измельчить и смешать со сгущенным молоком непосредственно перед введением пациентам, у которых могут возникнуть трудности с глотанием таблеток.
Профилактика малярии
Начните профилактическое лечение Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран за 1 или 2 дня до въезда в эндемичный по малярии район и продолжайте ежедневно во время пребывания и в течение 7 дней после возвращения.
Взрослые: Одна таблетка Атоваквона/Прогуанила Биогарана (взрослая сила = 250 мг атоваквона/100 мг прогуанила гидрохлорида) в день.
Педиатрические Пациенты: Дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (таблица 1).
Таблица 1: Дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов
Вес (кг) | Атоваквон/ Прогуанил гидрохлорид Общая суточная доза | Режим дозирования |
11-20 | 62,5 мг/25 мг | 1 Педиатрическая таблетка Атоваквона/Прогуанила Биогаран ежедневно |
21-30 | 125 мг/50 мг | 2 Атоваквон/Прогуанила детской Biogaran таблеток в одной суточной дозе |
31-40 | 187,5 мг/75 мг | 3 Атоваквон/Прогуанила детской Biogaran таблеток в одной суточной дозе |
> 40 | 250 мг/100 мг | 1 Атоваквон/Прогуанила Biogaran таблетке (взрослым сила) как один суточная доза |
Лечение острой малярии
Взрослые: Четыре таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран (взрослая сила, общая суточная доза 1 г атоваквона/400 мг прогуанила гидрохлорида) в виде разовой суточной дозы в течение 3 дней подряд.
Педиатрические Пациенты: Дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (табл. 2).
Таблица 2: Дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов
Вес (кг) | Атоваквон/ Прогуанил гидрохлорид Общая суточная доза | Режим дозирования |
5-8 | 125 мг/50 мг | 2 Педиатрические таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран ежедневно в течение 3 дней подряд |
9-10 | 187,5 мг/75 мг | 3 Педиатрических таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран ежедневно в течение 3 дней подряд |
11-20 | 250 мг/100 мг | 1 Таблетка Атоваквона/Прогуанила Биогаран (взрослая сила) ежедневно в течение 3 дней подряд |
21-30 | 500 мг/200 мг | 2 Таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран (взрослая сила) в виде разовой суточной дозы в течение 3 дней подряд |
31-40 | 750 мг/300 мг | 3 Таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран (взрослая сила) в виде разовой суточной дозы в течение 3 дней подряд |
> 40 | 1 г/400 мг | 4 Таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран (взрослая сила) в виде разовой суточной дозы в течение 3 дней подряд |
Нарушение функции почек
Не следует применять Атоваквон/Прогуанил Биогаран для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). С осторожностью применять для лечения малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью только в том случае, если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием препарата. Пациентам с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Гиперчувствительность
Атоваквон/Прогуанил Биогаран противопоказан лицам с известными реакциями гиперчувствительности (например, анафилаксия, мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, васкулит) к атоваквону или прогуанилу гидрохлориду или любому компоненту препарата.
Тяжелая почечная недостаточность
Атоваквон/Прогуанил Биогаран противопоказан для профилактики P. falciparum малярия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) из-за панцитопении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших прогуанил.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Рвота и Диарея
Всасывание атоваквона может быть снижено у пациентов с диареей или рвотой. Если Атоваквон/Прогуанил Биогаран используется у пациентов с рвотой, следует тщательно контролировать паразитемию и рассмотреть вопрос о применении противорвотного средства. Рвота наблюдалась до 19% педиатрических пациентов, получавших лечебные дозы Атоваквона/Прогуанила Биогарана. В контролируемых клинических испытаниях 15,3% взрослых получали противорвотное средство при приеме атоваквона/прогуанила, и 98,3% этих пациентов успешно прошли лечение. У пациентов с тяжелой или персистирующей диареей или рвотой может потребоваться альтернативная противомалярийная терапия.
Рецидив инфекции
В смешанном P. falciparum и Возбудитель трехдневной малярии инфекции, Р. трехдневной Рецидив паразита обычно происходил, когда пациенты получали только Атоваквон/Прогуанил Биогаран.
В случае рецидивирующим течением P. falciparum инфекции после лечения Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран или неудачи химиопрофилактики Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран пациенты должны лечиться другим шизонтицидом крови.
Гепатотоксичность
Повышенные лабораторные показатели печени и случаи гепатита и печеночной недостаточности, требующие трансплантации печени, были зарегистрированы при профилактическом применении Атоваквона/Прогуанила Биогарана.
Тяжелая или осложненная малярия
Атоваквон/Прогуанил Биогаран не был оценен для лечения церебральной малярии или других тяжелых проявлений осложненной малярии, включая гиперпаразитемию, отек легких или почечную недостаточность. Пациенты с тяжелой формой малярии не являются кандидатами на пероральную терапию.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности
Исследования генотоксичности атоваквона в комбинации с прогуанилом не проводились. Влияние Атоваквона/Прогуанила Биогарана на репродуктивную функцию мужчин и женщин неизвестно.
Атоваквон
24-месячное исследование канцерогенности у крыс с БК было отрицательным для новообразований в дозах до 500 мг/кг/сут, что примерно в 54 раза превышало среднюю стационарную концентрацию в плазме крови человека во время профилактики малярии. У мышей CD-1 24-месячное исследование показало связанное с лечением увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы при всех испытанных дозах (50, 100 и 200 мг/кг/сут), которые коррелировали, по крайней мере, в 15 раз со средними устойчивыми концентрациями в плазме крови у людей во время профилактики малярии.
Атоваквон был отрицательным с метаболической активацией или без нее в анализе мутагенности сальмонеллы Эймса, анализе мутагенеза лимфомы мыши и цитогенетическом анализе культивируемых лимфоцитов человека. При анализе микроядер мышей in vivo не было обнаружено никаких признаков генотоксичности.
Атоваквон не ухудшал фертильность у самцов и самок крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут, что соответствует воздействию плазмы примерно в 7,3 раза превышающему расчетное воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC.
Прогуанил
Никаких доказательств канцерогенного эффекта не наблюдалось в 24-месячных исследованиях, проведенных на мышах CD-1 в дозах до 16 мг/кг/сут, что соответствует 1,5-кратному среднему воздействию плазмы человека при профилактике малярии на основе AUC, и на крысах Wistar Hannover в дозах до 20 мг/кг/сут, что соответствует 1,1-кратному среднему воздействию плазмы человека при профилактике малярии на основе AUC.
Прогуанил был отрицательным с метаболической активацией или без нее в анализе мутагенности сальмонеллы Эймса и анализе мутагенеза лимфомы мыши. При анализе микроядер мышей in vivo не было обнаружено никаких признаков генотоксичности.
Циклогуанил, активный метаболит прогуанила, также был отрицательным в тесте Эймса, но был положительным в анализе лимфомы мыши и анализе микроядра мыши. Эти положительные эффекты циклогуанила, ингибитора дигидрофолатредуктазы, были значительно снижены или отменены добавлением фолиевой кислоты.
Исследование фертильности у крыс Спрага-Доули не выявило побочных эффектов при дозах прогуанила гидрохлорида до 16 мг/кг/сут (до 0,04-кратного среднего воздействия на человека при лечении малярии на основе AUC). Исследования фертильности прогуанила у животных при воздействии, аналогичном или большем, чем у человека, не проводились.
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Беременность Категория С
Атоваквон
Атоваквон не был тератогенным и не вызывал репродуктивной токсичности у крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут, соответствующих концентрациям материнской плазмы до 7.в 3 раза больше расчетного воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов атоваквон вызывал неблагоприятные фетальные эффекты и материнскую токсичность в дозе 1200 мг/кг/сут, что соответствовало концентрациям в плазме крови, которые составляли приблизительно 1.в 3 раза больше расчетного воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные фетальные эффекты у кроликов, включая уменьшение длины тела плода и увеличение ранней резорбции и постимплантационных потерь, наблюдались только при наличии материнской токсичности
В пре - и постнатальном исследовании на крысах атоваквон не вызывал побочных эффектов у потомства в дозах до 1000 мг/кг/сут, что соответствовало воздействию AUC, примерно в 7,3 раза превышающему предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии.
Прогуанил
Пре - и постнатальное исследование на крысах Спрага-Доули не выявило побочных эффектов при дозах прогуанила гидрохлорида до 16 мг/кг/сут (до 0,04-кратного среднего воздействия на человека в зависимости от AUC). Пре - и постнатальные исследования прогуанила у животных при воздействии, аналогичном или большем, чем у человека, не проводились.
Атоваквон и Прогуанила
Комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорида не была тератогенной у беременных крыс при атоваквоне:прогуанил гидрохлорид (50:20 мг/кг/сут), что соответствовало концентрациям в плазме крови до 1,7 и 0,1 раза соответственно расчетной экспозиции человека при лечении малярии на основе AUC. У беременных кроликов комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорида не была тератогенной или эмбриотоксичной для плодов кроликов при атоваквоне:прогуанил гидрохлорид (100:40 мг/кг/сут), что соответствовало концентрациям в плазме примерно в 0,3 и 0,5 раза соответственно расчетному воздействию на человека при лечении малярии на основе AUC.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований атоваквона и/или прогуанила гидрохлорида у беременных женщин не проводилось. Атоваквон/Прогуанил Биогаран следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Малярия Falciparum несет в себе более высокий риск заболеваемости и смертности среди беременных женщин, чем среди населения в целом. Материнской смертности и гибели плода являются известные осложнения тропической малярии во время беременности. У беременных женщин, которым приходится выезжать в эндемичные по малярии районы, в дополнение к противомалярийным препаратам всегда следует применять средства индивидуальной защиты от укусов комаров.
Прогуаниловый компонент Атоваквона/Прогуанил Биогарана действует путем ингибирования паразитарной дигидрофолатредуктазы. Однако нет клинических данных, указывающих на то, что добавление фолиевой кислоты снижает эффективность препарата. Для женщин детородного возраста, получающих фолиевые добавки для предотвращения врожденных дефектов нервной трубки, такие добавки могут быть продолжены при приеме Атоваквона/Прогуанила Биогарана.
Кормящие Матери
Неизвестно, выделяется ли атоваквон с человеческим молоком. В исследовании на крысах концентрация атоваквона в молоке составляла 30% от одновременной концентрации атоваквона в материнской плазме.
Прогуанил выделяется с молоком человека в небольших количествах.
Следует соблюдать осторожность при введении Атоваквона/Прогуанила Биогарана кормящей женщине.
Педиатрическое применение
Профилактика малярии
Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов, которые весят менее 11 кг. Эффективность и безопасность Атоваквона/Прогуанила Биогарана были установлены для профилактики малярии в контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов весом 11 кг и более.
Лечение малярии
Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов, которые весят менее 5 кг. Эффективность и безопасность Атоваквона/Прогуанила Биогарана для лечения малярии были установлены в контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов весом 5 кг и более.
Гериатрические Использования
Клинические испытания Атоваквона/Прогуанила Биогарана не включали достаточного количества испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, более высокое системное воздействие циклогуанила и большую частоту сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Нарушение функции почек
Не следует применять Атоваквон/Прогуанил Биогаран для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). С осторожностью применять для лечения малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью только в том случае, если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием препарата. Пациентам с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Никаких исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось.
Опыт Клинических Испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
Поскольку Атоваквон/Прогуанил Биогаран содержит атоваквон и прогуанил гидрохлорид, можно ожидать типа и тяжести побочных реакций, связанных с каждым из этих соединений. Более низкие профилактические дозы Атоваквона/Прогуанила Биогарана переносились лучше, чем более высокие лечебные дозы.
Профилактика малярии P. falciparum
В 3 клинических испытаниях (2 из которых были плацебо-контролируемыми) 381 взрослый (средний возраст 31 год) получал Атоваквон/Прогуанил Биогаран для профилактики малярии, большинство взрослых были чернокожими (90%) и 79% - мужчинами. В клиническом исследовании по профилактике малярии 125 педиатрических пациентов (средний возраст 9 лет) получали Атоваквон/Прогуанил Биогаран, все испытуемые были чернокожими и 52% - мужчинами. Нежелательные явления, отмеченные у взрослых и педиатрических пациентов, которые считаются связанными с терапией, имели место в аналогичных пропорциях у пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран или плацебо во всех исследованиях. Профилактика Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран была преждевременно прекращена из-за неблагоприятного опыта лечения у 3 из 381 (0.8%) взрослые и 0 из 125 педиатрических пациентов
В плацебо-контролируемом исследовании профилактики малярии с помощью Атоваквона/Прогуанила Биогарана с участием 330 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 14 лет) в Габоне, эндемичном по малярии районе, профиль безопасности Атоваквона/Прогуанила Биогарана соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в более ранних профилактических исследованиях у взрослых и детей.. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран были боль в животе (13%), головная боль (13%) и кашель (10%). Боль в животе (13% против. 8%) и рвота (5% против. 3%) чаще сообщалось о применении Атоваквона/Прогуанила Биогарана, чем плацебо. Ни один пациент не отказался от участия в исследовании из-за неблагоприятного опыта применения Атоваквона/Прогуанила Биогарана. В ходе этого исследования не было получено никаких рутинных лабораторных данных
Неиммунные путешественники, посещающие эндемичный по малярии район, получали Атоваквон/Прогуанил Биогаран (n = 1,004) для профилактики малярии в 2 активно контролируемых клинических испытаниях. В одном исследовании (n = 493) средний возраст испытуемых составил 33 года, 53% из них были мужчинами, 90% - белыми, 6% - черными, а остальные принадлежали к другим расовым/этническим группам. В другом исследовании (n = 511) средний возраст испытуемых составлял 36 лет, и 51% из них были женщинами, большинство испытуемых (97%) были белыми. Неблагоприятные переживания имели место у аналогичной или более низкой доли испытуемых, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, чем активный компаратор (табл. 3). У пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, наблюдалось меньше нейропсихиатрических побочных эффектов, чем у мефлохина. У пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, наблюдалось меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем у пациентов, получавших хлорохин/прогуанил. По сравнению с активными препаратами-компараторами у пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, в целом было меньше побочных эффектов, которые были отнесены к профилактической терапии (табл. 3). Профилактика Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран была преждевременно прекращена из-за неблагоприятного опыта лечения у 7 из 1004 путешественников
Таблица 3: Неблагоприятный опыт в Активно контролируемых клинических испытаниях Атоваквона/Прогуанила Биогарана для профилактики P. falciparum Малярия
Процент Испытуемых С Неблагоприятным Опытомодин (Процент испытуемых С Неблагоприятным Опытом, Связанным с терапией) | ||||
Исследование 1 | Исследование 2 | |||
Атоваквон/Прогуанила Biogaran n = 493 (28 дней)б | Мефлохин n = 483 (53 дня)б | Атоваквон/Прогуанила Biogaran n = 511 (26 дней)б | Хлорохин плюс Прогуанил n = 511 (49 дней)б | |
Диарея | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Тошнота | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Боль в животе | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Головная боль | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Мечты | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Бессонница | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Лихорадка | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Головокружение | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Рвота | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Язвы полости рта | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Зуд | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Трудности со зрением | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Депрессия | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Тревога | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Любой неблагоприятный опыт | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Любой нейропсихиатрические события | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Любое событие GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
одинНеблагоприятные переживания, начавшиеся при приеме активного исследуемого препарата. бСредняя продолжительность дозирования в зависимости от рекомендуемых режимов дозирования. |
В третьем активно контролируемом исследовании Атоваквон/Прогуанил Биогаран (n = 110) сравнивали с хлорохином/прогуанилом (n = 111) для профилактики малярии у 221 невосприимчивого педиатрического пациента (от 2 до 17 лет). Средняя продолжительность воздействия составила 23 дня для Биогарана Атоваквон/Прогуанил, 46 дней для хлорохина и 43 дня для прогуанила, что отражает различные рекомендуемые режимы дозирования этих продуктов. Меньшее количество пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, сообщали о болях в животе (2% против. 7%) или тошнота ( < 1% против. 7%), чем дети, получавшие хлорохин/прогуанил. Изъязвление полости рта (2% против. 2%), яркие сны (2% против. < 1%) и затуманенное зрение (0% против. 2%) наблюдались в аналогичных пропорциях у пациентов, получавших либо Атоваквон/Прогуанил Биогаран, либо хлорохин/прогуанил соответственно. Два пациента прекратили профилактику хлорохином/прогуанилом из-за побочных эффектов, в то время как ни один из тех, кто получал Атоваквон/Прогуанил Биогаран, не прекратил профилактику из-за побочных эффектов
Лечение острой неосложненной малярии P. falciparum
В 7 контролируемых исследованиях 436 подростков и взрослых получали Атоваквон/Прогуанил Биогаран для лечения острых, неосложненных P. falciparum малярия. Средний возраст испытуемых составлял от 26 до 29 лет, 79% испытуемых были мужчинами. В этих исследованиях 48% испытуемых были классифицированы как другие расовые/этнические группы, в основном азиатские, 42% испытуемых были черными, а остальные-белыми. Причинами неблагоприятных переживаний, возникших у ≥ 5% пациентов, были боль в животе (17%), тошнота (12%), рвота (12%), головная боль (10%), диарея (8%), астения (8%), анорексия (5%) и головокружение (5%). Лечение было преждевременно прекращено из-за неблагоприятного опыта у 4 из 436 (0,9%) подростков и взрослых, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран.
В 2 контролируемых исследованиях 116 педиатрических пациентов (весом от 11 до 40 кг) (средний возраст 7 лет) получали Атоваквон/Прогуанил Биогаран для лечения малярии. Большинство испытуемых были чернокожими (72%), 28% принадлежали к другим расовым/этническим группам, в первую очередь азиатским. Сопутствующими побочными явлениями, имевшими место у ≥ 5% пациентов, были рвота (10%) и зуд (6%). Рвота наблюдалась у 43 из 319 (13%) педиатрических пациентов, у которых не было симптоматической малярии, но которые получали лечебные дозы Атоваквона/Прогуанила Биогарана в течение 3 дней в ходе клинического исследования. Дизайн этого клинического исследования требовал, чтобы любой пациент, которого вырвало, был выведен из исследования. Среди педиатрических пациентов с симптоматической малярией, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран, лечение было преждевременно прекращено из-за неблагоприятного опыта у 1 из 116 (0.9%)
В исследовании 100 педиатрических пациентов (от 5 до < 11 кг массы тела), получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран для лечения неосложненных P. falciparum малярия, только диарея (6%) наблюдалась у ≥ 5% пациентов в качестве неблагоприятного опыта, связанного с Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран. У 3 пациентов (3%) лечение было преждевременно прекращено из-за неблагоприятного опыта.
Аномалии в лабораторных тестах, о которых сообщалось в клинических испытаниях, ограничивались повышением уровня трансаминаз у больных малярией, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран. Частота этих отклонений существенно варьировала в разных исследованиях лечения и не наблюдалась в рандомизированных частях профилактических исследований.
В одном активном контролируемом исследовании оценивалось лечение малярии у взрослых тайцев (n = 182), средний возраст испытуемых составлял 26 лет (диапазон от 15 до 63 лет), 80% испытуемых были мужчинами. Раннее повышение уровня АЛТ и АСТ чаще наблюдалось у пациентов, получавших Атоваквон/Прогуанил Биогаран (n = 91), по сравнению с пациентами, получавшими активный контроль-мефлохин (n = 91). На 7-й день показатели повышенных АЛТ и АСТ при применении Атоваквона/Прогуанила Биогарана и мефлохина (для пациентов с нормальными исходными уровнями этих клинико-лабораторных показателей) составили АЛТ 26.7% против. 15.6%, АСТ 16.9% против. 8.6% соответственно. К 14-му дню этого 28-дневного исследования частота повышения уровня трансаминаз выровнялась во всех 2 группах
Опыт Постмаркетингового Применения
В дополнение к побочным явлениям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний, при постмаркетинговом применении Атоваквона/Прогуанила Биогарана были выявлены следующие события. Поскольку они сообщаются добровольно от населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с Атоваквоном/Прогуанилом Биогаран.
Нарушения со стороны крови и Лимфатической системы: Нейтропения и анемия. Панцитопения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших прогуанил.
Нарушения Иммунной Системы: Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и васкулит.
Расстройства Нервной Системы: Судороги и психотические явления (например, галлюцинации), однако, причинно-следственная связь не установлена.
Желудочно-кишечные расстройства: Стоматит.
Гепатобилиарные нарушения: Сообщалось о повышенных лабораторных показателях печени, гепатите, холестазе, печеночной недостаточности, требующей трансплантации.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Светочувствительность, сыпь, мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.
Нет информации о передозировках Атоваквона/Прогуанила Биогарана существенно выше доз, рекомендованных для лечения.
Противоядия от атоваквона нет, и в настоящее время неизвестно, поддается ли атоваквон диализу. Сообщалось о передозировке до 31 500 мг атоваквона. У одного такого пациента, который также принимал неопределенную дозу дапсона, возникла метгемоглобинемия. Также сообщалось о появлении сыпи после передозировки.
Передозировка прогуанила гидрохлорида до 1500 мг сопровождалась полным выздоровлением, а дозы до 700 мг два раза в день принимались в течение более 2 недель без серьезной токсичности. Побочные эффекты, иногда связанные с прогуанилом гидрохлоридом в дозах от 100 до 200 мг/сут, такие как дискомфорт в эпигастрии и рвота, вероятно, возникнут при передозировке. Имеются также сообщения о обратимом выпадении волос и шелушении кожи на ладонях и/или подошвах, обратимых афтозных изъязвлениях и гематологических побочных эффектах.
Исследования фармакодинамики Атоваквона/Прогуанила Биогарана не проводились.
Поглощение
Атоваквон-это высоко липофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквона демонстрирует значительную межиндивидуальную вариабельность.
Диетический жир, принимаемый с атоваквоном, увеличивает скорость и степень всасывания, увеличивая AUC в 2-3 раза и Cmax в 5 раз по сравнению с голоданием. Абсолютная биодоступность таблетированной формы атоваквона при приеме с пищей составляет 23%. Таблетки Атоваквона/Прогуанила Биогаран следует принимать с пищей или молочным напитком.
Распределение
Атоваквон высоко связывается с белками ( > 99%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг/мл. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся объем распределения атоваквона (V/F) у взрослых и детей после перорального приема составляет приблизительно 8,8 Л/кг.
Прогуанила составляет 75% связывается белками. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся V/F прогуанила у взрослых и детей старше 15 лет с массой тела от 31 до 110 кг варьировал от 1617 до 2502 л. У педиатрических пациентов в возрасте ≤ 15 лет с массой тела от 11 до 56 кг В/Ф прогуанила колебался от 462 до 966 л.
В человеческой плазме связывание атоваквона и прогуанила не зависело от присутствия другого.
Метаболизм
В кабинете, где 14С-меченый атоваквон вводили здоровым добровольцам, более 94% дозы было восстановлено в виде неизмененного атоваквона в кале в течение 21 дня. Экскреция атоваквона с мочой была незначительной или вообще отсутствовала (менее 0,6%). Существуют косвенные доказательства того, что атоваквон может подвергаться ограниченному метаболизму, однако конкретный метаболит не был идентифицирован. От 40% до 60% прогуанила выводится почками. Прогуанила метаболизируется в cycloguanil (преимущественно с помощью СУР2С19) и 4-chlorophenylbiguanide. Основными путями выведения являются печеночная биотрансформация и почечная экскреция.
Устранение
Период полувыведения атоваквона у взрослых пациентов составляет от 2 до 3 дней.
Период полувыведения прогуанила составляет от 12 до 21 часа как у взрослых пациентов, так и у детей, но может быть и дольше у лиц с медленным метаболизмом.
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и детей показал, что кажущийся клиренс (CL/F) как атоваквона, так и прогуанила связан с массой тела. Значения CL/F как для атоваквона, так и для прогуанила у пациентов с массой тела ≥ 11 кг приведены в таблице 4.
Таблица 4: Кажущийся клиренс Атоваквона и Прогуанила у пациентов в зависимости от массы тела
Масса Тела | Атоваквон | Прогуанил | ||
Н | CL/F (L/hr) Среднее значение ± SDодин (диапазон) | Н | CL/F (L/hr) Среднее значение ± SDодин (диапазон) | |
11-20 кг | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 кг | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 кг | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
>40 кг | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
одинSD = стандартное отклонение. |
Фармакокинетика атоваквона и прогуанила у пациентов с массой тела ниже 11 кг не была адекватно охарактеризована.
Педиатрия
Фармакокинетика прогуанила и циклогуанила сходна у взрослых пациентов и у детей. Однако период полувыведения атоваквона у детей короче (от 1 до 2 дней), чем у взрослых пациентов (от 2 до 3 дней). В клинических исследованиях концентрация атоваквона и прогуанила в плазме крови у детей с массой тела от 5 до 40 кг находилась в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых после дозирования по массе тела.
Гериатрия
В однократном исследовании фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила сравнивалась у 13 пожилых пациентов (в возрасте от 65 до 79 лет) и 13 молодых пациентов (в возрасте от 30 до 45 лет). У пожилых пациентов степень системного воздействия (AUC) циклогуанила была увеличена (балльная оценка = 2,36, 90% ДИ = 1,70, 3,28). Tmax был больше у пожилых пациентов (медиана 8 часов) по сравнению с молодыми пациентами (медиана 4 часа), а средний период полувыведения был больше у пожилых пациентов (в среднем 14,9 часа) по сравнению с молодыми пациентами (в среднем 8,3 часа).
Нарушение функции почек
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) данные о пероральном клиренсе и/или AUC атоваквона, прогуанила и циклогуанила находятся в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) средний пероральный клиренс прогуанила был снижен примерно на 35% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), а пероральный клиренс атоваквона был сопоставим между пациентами с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью.. Нет данных о применении Атоваквона/Прогуанила Биогарана для длительной профилактики (более 2 месяцев) у лиц с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) Cmax и AUC атоваквона снижаются, но период полувыведения прогуанила и циклогуанила продлевается с соответствующим увеличением AUC, что приводит к потенциальному накоплению препарата и токсичности при повторном приеме
Печеночная недостаточность
В однократном исследовании фармакокинетику атоваквона, прогуанила и циклогуанила сравнивали у 13 пациентов с печеночной недостаточностью (9 легких, 4 умеренных, как показано методом Чайлд-Пью) с 13 пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами не было выраженных различий ( < 50%) в скорости или степени системного воздействия атоваквона. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью период полувыведения атоваквона был увеличен (балльная оценка = 1.28, 90% CI = 1.с 00 до 1.63). AUC, Cmax и период полувыведения Прогуанила увеличивались у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами (табл. 5). Кроме того, AUC прогуанила и период его полувыведения увеличивались у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. В соответствии с увеличением AUC прогуанила наблюдалось заметное снижение системного воздействия циклогуанила (Cmax и AUC) и увеличение периода полувыведения его элиминации у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (табл. 5). Было мало измеримых концентраций циклогуанила у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила после введения Биогарана Атоваквона/Прогуанила не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
Таблица 5: Балльные оценки (90% ДИ) параметров Прогуанила и Циклогуанила у пациентов С Легкой и Умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со Здоровыми добровольцами
Параметр | Сравнение | Прогуанил | Циклогуанил |
AUC(0-inf) один | мягкий:здоровый | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax один | мягкий:здоровый | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
Т ½ б | мягкий:здоровый | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
AUC(0-inf) один | умеренный:здоровый | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax один | умеренный:здоровый | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
Т ½ б | умеренный:здоровый | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = не определено из-за отсутствия количественных данных. одинСоотношение средних геометрических величин. бСредняя разница. |