Malanil

Профилактика малярии

Malanil® показан для профилактики малярии Plasmodium falciparum, в том числе в районах, где сообщалось о устойчивости к хлорохину.

Лечение малярии

Маланил показан для лечения острого, неосложненного P. falciparum малярия. Было показано, что маланил эффективен в регионах, где препараты хлорохин, галофантрин, мефлохин и амодиахин могут иметь неприемлемые показатели отказов, предположительно из-за лекарственной устойчивости.

Суточную дозу следует принимать в одно и то же время каждый день с едой или молочным напитком. В случае рвоты в течение 1 часа после дозирования следует принять повторную дозу.

Маланил может быть измельчен и смешан с сгущенным молоком непосредственно перед введением пациентам, которым может быть трудно глотать таблетки.

Профилактика малярии

Начните профилактическое лечение Маланилом за 1 или 2 дня до входа в эндемичную по малярии область и продолжайте ежедневно во время пребывания и в течение 7 дней после возвращения.

Взрослые: Одна таблетка Маланила (сильная сила = 250 мг атоваквона / 100 мг гидрохлорида прогуанила) в день.

Педиатрические пациенты: Дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (Таблица 1).

Таблица 1: Дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов

Лечение острой малярии

Взрослые: Четыре таблетки Маланила (сильная сила; общая суточная доза 1 г атоваквона / 400 мг гидрохлорида прогуанила) в виде однократной суточной дозы в течение 3 дней подряд.

Педиатрические пациенты: Дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (Таблица 2).

Таблица 2: Дозировка для лечения острой малярии у детей

Почечная недостаточность

Не используйте Маланил для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Используйте с осторожностью для лечения малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Никаких корректировок дозы не требуется у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) почечной недостаточностью.

Гиперчувствительность

Маланил противопоказан людям с известными реакциями гиперчувствительности (например,.анафилаксия, мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, васкулит), атоваквон или гидрохлорид прогуанила или любой компонент препарата.

Сильное почечное обесценение

Маланил противопоказан для профилактики P. falciparum малярия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) из-за панцитопении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших прогуанил.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Рвота и диарея

Поглощение атоваквона может быть уменьшено у пациентов с диареей или рвотой. Если Маланил используется у пациентов с рвотой, следует внимательно следить за паразитемией и рассматривать использование противорвотного средства. Рвота наблюдалась у 19% педиатрических пациентов, получавших лечебные дозы Маланила. В контролируемых клинических испытаниях 15,3% взрослых получали противорвотное средство при получении атоваквона / прогуанила, и 98,3% этих пациентов были успешно вылечены. У пациентов с тяжелой или постоянной диареей или рвотой может потребоваться альтернативная противомалярийная терапия.

Рецидив инфекции

В смешанном P. falciparum а также Plasmodium vivax инфекции, П. Вивакс рецидив паразита обычно возникал, когда пациенты получали только Маланил.

В случае рецидива P. falciparum инфекции после лечения маланилом или отказ от хемопрофилактики маланилом, пациенты должны лечиться другим шизонтицидом крови.

Гепатотоксичность

При профилактическом применении Маланила сообщалось о повышенных лабораторных исследованиях печени и случаях гепатита и печеночной недостаточности, требующих трансплантации печени.

Тяжелая или осложненная малярия

Маланил не был оценен для лечения церебральной малярии или других тяжелых проявлений осложненной малярии, включая гиперпаразитемию, отек легких или почечную недостаточность. Пациенты с тяжелой малярией не являются кандидатами на пероральную терапию.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования генотоксичности не проводились с атоваквоном в сочетании с прогуанилом. Влияние Маланила на репродуктивную функцию у мужчин и женщин неизвестно.

Atovaquone

24-месячное исследование канцерогенности на крысах с CD было отрицательным для новообразований в дозах до 500 мг / кг / день, что примерно в 54 раза превышает средние концентрации в плазме человека в стационарном состоянии во время профилактики малярии. У мышей CD-1 24-месячное исследование показало связанное с лечением увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы при всех протестированных дозах (50, 100 и 200 мг / кг / день), что коррелировало по меньшей мере в 15 раз от средняя стационарная концентрация в плазме у людей во время профилактики малярии.

Атоваквон был отрицательным с или без метаболической активации в анализе мутагенности Ames Salmonella, анализе мутагенеза мышиной лимфомы и цитогенетическом анализе культивируемых лимфоцитов человека. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.

Атовакон не снижал фертильность у самцов и самок крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, что соответствует воздействию плазмы, примерно в 7,3 раза превышающему предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC

Proguanil

Никаких доказательств канцерогенного эффекта не наблюдалось в 24-месячных исследованиях, проведенных на мышах CD-1 в дозах до 16 мг / кг / день, что соответствует 1,5-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC, и у крыс Wistar Hannover в дозах до 20 мг / кг / день, что соответствует 1,1-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC

Прогуанил был отрицательным с или без метаболической активации в анализе мутагенности Ames Salmonella и анализе мутагенеза мышиной лимфомы. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.

Циклогуанил, активный метаболит прогуанила, также был отрицательным в тесте Эймса, но был положительным в анализе лимфомы мыши и анализе микроядер мыши. Эти положительные эффекты с циклогуанилом, ингибитором дигидрофолатредуктазы, были значительно снижены или отменены с добавлением фолиновой кислоты.

Исследование фертильности на крысах Sprague-Dawley не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза от среднего воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC). Исследования фертильности прогуанила у животных при воздействиях, аналогичных или превышающих наблюдаемые у людей, не проводились.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Atovaquone

Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивной токсичности у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, соответствующих концентрациям материнской плазмы, в 7,3 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов, атоваквон вызывал неблагоприятные эффекты плода и материнскую токсичность в дозе 1200 мг / кг / день, соответствующей концентрациям в плазме, которые были примерно в 1,3 раза выше предполагаемого воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные эффекты плода у кроликов, включая уменьшение длины тела плода и увеличение ранних резорбций и потери после имплантации, наблюдались только при наличии материнской токсичности.

В до- и послеродовом исследовании на крысах атоваквон не вызывал побочных эффектов у потомства в дозах до 1000 мг / кг / день, соответствующих воздействиям AUC, примерно в 7,3 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии.

Proguanil

До- и послеродовое исследование на крысах Sprague-Dawley не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза от среднего воздействия на человека на основе AUC). До и послеродовые исследования прогуанила у животных при воздействиях, аналогичных или превышающих наблюдаемые у людей, не проводились.

Атовакон и Прогуаниль

Комбинация гидрохлорида атоваквона и прогуанила не была тератогенной у беременных крыс при атоваквоне: гидрохлорид прогуанила (50:20 мг / кг / день) соответствует концентрации в плазме до 1,7 и 0,1 раза, соответственно, предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У беременных кроликов, комбинация гидрохлорида атоваквона и прогуанила не была тератогенной или эмбриотоксичной для плодов кролика при атоваквоне: гидрохлорид прогуанила (100: 40 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме приблизительно 0,3 и 0,5 раза, соответственно, предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC .

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований гидрохлорида атоваквона и / или прогуанила у беременных женщин. Маланил следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Малярия Falciparum несет более высокий риск заболеваемости и смертности у беременных женщин, чем среди населения в целом. Материнская смерть и потеря плода являются известными осложнениями малярии falciparum во время беременности. У беременных женщин, которые должны путешествовать в эндемичные по малярии районы, следует всегда применять личную защиту от укусов комаров в дополнение к противомалярийным препаратам.

Прогуанилкомпонент Маланила действует путем ингибирования паразитарной дигидрофолатредуктазы. Тем не менее, нет клинических данных, указывающих на то, что добавление фолата снижает эффективность препарата. Для женщин детородного возраста, получающих фолиевые добавки для предотвращения врожденных дефектов нервной трубки, такие добавки могут быть продолжены при приеме Маланила.

Сестринские матери

Неизвестно, выделяется ли атоваквон с грудным молоком. В исследовании на крысах концентрации атоваквона в молоке составляли 30% от одновременных концентраций атоваквона в материнской плазме.

Прогуанил выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Следует соблюдать осторожность при назначении Маланила кормящей женщине.

Детская использования

Профилактика малярии

Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов, которые весят менее 11 кг. Эффективность и безопасность Маланила были установлены для профилактики малярии в контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов весом 11 кг и более.

Лечение малярии

Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов, которые весят менее 5 кг. Эффективность и безопасность Маланила для лечения малярии были установлены в контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов весом 5 кг и более.

Гериатрическое использование

Клинические испытания Маланила не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, более высокое системное воздействие циклогуанила и большую частоту сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Почечная недостаточность

Не используйте Маланил для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Используйте с осторожностью при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Никаких корректировок дозы не требуется у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Никаких корректировок дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Не было проведено никаких испытаний у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Поскольку Маланил содержит гидрохлорид атоваквона и прогуанила, можно ожидать тип и тяжесть побочных реакций, связанных с каждым из соединений. Более низкие профилактические дозы Маланила переносились лучше, чем более высокие дозы лечения.

Профилактика малярии P. falciparum

В 3 клинических испытаниях (2 из которых были плацебо-контролируемыми) 381 взрослый (средний возраст 31 год) получил Маланил для профилактики малярии; большинство взрослых были чернокожими (90%) и 79% были мужчинами. В клиническом исследовании по профилактике малярии 125 педиатрических пациентов (средний возраст 9 лет) получали Маланил; все субъекты были черными и 52% были мужчинами. Неблагоприятные события, о которых сообщалось у взрослых и педиатрических пациентов, которые считались относящимися к терапии, имели место в одинаковых пропорциях субъектов, получавших Маланил или плацебо во всех исследованиях. Профилактика Маланила была прекращена преждевременно из-за неблагоприятного опыта, связанного с лечением, у 3 из 381 (0,8%) взрослых и 0 из 125 педиатрических пациентов.

В плацебо-контролируемом исследовании профилактики малярии с Маланилом с участием 330 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 14 лет) в Габоне, эндемичном по малярии районе, профиль безопасности Маланила соответствовал наблюдаемому в более ранних профилактических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов. ,. Наиболее распространенными побочными эффектами, возникающими при лечении Маланилом, были боли в животе (13%), головная боль (13%) и кашель (10%). Боль в животе (13% против. 8%) и рвота (5% против. 3%) чаще сообщалось о Маланиле, чем о плацебо. Ни один пациент не вышел из исследования из-за неблагоприятного опыта с Маланилом. Никаких рутинных лабораторных данных не было получено во время этого исследования.

Неиммунные путешественники, посещающие эндемичную по малярии область, получили Маланил (n = 1,004) для профилактики малярии в 2 клинических испытаниях с активным контролем. В одном исследовании (n = 493) средний возраст субъектов составлял 33 года, а 53% были мужчинами; 90% субъектов были белыми, 6% субъектов были черными, а остальные были из других расовых / этнических групп. В другом исследовании (n = 511) средний возраст субъектов составлял 36 лет, а 51% были женщинами; большинство субъектов (97%) были белыми. Неблагоприятные события имели место у той же или меньшей доли субъектов, получавших Маланил, чем у активного компаратора (Таблица 3). У субъектов, получавших Маланил, наблюдалось меньше психоневрологических побочных эффектов, чем у мефлохина. У субъектов, получавших Маланил, наблюдалось меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем у хлорохина / прогуанила. По сравнению с активными препаратами сравнения у субъектов, получавших Маланил, в целом было меньше побочных эффектов, которые были отнесены к профилактической терапии (Таблица 3). Профилактика Маланила была прекращена преждевременно из-за неблагоприятного лечения у 7 из 1004 путешественников.

Таблица 3: Неблагоприятный опыт в активных контролируемых клинических испытаниях Маланила для профилактики P. falciparum Малярия

В третьем активно контролируемом исследовании Маланил (n = 110) сравнивали с хлорохином / прогуанилом (n = 111) для профилактики малярии у 221 неиммунного педиатрического пациента (от 2 до 17 лет). Средняя продолжительность воздействия составила 23 дня для Маланила, 46 дней для хлорохина и 43 дня для прогуанила, что отражает различные рекомендуемые схемы дозировки для этих продуктов. Меньше пациентов, получавших Маланил, сообщили о боли в животе (2% против. 7%) или тошнота (<1% против. 7%), чем дети, получившие хлорохин / прогуанил. Устная язва (2% против. 2%), яркие сны (2% против. <1%) и помутнение зрения (0% против. 2%) встречались в аналогичных пропорциях пациентов, получавших либо маланил, либо хлорохин / прогуанил, соответственно. Два пациента прекратили профилактику хлорохином / прогуанилом из-за нежелательных явлений, в то время как ни один из тех, кто получал Маланил, не прекращался из-за нежелательных явлений.

Лечение острой, неосложненной малярии P. falciparum

В 7 контролируемых исследованиях 436 подростков и взрослых получали Маланил для лечения острых, неосложненных P. falciparum малярия. Диапазон средних возрастов субъектов составлял от 26 до 29 лет; 79% субъектов были мужчинами. В этих исследованиях 48% субъектов были классифицированы как другие расовые / этнические группы, в основном азиатские; 42% субъектов были черными, а остальные были белыми. Приписываемыми побочными эффектами, которые произошли у ≥ 5% пациентов, были боли в животе (17%), тошнота (12%), рвота (12%), головная боль (10%), диарея (8%), астения (8%), анорексия (5%) и головокружение (5%). Лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта у 4 из 436 (0,9%) подростков и взрослых, получавших Маланил.

В 2 контролируемых исследованиях 116 педиатрических пациентов (весом от 11 до 40 кг) (средний возраст 7 лет) получали Маланил для лечения малярии. Большинство субъектов были черными (72%); 28% были из других расовых / этнических групп, прежде всего азиатских. Приписываемые побочные эффекты, которые произошли у ≥ 5% пациентов, были рвота (10%) и зуд (6%). Рвота произошла у 43 из 319 (13%) педиатрических пациентов, у которых не было симптоматической малярии, но им давали лечебные дозы Маланила в течение 3 дней в клиническом исследовании. Дизайн этого клинического испытания требовал, чтобы любой пациент, которого вырвало, был исключен из испытания. Среди педиатрических пациентов с симптоматической малярией, получавших Маланил, лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта у 1 из 116 (0,9%).

В исследовании 100 педиатрических пациентов (от 5 до <11 кг массы тела), которые получали Маланил для лечения неосложненных P. falciparum малярия, только диарея (6%) возникла у ≥ 5% пациентов как неблагоприятный опыт, связанный с Маланилом. У 3 пациентов (3%) лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта.

Нарушения в лабораторных исследованиях, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были ограничены повышением уровня трансаминаз у пациентов с малярией, которых лечили маланилом. Частота этих отклонений существенно варьировалась в разных исследованиях лечения и не наблюдалась в рандомизированных частях профилактических испытаний.

Одно активно контролируемое исследование оценивало лечение малярии у тайских взрослых (n = 182); средний возраст субъектов составлял 26 лет (от 15 до 63 лет); 80% субъектов были мужчинами. Раннее повышение ALT и AST происходило чаще у пациентов, получавших Маланил (n = 91), по сравнению с пациентами, получавшими активный контроль, мефлохин (n = 91). В 7-й день показатели повышенного ALT и AST с Маланилом и мефлохином (для пациентов с нормальными исходными уровнями этих клинических лабораторных параметров) составляли ALT 26,7% против. 15,6%; AST 16,9% против. 8,6% соответственно. К 14 дню этого 28-дневного исследования частота возвышений трансаминаз выровнялась по двум группам.

Опыт постмаркетинга

В дополнение к нежелательным явлениям, о которых сообщалось в клинических испытаниях, во время постмаркетингового использования Маланила были выявлены следующие события. Поскольку о них добровольно сообщают из населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с Маланилом.

Расстройства крови и лимфатической системы : Нейтропения и анемия. Панцитопения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших прогуанил.

Расстройства иммунной системы: Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу, а также васкулит.

Расстройства нервной системы: Судороги и психотические события (такие как галлюцинации); однако причинно-следственная связь не была установлена.

Желудочно-кишечные расстройства : Стоматит.

Гепатобилиарные расстройства: Повышенные лабораторные анализы печени, гепатит, холестаз; печеночная недостаточность, требующая пересадки, была зарегистрирована.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Светочувствительность, сыпь, мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.

There is no information on overdoses of Malanil substantially higher than the doses recommended for treatment.

There is no known antidote for atovaquone, and it is currently unknown if atovaquone is dialyzable. Overdoses up to 31,500 mg of atovaquone have been reported. In one such patient who also took an unspecified dose of dapsone, methemoglobinemia occurred. Rash has also been reported after overdose.

Overdoses of proguanil hydrochloride as large as 1,500 mg have been followed by complete recovery, and doses as high as 700 mg twice daily have been taken for over 2 weeks without serious toxicity. Adverse experiences occasionally associated with proguanil hydrochloride doses of 100 to 200 mg/day, such as epigastric discomfort and vomiting, would be likely to occur with overdose. There are also reports of reversible hair loss and scaling of the skin on the palms and/or soles, reversible aphthous ulceration, and hematologic side effects.

Никаких испытаний фармакодинамики Маланила не проводилось.

Поглощение

Атовакон представляет собой высоколипофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквона показывает значительную индивидуальную вариабельность.

Пищевой жир, принимаемый с атоваквоном, увеличивает скорость и степень абсорбции, увеличивая AUC в 2-3 раза и Cmax в 5 раз по сравнению с голодом. Абсолютная биодоступность состава таблеток атоваквона при приеме с пищей составляет 23%. Таблетки Маланил следует принимать с едой или молочным напитком.

Распределение

Атовакон тесно связан с белками (> 99%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг / мл. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся объем распределения атоваквона (V / F) у взрослых и педиатрических пациентов после перорального приема составляет приблизительно 8,8 л / кг.

Прогуанил связан с белком на 75%. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся V / F прогуанила у взрослых и педиатрических пациентов> 15 лет с массой тела от 31 до 110 кг варьировался от 1617 до 2502 л. У педиатрических пациентов ≤ 15 лет с массой тела от 11 до 56 кг, V / F прогуанила варьировался от 462 до 966 л .

В плазме человека связывание атоваквона и прогуанила не зависело от присутствия другого.

Метаболизм

В кабинете где ¹⁴Атоваквон с меткой С вводили здоровым добровольцам, более 94% дозы восстанавливалось как неизмененный атоваквон в кале в течение 21 дня. В моче было мало или вообще не было экскреции атоваквона (менее 0,6%). Существуют косвенные доказательства того, что атоваквон может подвергаться ограниченному метаболизму; однако, конкретный метаболит не был идентифицирован. От 40% до 60% прогуанила выводится почками. Прогуанил метаболизируется до циклогуанила (главным образом через CYP2C19) и 4-хлорфенилбигуанида. Основными путями элиминации являются биотрансформация печени и почечная экскреция.

Ликвидация

Период полувыведения атоваквона составляет от 2 до 3 дней у взрослых пациентов.

Период полувыведения прогуанила составляет от 12 до 21 часа как у взрослых пациентов, так и у педиатрических пациентов, но может быть дольше у людей с медленным метаболизмом.

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и педиатрических пациентов показал, что видимый клиренс (CL / F) как атоваквона, так и прогуанила связан с массой тела. Значения CL / F как для атоваквона, так и для прогуанила у субъектов с массой тела ≥ 11 кг показаны в таблице 4.

Таблица 4: Кажущийся клиренс для атоваквона и прогуанила у пациентов в зависимости от массы тела

Фармакокинетика атоваквона и прогуанила у пациентов с массой тела ниже 11 кг не была адекватно охарактеризована.

Педиатрия

Фармакокинетика прогуанила и циклогуанила одинакова у взрослых пациентов и педиатрических пациентов. Однако период полувыведения атоваквона у педиатрических пациентов короче (от 1 до 2 дней), чем у взрослых пациентов (от 2 до 3 дней). В клинических испытаниях концентрации атоваквона и прогуанила в плазме у педиатрических пациентов весом от 5 до 40 кг находились в пределах, наблюдаемых у взрослых после дозирования по массе тела.

Гериатрия

В исследовании с однократной дозой фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила сравнивалась у 13 пожилых людей (в возрасте от 65 до 79 лет) с 13 более молодыми субъектами (в возрасте от 30 до 45 лет). У пожилых людей степень системного воздействия (AUC) циклогуанила была увеличена (точечная оценка = 2,36, 90% ДИ = 1,70, 3,28). Tmax был длиннее у пожилых людей (в среднем 8 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 4 часа), а средний период полувыведения был длиннее у пожилых людей (в среднем 14,9 часа) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 8,3 часа).

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) оральный клиренс и / или данные AUC для атоваквона, прогуанила и циклогуанила находятся в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл). / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) средний оральный клиренс для прогуанила был снижен примерно на 35% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) и оральный клиренс атоваквона был сопоставим между пациентами с нормальной почечной функцией и легкой почечной недостаточностью. Нет данных об использовании Маланила для длительной профилактики (более 2 месяцев) у людей с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) атоваквон Cmax и AUC снижаются, но период полувыведения прогуанила и циклогуанила продлевается с соответствующим увеличением AUC, что приводит к потенциалу накопления лекарственного средства и токсичности при повторных дозировках.

Печеночная недостаточность

В исследовании с однократной дозой фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила сравнивалась у 13 субъектов с печеночной недостаточностью (9 легких, 4 умеренных, как указано методом Чайлд-Пью) с 13 субъектами с нормальной функцией печени. У субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами не было заметных различий (<50%) в скорости или степени системного воздействия атоваквона. Однако у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью период полувыведения атоваквона был увеличен (точечная оценка = 1,28, 90% ДИ = от 1,00 до 1,63). Proguanil AUC, Cmax и период полувыведения увеличились у субъектов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами (таблица 5). Кроме того, AUC прогуанила и его период полувыведения увеличились у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. В соответствии с увеличением AUC прогуанила, наблюдалось заметное снижение системного воздействия циклогуанила (Cmax и AUC) и увеличение периода полувыведения у субъектов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (таблица 5). Было мало измеримых концентраций циклогуанила у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила после введения Маланила не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Таблица 5: Точечные оценки (90% ДИ) для параметров прогуанила и циклогуанила у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами