Malarone

Гиперчувствительность

МАЛАРОН противопоказан при люди с известными реакциями гиперчувствительности (например,.анафилаксия, эритема мультиформный или синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, васкулит) до атоваквона или прогуанил гидрохлорид или любой компонент состава.

Сильное почечное обесценение

МАЛАРОН противопоказан для профилактики P . falciparum малярия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин клиренс <30 мл / мин) из-за панцитопении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нарушение лечится прогуанилом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Рвота и диарея

Поглощение атоваквона может быть уменьшено у пациентов с диарея или рвота. Если MALARONE используется у пациентов с рвотой, паразитемия должна тщательно контролироваться и использование противорвотного средства считается. Рвота произошла до 19% педиатрических пациентов получают лечебные дозы МАЛАРОН. В контролируемом В клинических испытаниях 15,3% взрослых получали противорвотное средство при получении атоваквон / прогуанил и 98,3% этих пациентов были успешно вылечены. В пациенты с тяжелой или постоянной диареей или рвотой, альтернатива может потребоваться противомалярийная терапия.

Рецидив инфекции

В смешанном P. falciparum а также Plasmodium vivax инфекции, П. Вивакс рецидив паразита обычно возникал у пациентов лечились только с МАЛАРОНОМ.

В случае рецидива P. falciparum инфекции после лечения малароном или неудачей химиотерапрофилактики с малароном пациенты должны лечиться другим шизонтицидом крови.

Гепатотоксичность

Повышенные лабораторные анализы печени и случаи гепатита и печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени, была зарегистрирована с профилактическое использование MALARONE .

Тяжелая или осложненная малярия

МАЛАРОН не был оценен для лечения церебральная малярия или другие тяжелые проявления осложненной малярии включая гиперпаразитемию, отек легких или почечную недостаточность. Пациенты с тяжелая малярия не является кандидатом на оральную терапию.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования генотоксичности не проводились с атоваквон в сочетании с прогуанилом. Влияние MALARONE на мужчин и репродуктивная способность женщин неизвестна.

Atovaquone

24-месячное исследование канцерогенности на крысах CD было отрицательным для новообразований в дозах до 500 мг / кг / день, соответствующих приблизительно 54 умножается на средние концентрации в плазме человека в стационарном состоянии профилактика малярии. У мышей CD-1 24-месячное исследование показало, что лечение связано увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы во всех испытанных дозах (50, 100 и 200 мг / кг / день), которые коррелировали по крайней мере с В 15 раз превышала средние концентрации в плазме у людей во время профилактика малярии.

Атовакон был отрицательным с или без метаболизма активация в анализе мутагенности Ames Salmonella, лимфомы мыши анализ мутагенеза и цитогенетический анализ культивируемых лимфоцитов человека. Нет доказательства генотоксичности наблюдались в анализе микроядер мыши in vivo.

Атовакон не ухудшал фертильность у мужчин и женщин крысы в дозах до 1000 мг / кг / день, соответствующих воздействию плазмы приблизительно В 7,3 раза больше предполагаемого воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC .

Proguanil

Никаких признаков канцерогенного эффекта не наблюдалось 24-месячные исследования проводились на мышах CD-1 в дозах до 16 мг / кг / день соответствует 1,5-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC и у крыс Wistar Hannover в дозах до 20 мг / кг / день соответствует 1,1-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC .

Прогуанил был отрицательным с или без метаболизма активация в анализе мутагенности Ames Salmonella и лимфомы мыши анализ мутагенеза. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось in vivo Анализ микроядер мыши.

Циклогуанил, активный метаболит прогуанила, также был отрицательный в тесте Эймса, но положительный в анализе лимфомы мыши и Анализ микроядер мыши. Эти положительные эффекты с циклогуанилом, а ингибитор дигидрофолатредуктазы, был значительно снижен или отменен добавка фолиновой кислоты.

Исследование фертильности у крыс Sprague-Dawley показало отсутствие побочные эффекты при дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до В 0,04 раза больше среднего воздействия на человека во время лечения малярии AUC). Исследования фертильности прогуанила у животных при воздействии, аналогичном или больше, чем те, которые наблюдались у людей, не проводились.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Atovaquone

Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивная токсичность у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, соответствующих концентрация в материнской плазме в 7,3 раза превышает предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов атоваквон вызывал неблагоприятное воздействие эффекты плода и материнская токсичность в дозе 1200 мг / кг / день, соответствующей к концентрациям в плазме, которые были примерно в 1,3 раза выше предполагаемых человеческих воздействие во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные эффекты плода у кроликов в том числе уменьшение длины тела плода и увеличение ранних резорбций и потери после имплантации наблюдались только в присутствии матери токсичность.

В до- и послеродовом исследовании на крысах атоваквон сделал не оказывать неблагоприятного воздействия на потомство в дозах до 1000 мг / кг / день соответствует воздействиям AUC примерно в 7,3 раза больше, чем у человека воздействие во время лечения малярии.

Proguanil

До- и послеродовое исследование на крысах Sprague-Dawley не выявлено побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день прогуанила гидрохлорид (до 0,04 раза от среднего воздействия на человека на основе AUC). Pre- и постнатальные исследования прогуанила у животных при воздействии, аналогичном или больше, чем те, которые наблюдались у людей, не проводились.

Атовакон и Прогуаниль

Комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорида не был тератогенным у беременных крыс при атоваквоне: гидрохлорид прогуанила (50:20 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме до 1,7 и 0,1 раза соответственно, предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У беременных кроликов - комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорид не был тератогенным или эмбриотоксичным для плодов кролика атоваквон: гидрохлорид прогуанила (100:40 мг / кг / день), соответствующий плазме концентрации примерно в 0,3 и 0,5 раза соответственно, оценочные воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC .

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований гидрохлорид атоваквона и / или прогуанила у беременных. МАЛАРОН должен быть используется во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциал риск для плода.

Малярия Falciparum несет более высокий риск заболеваемости и смертность у беременных, чем среди населения в целом. Материнская смерть и Потеря плода является одновременно известным осложнением малярии falciparum во время беременности. В беременные женщины, которые должны путешествовать в эндемичные по малярии районы, личная защита против укусов комаров всегда следует применять в дополнение к противомалярийным препаратам.

Прогуанильный компонент МАЛАРОН действует путем ингибирования паразитическая дигидрофолатредуктаза. Тем не менее, нет клинических данных, указывающих на это дополнение фолиевой кислоты снижает эффективность лекарств. Для женщин детородного возраста, получающих фолиевые добавки для предотвращения врожденных дефектов нервной трубки такие добавки могут продолжаться в течение некоторого времени принимая Маларон .

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли атоваквон в организме человека молоко. В исследовании на крысах концентрации атоваквона в молоке составляли 30% одновременные концентрации атоваквона в материнской плазме.

Прогуанил выделяется с грудным молоком в небольших количествах количества.

Следует соблюдать осторожность при введении МАЛАРОНЫ кормящей женщине.

Детская использования

Профилактика малярии

Безопасность и эффективность не были установлены в педиатрические пациенты, которые весят менее 11 кг. Эффективность и безопасность МАЛАРОН был создан для профилактики малярии в контролируемых испытания с участием педиатрических пациентов весом 11 кг и более.

Лечение малярии

Безопасность и эффективность не были установлены в педиатрические пациенты, которые весят менее 5 кг. Эффективность и безопасность МАЛАРОН для лечения малярии был установлен в контролируемом испытания с участием педиатрических пациентов весом 5 кг и более.

Гериатрическое использование

Клинические испытания MALARONE не включали достаточно количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отвечают ли они отличается от более молодых предметов. В общем, выбор дозы для пожилых людей пациент должен быть осторожен, отражая большую частоту снижения печеночная, почечная или сердечная функция, более высокое системное воздействие циклогуанил и большая частота сопутствующего заболевания или другого препарата терапия.

Почечная недостаточность

Не используйте MALARONE для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Использовать с осторожность при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски связано с увеличением воздействия наркотиков. Никаких корректировок дозировки не требуется пациенты с легким (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренным (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) почечная недостаточность.

Печеночная недостаточность

Никаких корректировок дозировки не требуется у пациентов с легкой или легкой формой умеренная печеночная недостаточность. Никаких испытаний не было проводился у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетики нет взаимодействия между атоваквоном и прогуанилом в рекомендуемой дозе.

Атовакон обладает высоким содержанием белка связаны (> 99%), но не вытесняют другие препараты с высокой степенью белка пробирке.

Прогуанил метаболизируется в основном CYP2C19. Потенциальные фармакокинетические взаимодействия между прогуанилом или циклогуанил и другие препараты, которые являются субстратами или ингибиторами CYP2C19 неизвестно.

Рифампин / Рифабутин: Сопутствующий Известно, что введение рифампина или рифабутина снижает атоваквон концентрации примерно на 50% и 34% соответственно. Механизмы эти взаимодействия неизвестны.

Тетрацилин: Сопутствующее лечение с тетрациклином было связано приблизительно с 40% снижением концентрации атоваквона в плазме.

Метоклопрамид: Сопутствующее лечение метоклопрамидом было связано со снижением биодоступности атоваквона.

Индинавир: Сопутствующий введение атоваквона (750 мг два раза в день с пищей в течение 14 дней) и индинавира (800 мг TID без пищи в течение 14 дней) не привело к каким-либо изменениям в установившиеся AUC и Cmax индинавира, но привели к снижению Ctrough индинавира (снижение на 23% [90% ДИ = 8%, 35%]).

Беременность Категория С

Atovaquone

Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивная токсичность у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, соответствующих концентрация в материнской плазме в 7,3 раза превышает предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов атоваквон вызывал неблагоприятное воздействие эффекты плода и материнская токсичность в дозе 1200 мг / кг / день, соответствующей к концентрациям в плазме, которые были примерно в 1,3 раза выше предполагаемых человеческих воздействие во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные эффекты плода у кроликов в том числе уменьшение длины тела плода и увеличение ранних резорбций и потери после имплантации наблюдались только в присутствии матери токсичность.

В до- и послеродовом исследовании на крысах атоваквон сделал не оказывать неблагоприятного воздействия на потомство в дозах до 1000 мг / кг / день соответствует воздействиям AUC примерно в 7,3 раза больше, чем у человека воздействие во время лечения малярии.

Proguanil

До- и послеродовое исследование на крысах Sprague-Dawley не выявлено побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день прогуанила гидрохлорид (до 0,04 раза от среднего воздействия на человека на основе AUC). Pre- и постнатальные исследования прогуанила у животных при воздействии, аналогичном или больше, чем те, которые наблюдались у людей, не проводились.

Атовакон и Прогуаниль

Комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорида не был тератогенным у беременных крыс при атоваквоне: гидрохлорид прогуанила (50:20 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме до 1,7 и 0,1 раза соответственно, предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У беременных кроликов - комбинация атоваквона и прогуанила гидрохлорид не был тератогенным или эмбриотоксичным для плодов кролика атоваквон: гидрохлорид прогуанила (100:40 мг / кг / день), соответствующий плазме концентрации примерно в 0,3 и 0,5 раза соответственно, оценочные воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC .

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований гидрохлорид атоваквона и / или прогуанила у беременных. МАЛАРОН должен быть используется во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциал риск для плода.

Малярия Falciparum несет более высокий риск заболеваемости и смертность у беременных, чем среди населения в целом. Материнская смерть и Потеря плода является одновременно известным осложнением малярии falciparum во время беременности. В беременные женщины, которые должны путешествовать в эндемичные по малярии районы, личная защита против укусов комаров всегда следует применять в дополнение к противомалярийным препаратам.

Прогуанильный компонент МАЛАРОН действует путем ингибирования паразитическая дигидрофолатредуктаза. Тем не менее, нет клинических данных, указывающих на это дополнение фолиевой кислоты снижает эффективность лекарств. Для женщин детородного возраста, получающих фолиевые добавки для предотвращения врожденных дефектов нервной трубки такие добавки могут продолжаться в течение некоторого времени принимая Маларон .

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Потому что MALARONE содержит атоваквон и прогуанил гидрохлорид, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с каждым соединений можно ожидать. Более низкие профилактические дозы МАЛАРОНЫ были лучше переносится, чем более высокие дозы лечения.

Профилактика малярии P. falciparum

В 3 клинических испытаниях (2 из которых были плацебо-контролируемыми) 381 взрослый (средний возраст 31 год) получил МАЛАРОН для профилактики малярия; большинство взрослых были чернокожими (90%) и 79% были мужчинами. В клиническое испытание для профилактики малярии, 125 педиатрических пациентов (средний возраст 9 лет) получил МАЛАРОН; все предметы были черными и 52% были мужчинами. Неблагоприятный опыт, зарегистрированный у взрослых и педиатрических пациентов, считается относящимся к терапии, возникающей в аналогичных пропорциях субъектов, получающих MALARONE или плацебо во всех исследованиях. Профилактика с МАЛАРОНОМ была прекращена преждевременно из-за неблагоприятного опыта, связанного с лечением, у 3 из 381 (0,8%) взрослых и 0 из 125 педиатрических пациентов.

В плацебо-контролируемом исследовании профилактики малярии с МАЛАРОН с участием 330 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 14 лет) в Габоне, а эндемичный по малярии район, профиль безопасности MALARONE соответствовал этому наблюдается в более ранних профилактических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов. Наиболее распространенными побочными эффектами, возникающими при лечении МАЛАРОНОМ, были брюшные боль (13%), головная боль (13%) и кашель (10%). Боль в животе (13% против. 8%) и рвота (5% против. 3%) чаще сообщалось с МАЛАРОНОМ, чем с плацебо. Нет пациент вышел из исследования из-за неблагоприятного опыта с MALARONE. Нет рутинные лабораторные данные были получены во время этого исследования.

Неиммунные путешественники, посещающие эндемичную по малярии область получил МАЛАРОН (n = 1,004) для профилактики малярии у 2-х активно контролируемых клинические испытания. В одном исследовании (n = 493) средний возраст субъектов составлял 33 года и 53% были мужчинами; 90% субъектов были белыми, 6% субъектов были черными и остальные были из других расовых / этнических групп. В другом исследовании (n = 511) средний возраст субъектов составлял 36 лет, а 51% были женщины; большинство из предметы (97%) были белыми. Неблагоприятные события произошли в аналогичном или нижнем доля субъектов, получающих МАЛАРОН, чем активный компаратор (таблица 3). У субъектов, получавших меньше психоневрологических побочных эффектов МАЛАРОН, чем мефлохин. Произошло меньше желудочно-кишечных побочных эффектов у субъектов, получающих МАЛАРОН, чем хлорохин / прогуанил. По сравнению с активным препараты сравнения, субъекты, получавшие МАЛАРОН, имели меньше побочных эффектов в целом, которые были отнесены к профилактической терапии (Таблица 3). Профилактика с MALARONE был прекращен преждевременно из-за неблагоприятного лечения опыт в 7 из 1004 путешественников.

Таблица 3: Неблагоприятный опыт в активном контроле Клинические испытания МАЛАРОН для профилактики P. falciparum Малярия

В третьем активно-контролируемом исследование, MALARONE (n = 110) сравнивали с хлорохином / прогуанилом (n = 111) для профилактика малярии у 221 неиммунного педиатрического пациента (от 2 до 17 лет возраста). Средняя продолжительность воздействия составила 23 дня для МАЛАРОНЕ, 46 дней для хлорохин и 43 дня для прогуанила, что отражает различные рекомендуемые схемы дозировки для этих продуктов. Меньше пациентов, получавших МАЛАРОН сообщалось о боли в животе (2% против. 7%) или тошнота (<1% против. 7%) чем дети, которые получил хлорохин / прогуанил. Устная язва (2% против. 2%), яркий мечты (2% против. <1%) и помутнение зрения (0% против. 2%) произошло в аналогичном пропорции пациентов, получающих либо МАЛАРОН, либо хлорохин / прогуанил соответственно. Двое пациентов прекратили профилактику хлорохином / прогуанилом из-за неблагоприятных событий, в то время как ни один из тех, кто получает MALARONE, не прекращен из-за к неблагоприятным событиям.

Лечение острой, неосложненной малярии P. falciparum

В 7 контролируемых исследованиях 436 подростков и взрослых получил МАЛАРОН для лечения острого, неосложненного P. falciparum малярия. Диапазон средних возрастов субъектов составлял от 26 до 29 лет; 79% субъектов были мужчина. В этих исследованиях 48% субъектов были классифицированы как другие расовые / этнические группы, в основном азиатские; 42% субъектов были черными, а остальные - субъектами были белыми. Приписываемые неблагоприятные события, которые произошли в ≥ 5% у пациентов были боли в животе (17%), тошнота (12%), рвота (12%), головная боль (10%), диарея (8%), астения (8%), анорексия (5%) и головокружение (5%). Лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта в 4 из 436 (0,9%) подростки и взрослые, получавшие маларон .

В 2 контролируемых исследованиях 116 педиатрических пациентов (взвешивание От 11 до 40 кг) (средний возраст 7 лет) получил МАЛАРОН для лечения малярии. Большинство субъектов были черными (72%); 28% были из других расовых / этнических группы, прежде всего азиатские. Приписываемые неблагоприятные события, которые произошли в ≥ 5% у пациентов были рвота (10%) и зуд (6%). Рвота произошла в 43 из 319 (13%) педиатрических пациентов, у которых не было симптоматической малярии, но были дали лечебные дозы МАЛАРОНЕ на 3 дня в клиническом испытании. Дизайн это клиническое испытание требовало, чтобы любой пациент, которого вырвало, был исключен из пробный. Среди педиатрических пациентов с симптоматической малярией, получавших МАЛАРОН лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта в 1 из 116 (0,9%).

В исследовании 100 педиатрических пациентов (от 5 до <11 кг тела вес), который получил MALARONE для лечения неосложненного P . falciparum малярия, только диарея (6%) произошла у ≥ 5% пациентов как неблагоприятный опыт, относящийся к MALARONE. У 3 пациентов (3%) лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта.

Нарушения в лабораторных исследованиях, зарегистрированных в клинических испытания были ограничены повышением уровня трансаминаз у пациентов с малярией лечится с помощью МАЛАРОНЫ. Частота этих отклонений варьировалась по существу в ходе испытаний лечения и не наблюдались в рандомизированные части профилактических испытаний.

Одно активно контролируемое исследование оценило лечение малярия у тайских взрослых (n = 182); средний возраст субъектов составлял 26 лет (диапазон От 15 до 63 лет); 80% субъектов были мужчинами. Ранние возвышения ALT и AST чаще встречается у пациентов, получавших МАЛАРОН (n = 91) по сравнению с пациенты, получавшие активный контроль, мефлохин (n = 91). На 7 день цены повышенного ALT и AST с MALARONE и мефлохином (для пациентов, которые имели нормальные базовые уровни этих клинических лабораторных параметров) составляли ALT 26,7% против. 15,6%; AST 16,9% против. 8,6% соответственно. К 14 дню этого 28-дневного исследования частота возвышений трансаминаз уравнивается по двум группам.

Опыт постмаркетинга

В дополнение к нежелательным явлениям, сообщаемым от клинических испытания, следующие события были выявлены во время постмаркетингового использования MALARONE. Потому что о них сообщают добровольно из неизвестного населения размер, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включение из-за сочетания их серьезности, частоты отчетности или потенциальная причинно-следственная связь с MALARONE .

Расстройства крови и лимфатической системы : Нейтропения и анемия. Панцитопения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение proguanil.

Расстройства иммунной системы: Аллергические реакции включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и васкулит.

Расстройства нервной системы: Судороги и психоз события (такие как галлюцинации); однако причинно-следственной связи не было установлено.

Желудочно-кишечные расстройства : Стоматит.

Гепатобилиарные расстройства: Повышенная лаборатория печени анализы, гепатит, холестаз; печеночная недостаточность, требующая пересадки, была сообщили.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Светочувствительность сыпь, мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.

Нет информации о передозировках MALARONE значительно выше, чем дозы, рекомендуемые для лечения.

Не существует известного противоядия от атоваквона, и это так в настоящее время неизвестно, является ли atovaquone диализируемым. Передозировка до 31 500 мг atovaquone были зарегистрированы. У одного такого пациента, который также принял неустановленное доза дапсона, произошла метгемоглобинемия. Сыпь также была зарегистрирована после передозировка.

Передозировка гидрохлорида прогуанила до 1500 мг сопровождались полным выздоровлением и дозами до 700 мг дважды ежедневно принимались более 2 недель без серьезной токсичности. Неблагоприятный опыт, иногда связанный с дозами гидрохлорида прогуанила 100 до 200 мг / день, таких как эпигастральный дискомфорт и рвота, вероятно, будет происходят с передозировкой. Есть также сообщения о обратимом выпадении волос и шелушении кожи на ладонях и / или подошвах, обратимое изъязвление афтозности и гематологические побочные эффекты.

Нет испытаний фармакодинамика MALARONE была проведена.

Поглощение

Атоваквон очень высокий липофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквон демонстрирует значительную индивидуальную изменчивость.

Диетический жир, взятый с атоваквон увеличивает скорость и степень абсорбции, увеличивая AUC с 2 по 3 раз и Cmax в 5 раз за голодание. Абсолютная биодоступность таблетки состав атоваквона при приеме с пищей составляет 23%. МАЛАРОННЫЕ Таблетки должны принимать с едой или молочным напитком.

Распределение

Атовакон обладает высоким содержанием белка связаны (> 99%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг / мл. Население Фармакокинетический анализ показал, что кажущийся объем распределения атоваквон (V / F) у взрослых и педиатрических пациентов после перорального приема составляет приблизительно 8,8 л / кг.

Прогуанил связан с белком на 75%. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что очевидный V / F of прогуанил у взрослых и детей> 15 лет с массой тела от 31 до 110 кг варьировались от 1617 до 2502 л. У педиатрических пациентов ≤ 15 лет с массой тела от 11 до 56 кг V / F прогуанила варьировался от 462 до 966 л .

В плазме человека связывание атоваквона и прогуанила не было затронуто присутствием другого.

Метаболизм

В кабинете где ¹⁴Атоваквон с меткой С был вводимый здоровым добровольцам, более 94% дозы было восстановлено как неизменный атоваквон в кале в течение 21 дня. Там было мало или нет выведение атоваквона с мочой (менее 0,6%). Есть косвенное доказательства того, что атоваквон может подвергаться ограниченному метаболизму; однако конкретный метаболит не был идентифицирован. От 40% до 60% прогуанила выводится из организма почками. Прогуанил метаболизируется до циклогуанила (главным образом через CYP2C19) и 4-хлорфенилбигуанид. Основные пути элиминации - печеночные биотрансформация и почечная экскреция.

Ликвидация

Период полувыведения атоваквона составляет от 2 до 3 дни у взрослых пациентов.

Период полувыведения прогуанила составляет от 12 до 21 часа как у взрослых пациентов, так и у педиатрических пациентов, но у людей может быть больше которые являются медленными метаболизаторами.

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и педиатрические пациенты показали, что видимый клиренс (CL / F) обоих атоваквонов и прогуанил связаны с массой тела. Значения CL / F для обоих атоваквон и прогуанил у субъектов с массой тела ≥ 11 кг показаны в таблице 4.

Таблица 4: Кажущийся клиренс для Atovaquone и Прогуанил у пациентов как функция веса тела

Фармакокинетика атоваквон и прогуанил у пациентов с массой тела ниже 11 кг не были адекватно охарактеризованы.

Педиатрия

Фармакокинетика прогуанил и циклогуанил одинаковы у взрослых пациентов и педиатрических пациентов. Однако период полувыведения атоваквона у детей короче пациенты (от 1 до 2 дней), чем у взрослых пациентов (от 2 до 3 дней). В клинической испытания, концентрации атоваквона и прогуанила в плазме у детей пациенты весом от 5 до 40 кг находились в пределах, наблюдаемых у взрослых после дозирование по массе тела.

Гериатрия

В исследовании с одной дозой фармакокинетика атоваквон, прогуанил и циклогуанил сравнивали у 13 пожилых людей (в возрасте от 65 до 79 лет) до 13 более молодых субъектов (в возрасте от 30 до 45 лет). В пожилые люди, степень системного воздействия (AUC) циклогуанила была увеличился (точечная оценка = 2,36, 90% ДИ = 1,70, 3,28). Tmax был длиннее пожилые люди (средние 8 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (средние 4 часы) и средний период полувыведения у пожилых людей был длиннее (средний 14,9 часа) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 8,3 часа).

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (креатинин клиренс от 50 до 80 мл / мин), оральный клиренс и / или данные AUC для атоваквона прогуанил и циклогуанил находятся в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин), среднее оральный клиренс для прогуанила был снижен примерно на 35% по сравнению с пациенты с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) и оральный клиренс атоваквона был сопоставим между пациентами с нормальной почкой функция и легкая почечная недостаточность. Нет данных об использовании MALARONE для длительная профилактика (более 2 месяцев) у лиц с умеренной почечной недостаточностью провал. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), атоваквон Cmax и AUC снижаются, но период полувыведения для прогуанил и циклогуанил продлеваются с соответствующим увеличением AUC в результате потенциал накопления лекарственного средства и токсичности при повторении дозирование.

Печеночная недостаточность

В исследовании с одной дозой фармакокинетика атоваквон, прогуанил и циклогуанил сравнивали у 13 субъектов с печеночная недостаточность (9 легких, 4 умеренных, как указано методом Чайлд-Пью) до 13 субъектов с нормальной функцией печени. У субъектов с легкой или умеренной печеночная недостаточность по сравнению со здоровыми субъектами не была отмечена различия (<50%) в скорости или степени системного воздействия атоваквона. Однако у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью элиминация период полураспада атоваквона был увеличен (точечная оценка = 1,28, 90% ДИ = 1,00 до 1,63). Proguanil AUC, Cmax и период полувыведения у субъектов увеличились с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами (таблица 5). Также, прогуанил AUC и его период полувыведения увеличились у субъектов с умеренная печеночная недостаточность по сравнению со здоровыми субъектами. В соответствии с увеличение AUC прогуанила, было отмечено снижение системного воздействие циклогуанила (Cmax и AUC) и увеличение его выведения период полувыведения у субъектов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровым волонтеры (Таблица 5). В них было мало измеримых концентраций циклогуанила субъекты с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атоваквона прогуанил и циклогуанил после введения МАЛАРОНЕ не были изучается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Таблица 5: Точечные оценки (90% ДИ) для Proguanil и Параметры циклогуанила у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью По сравнению со здоровыми волонтерами