Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 22.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Профилактика малярии
Numal® показан для профилактики малярии Plasmodium falciparum, также в районах, где сообщалось о устойчивости к хлорохину.
Лечение малярии
Нумаль указывается для лечения острого, неосложненного P. falciparum малярия. Было показано, что нумал эффективен в регионах, где хлорохин, галофантрин, мефлохин и амодиахин могут иметь неприемлемые показатели отказов, предположительно из-за лекарственной устойчивости.
Суточную дозу следует принимать в одно и то же время каждый день с едой или молочным напитком. Если рвота возникает в течение 1 часа после введения дозы, следует принять повторную дозу.
Нумал можно измельчать и смешивать сгущенным молоком незадолго до введения пациентам, которым трудно глотать таблетки.
Профилактика малярии
Начните профилактическое лечение с Numal за 1 или 2 дня до входа в эндемичную по малярии область и продолжайте ежедневно во время вашего пребывания и в течение 7 дней после вашего возвращения.
Взрослые: одна таблетка (взрослый крахмал = 250 мг атоваквон / 100 мг гидрохлорида прогуанила) в день.
Педиатрические пациенты: дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (таблица 1).
Таблица 1: Дозировка Для профилактики малярии у педиатрических пациентов
Лечение острой малярии
Взрослые: Четыре таблетки Numal (взрослый крахмал; общая суточная доза 1 г атоваквон / 400 мг гидрохлорида прогуанила) в виде однократной суточной дозы в течение 3 дней подряд.
Педиатрические пациенты: дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (таблица 2).
Таблица 2: Дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов
Вес (кг) | Atovaquon / Proguanil HCl Общая суточная доза | Схема дозировки |
11-20 | 62,5 мг / 25 мг | 1 таблетка для педиатрии ежедневно |
21-30 | 125 мг / 50 мг | 2 таблетки педиатрической формы в виде разовой суточной дозы |
31-40 | 187,5 мг / 75 мг | 3 таблетки для детей в виде разовой суточной дозы |
> 40 | 250 мг / 100 мг | 1 таблетка с цифрой (взрослый крахмал) в виде однократной суточной дозы |
Вес (кг) | atovaquon / Proguanil HCl Общая суточная доза | Схема дозировки |
5-8 | 125 мг / 50 мг | 2 таблетки педиатрической формы ежедневно в течение 3 дней подряд |
9-10 | 187.max Не используйте Numal для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Будьте осторожны при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин). |
Гиперчувствительность
Нумал противопоказан людям с известными реакциями гиперчувствительности (например,. анафилаксия, мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, васкулит) против атоваквона или гидрохлорида прогуанила или компонента препарата.
Тяжелая почечная дисфункция
Нумаль для профилактики P. falciparum малярия противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) из-за панцитопении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которых лечили прогуанилом.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Рвота и диарея
Поглощение атоваквона может быть уменьшено у пациентов с диареей или рвотой. Когда Numal используется у пациентов с рвотой, следует внимательно следить за паразитемией и рассматривать использование противорвотного средства. Рвота наблюдалась у 19% педиатрических пациентов, которым давали нумальные дозы лечения. В контролируемых клинических испытаниях 15,3% взрослых получали противорвотное лекарственное средство, когда они получали атоваквон / прогуанил, и 98,3% этих пациентов были успешно вылечены. Альтернативная терапия малариатом может потребоваться у пациентов с тяжелой или постоянной диареей или рвотой.
Рецидив инфекции
На смешанный P. falciparum - иPlasmodium vivax - произошли инфекции П. Вивакс - Рецидив паразита Часто, когда пациенты получали только Numal.
С повторным включением P. falciparum - Инфекции после лечения нумалом или неудачей химиопрофилактики с нумалем следует лечить другим булизонтицидом.
Гепатотоксичность
При профилактическом применении Numal сообщалось о повышении лабораторных тестов печени и случаях гепатита и печеночной недостаточности, которые требуют трансплантации печени.
Тяжелая или сложная малярия
Нумал не был изучен для лечения церебральной малярии или других серьезных проявлений осложненной малярии, включая гиперпаразитемию, отек легких или почечную недостаточность. Пациенты с тяжелой малярией не являются кандидатами на пероральную терапию.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования генотоксичности не проводились с атоваквоном в сочетании с прогуанилом. Влияние Numal на репродуктивную функцию у мужчин и женщин неизвестно.
Atovaquon
24-месячное исследование канцерогенности на крысах с CD было отрицательным для новообразований в дозах до 500 мг / кг / день, что примерно в 54 раза превышало средние концентрации в плазме у людей во время профилактики малярии. У мышей CD-1 24-месячное исследование показало связанное с лечением увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы во всех протестированных дозах (50, 100 и 200 мг / кг / день), коррелированное, по крайней мере, в 15 раз от средняя устойчивая концентрация в плазме у людей во время профилы малярии.
Атовакуон был отрицательным с или без метаболической активации в тесте мутагенности Ames Salmonella, в тесте мутагенеза лимфомы мыши и в цитогенетическом тесте культивируемых лимфоцитов человека. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.
Атовакон не влиял на фертильность у самцов и самок крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, что примерно в 7,3 раза превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC
Proguanil
В 24-месячных исследованиях, которые проводились на мышах CD-1 в дозах до 16 мг / кг / день, что соответствовало 1,5-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC, и на крысах Вистар в дозах до 20 мг / кг / день, что соответствовало 1,1-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC, никаких признаков канцерогенного воздействия не наблюдалось.
Прогуанил был отрицательным с или без метаболической активации в анализе мутагенности Ames Salmonella и в анализе мутагенеза лимфомы мыши. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.
Циклогуанил, активный метаболит прогуанила, также был отрицательным в тесте Эймса, но положительным в анализе лимфомы мыши и в анализе микроядер мыши. Эти положительные эффекты с циклогуанилом, ингибитором дигидрофолатредуктазы, были значительно снижены или отменены добавлением фолиновой кислоты.
Исследование фертильности на крысах Sprague-Dawley не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза больше среднего воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC). Исследования фертильности с прогуанилом у животных при воздействиях, аналогичных или превышающих у людей, не проводились.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность категории С
Atovaquon
Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивной токсичности у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, что соответствовало концентрациям материнской плазмы, в 7,3 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов, атоваквон вызывал нежелательные эффекты плода и материнскую токсичность в дозе 1200 мг / кг / день, это соответствовало концентрациям в плазме, приблизительно в 1 раз превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные эффекты плода у кроликов, включая уменьшение длины тела плода и увеличение ранних резорбций и потери после имплантации, наблюдались только с материнской токсичностью.
В до- и постнатальном исследовании на крысах атоваквон не вызывал побочных эффектов у потомков в дозах до 1000 мг / кг / день, что примерно в 7,3 раза превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии.
Proguanil
До и послеродовое исследование на крысах спрэг-доули не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза больше среднего воздействия на человека на основе AUC). До и послеродовые исследования с прогуанилом не проводились на животных, где воздействие аналогично или больше, чем у людей.
Атовакон и Прогуаниль
Комбинация гидрохлорида атоваквон и прогуанил не была тератогенной у беременных крыс с атоваквоном: гидрохлорид прогуанила (50:20 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме, в 1,7 и 0,1 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У беременных кроликов, комбинация гидрохлорида атоваквона и прогуанила в атоваквоне не была тератогенной или эмбриотоксичной для плодов кролика: гидрохлорид прогуанила (100: 40 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме, примерно в 0,3 и 0,5 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC .
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований гидрохлорида атоваквона и / или прогуанила у беременных женщин. Нумал следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Малярия Falciparum представляет более высокий риск заболеваемости и смертности у беременных женщин, чем среди населения в целом. Смерть матери и потеря плода являются известными осложнениями малярии falciparum во время беременности. У беременных женщин, которым приходится ездить в эндемичные по малярии районы, следует всегда использовать личную защиту от укусов комаров в дополнение к агентам по борьбе с малярией.
Прогуанил компонента Numal ингибирует паразитическую дигидрофолатредуктазу. Тем не менее, нет клинических данных, позволяющих предположить, что добавление фолата снижает эффективность препарата. У женщин с детородным потенциалом, которые получают фолиевые препараты для предотвращения врожденных дефектов в нервной трубе, такие добавки можно продолжать при приеме Numal.
Кормящие матери
Неизвестно, из организма ли атоваквон в грудном молоке. В исследовании на крысах концентрации атоваквона в молоке составляли 30% от одновременных концентраций атоваквона в материнской плазме.
Прогуанил выделяется с грудным молоком в небольших количествах.
Следует соблюдать осторожность при назначении Numal кормящей женщине.
Педиатрическое использование
Профилактика малярии
Безопасность и эффективность не были продемонстрированы у педиатрических пациентов весом менее 11 кг. Эффективность и безопасность Numal была продемонстрирована для профилактики малярии в контролируемых исследованиях с педиатрическими пациентами весом 11 кг или более.
Лечение малярии
Безопасность и эффективность не были продемонстрированы у педиатрических пациентов весом менее 5 кг. Эффективность и безопасность Numal для лечения малярии были продемонстрированы в контролируемых исследованиях с педиатрическими пациентами весом 5 кг и более.
Гериатрическое применение
Клинические испытания с Numal не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, ответили ли вы иначе, чем более молодые. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, повышенное системное воздействие циклогуанила и повышенную частоту сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Почечная недостаточность
Не используйте Numal для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Будьте осторожны при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин).
Печеночная недостаточность
Никаких корректировок дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени. Не было проведено исследований у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.
Клинические исследования опыта
Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Поскольку Numal содержит гидрохлорид атоваквон и прогуанил, можно ожидать тип и серьезность побочных эффектов, связанных с каждым из соединений. Более низкие профилактические дозы Numal переносились лучше, чем более высокие дозы лечения.
Профилактика малярии P. falciparum
В 3 клинических исследованиях (включая 2 плацебо-контролируемых) 381 взрослый (средний возраст 31 год) получил ноль для профилактики малярии; большинство взрослых были чернокожими (90%) и 79% были мужчинами. В клиническом исследовании по профилактике малярии 125 педиатрических пациентов (средний возраст 9 лет) получили ноль; все субъекты были чернокожими и 52% мужчинами. Неблагоприятные переживания, о которых сообщалось у взрослых и педиатрических пациентов и которые считаются относящимися к терапии, имели место в одинаковых пропорциях субъектов, которые получали ноль или плацебо во всех исследованиях. Профилактика с Numal была остановлена преждевременно из-за неблагоприятного опыта, связанного с лечением, в 3 из 381 (0). 8%) Взрослые и 0 из 125 педиатрических пациентов.
В плацебо-контролируемом исследовании профилактики малярии с численностью у 330 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 14 лет) в Габоне, эндемичной по малярии области, профиль безопасности Numal соответствовал наблюдаемому в предыдущих профилактических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов. был. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, у Numal были боль в животе (13%), головная боль (13%) и кашель (10%). Боль в животе (13%). 8%) и рвота (5% против.. 3%) чаще сообщалось с Numal, чем с плацебо. Ни один пациент не вышел из исследования из-за неблагоприятного опыта с Numal. Во время этого исследования не было получено рутинных лабораторных данных.
Неиммунные путешественники, посетившие эндемичную по малярии область, получили Numal (n = 1,004) для профилактики малярии в 2 активно контролируемых клинических исследованиях. В одном исследовании (n = 493) средний возраст субъектов составлял 33 года, 53% были мужчинами; 90% пациентов были белыми, 6% субъектов были черными, а остальные были из других рас / этнических групп. В другом исследовании (n = 511) средний возраст субъектов составлял 36 лет, а 51% были женщинами; большинство субъектов (97%) были белыми. Неблагоприятные события произошли в аналогичной или меньшей пропорции субъектов, которые получили Num в качестве активного компаратора (Таблица 3). Менее психоневрологические побочные эффекты возникали у субъектов, которые получали ноль в виде мефлохина. Меньше желудочно-кишечных побочных эффектов возникало у субъектов, получавших числовую величину, чем хлорохин / прогуанил. По сравнению с активными сравнительными препаратами у субъектов, получавших Numal, было меньше общих побочных эффектов, которые были отнесены к профилактической терапии (Таблица 3). Профилактика с Numal была остановлена преждевременно из-за неблагоприятного лечения у 7 из 1004 путешественников.
Таблица 3: Побочные эффекты в активированных контролируемых клинических исследованиях Numal для профилактики P.max.
bСредняя продолжительность дозы на основе рекомендуемых схем дозирования.
В третьем активно контролируемом исследовании Numal (n = 110) сравнивали с хлорохином / прогуанилом (n = 111) для профилактики малярии у 221 неиммунного педиатрического пациента (от 2 до 17 лет). Средняя продолжительность воздействия составила 23 дня для Numal, 46 дней для Chloroquine и 43 дня для proguanil, что отражает различные рекомендуемые схемы дозирования для этих продуктов. Пациенты, получавшие меньше с Numal, сообщили о боли в животе (2% против. 7%) или тошнота (<1% от. 7%) как дети, получившие хлорохин / прогуанил. Устная язва (2% против. 2%), живые мечты (2% против. <1%) и см. Размытый (0% против. 2%) встречались в аналогичных пропорциях пациентов, получавших либо нумальный, либо хлорохин / прогуанил. Два пациента прекратили профилактику хлорохином / прогуанилом из-за нежелательных явлений, в то время как ни один из пациентов, получавших Numal, не остановился из-за нежелательных явлений.
Лечение острой неосложненной малярии P. falciparum
В 7 контролируемых исследованиях 436 подростков и взрослых получали Numal для лечения острых, неосложненных P. falciparum малярия. Диапазон среднего возраста субъектов от 26 до 29 лет; 79% субъектов были мужчинами. В этих исследованиях 48% субъектов были классифицированы как другие породы / этнические группы, особенно азиатские; 42% субъектов были черными, а другие - белыми. Назначенными побочными эффектами, которые возникали у ≥ 5% пациентов, были боли в животе (17%), тошнота (12%), рвота (12%), головная боль (10%), диарея (8%), астения (8%), анорексия (5%) и головокружение (5%). Лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта в 4 из 436 (0). 9%) подростки и взрослые, получавшие Numal.
В 2 контролируемых исследованиях 116 педиатрических пациентов (от 11 до 40 кг в весе) (средний возраст 7 лет) получили ноль для лечения малярии. Большинство субъектов были черными (72%); 28% были из других рас / этнических групп, особенно азиатских. Назначенными побочными эффектами, которые имели место у ≥ 5% пациентов, были рвота (10%) и зуд (6%). Рвота произошла у 43 из 319 (13%) педиатрических пациентов, у которых не было симптоматической малярии, но которые получали Numal в течение 3 дней в клиническом исследовании. Дизайн этого клинического испытания требовал, чтобы каждый пациент, которого вырвало, был исключен из исследования. У педиатрических пациентов с симптоматической малярией, получавших Numal, лечение было прекращено преждевременно из-за неблагоприятного опыта у 1 из 116 (0). 9%).
В исследовании 100 педиатрических пациентов (от 5 до <11 кг массы тела), число для лечения неосложненных P. falciparum малярия, только диарея (6%) возникла у ≥ 5% пациентов как нежелательный опыт из-за нума. У 3 пациентов (3%) лечение было прекращено преждевременно из-за нежелательного опыта.
Нарушения в лабораторных исследованиях, о которых сообщалось в клинических испытаниях, ограничивались увеличением трансаминаз у пациентов с малярией, получавших лечение от Numal. Частота этих отклонений значительно варьировалась во всех попытках лечения и не наблюдалась в рандомизированных разделах профилактических исследований.
В активно контролируемом исследовании изучалось лечение малярии у тайских взрослых (n = 182); средний возраст субъектов составлял 26 лет (от 15 до 63 лет); 80% субъектов были мужчинами. Раннее повышение ALT и AST было более распространенным у пациентов, получавших нумал (n = 91), чем у пациентов, получавших активный контроль, мефлохин (n = 91). На 7-й день показатели увеличения ALT и AST с нумалом и мефлохином (для пациентов с нормальным исходным уровнем этих клинических лабораторных параметров) составляли ALT 26,7% против. 15,6%; AST 16,9% против. 8,6% соответственно.. На 14-й день этого 28-дневного исследования частота увеличения трансаминаз в двух группах была сбалансированной.
Постмаркетинговый опыт
В дополнение к нежелательным явлениям, о которых сообщалось в клинических испытаниях, во время постмаркетингового использования Numal были выявлены следующие события. Поскольку о них добровольно сообщают из населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с Numal.
Расстройства крови и лимфатической системы: Нейтропения и анемия. Панцитопения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших прогуанил.
Расстройства иммунной системы: Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и васкулит.
Расстройства нервной системы: Судороги и психотические события (такие как галлюцинации); однако причинно-следственная связь не была найдена.
Желудочно-кишечные расстройства : Стоматит.
Гепатобилиарные расстройства : Увеличение лабораторных тестов печени, гепатит, холестаз; Сообщалось о печеночной недостаточности, требующей трансплантации.
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Светочувствительность, сыпь, мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.
Нет информации о передозировках Numal, которые значительно выше, чем дозы, рекомендуемые для лечения.
Противоядие не известно атоваквону, и в настоящее время неизвестно, является ли атоваквон диализуемым. Сообщалось о передозировке до 31 500 мг атоваквона. Метагемоглобинемия возникла у такого пациента, который также принял неопределенную дозу дапона. Сыпь также была зарегистрирована после передозировки.
За передозировкой гидрохлорида прогуанила до 1500 мг последовало полное выздоровление, а дозы до 700 мг два раза в день принимались в течение 2 недель без серьезной токсичности. При передозировке могут возникать побочные эффекты, которые иногда связаны с дозами гидрохлорида прогуанила от 100 до 200 мг / день, такие как эпигастральные жалобы и рвота. Также были сообщения об обратимом выпадении волос и шелушении кожи на ладонях и / или ступнях ног, обратимом афтозном изъязвлении и гематологических побочных эффектах.
Нумальные фармакодинамические исследования не проводились.
Поглощение
Атовакон представляет собой высоколипофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквона показывает значительную межиндивидуальную вариабельность.
Пищевой жир, принимаемый с атоваквоном, увеличивает скорость и степень абсорбции, увеличивает AUC в 2-3 раза и Cmax в 5 раз по сравнению с голодом. Абсолютная биодоступность препарата таблеток атоваквон при употреблении в пищу составляет 23%. Таблетки с цифрой следует принимать с едой или молочным напитком.
Распределение
Атовакон сильно связан с белками (> 99%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг / мл. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что видимый объем распределения атоваквон (V / F) у взрослых и педиатрических пациентов после перорального приема составляет приблизительно 8,8 л / кг.
Прогуанил связан с белком на 75%. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся V / F прогуанила у взрослых и педиатрических пациентов> 15 лет с массой тела от 31 до 110 кг варьировался от 1617 до 2502 л. у педиатрических пациентов> 15 лет с массой тела от 11 до 56 кг, V / F варьировался от прогуанила. от 46 до 966 л .
В плазме человека присутствие других не влияло на связывание атоваквона и прогуанила.
Метаболизм
В исследовании, в котором14 Атоваквон с маркировкой C вводили здоровым добровольцам, более 94% дозы восстанавливалось как неизменный атоваквон в фекалиях в течение 21 дня. В моче было мало или вообще не было экскреции атоваквона (менее 0,6%). Существуют косвенные доказательства того, что атоваквон может пройти ограниченный метаболизм; однако, конкретный метаболит не был идентифицирован. От 40% до 60% прогуанила выводится с почками. Прогуанил метаболизируется до циклогуанила (главным образом через CYP2C19) и 4-хлорфенилбигуанида. Основными путями элиминации являются биотрансформация печени и экскреция почек.
Ликвидация
Период полувыведения атоваквона у взрослых пациентов составляет приблизительно от 2 до 3 дней.
Период полувыведения прогуанила составляет от 12 до 21 часа у взрослых пациентов и педиатрических пациентов, но может быть дольше у людей с медленным метаболизмом.
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и педиатрических пациентов показал, что видимый клиренс (CL / F) атоваквона и прогуанила связан с массой тела. Значения CL / F для атоваквона и прогуанила у субъектов с массой тела ≥ 11 кг приведены в таблице 4.
Таблица 4: кажущийся клиренс для атоваквона и прогуанила у пациентов в зависимости от массы тела
Вес тела | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / hr) Среднее значение ± SDa (диапазон) | / td> | N | CL / f (L / h) означает & Plusmn; SD а (Диапазон) |
11-20 кг | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 кг | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 кг | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 кг | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = стандартное отклонение. |
Фармакокинетика атоваквона и прогуанила у пациентов весом менее 11 кг не была адекватно охарактеризована.
Педиатрия
Фармакокинетика прогуанила и циклогуанила одинакова у взрослых и педиатрических пациентов. Однако период полувыведения атоваквона у детей короче (от 1 до 2 дней), чем у взрослых пациентов (от 2 до 3 дней). В клинических испытаниях концентрации атоваквона и прогуанила в плазме у педиатрических пациентов весом от 5 до 40 кг находились в диапазоне, наблюдаемом у взрослых после дозирования по массе тела.
Гериатрия
В исследовании с однократной дозой фармакокинетику атоваквона, прогуанила и циклогуанила у 13 пожилых людей (в возрасте от 65 до 79 лет) сравнивали с 13 более молодыми субъектами (в возрасте от 30 до 45 лет). У пожилых людей уровень системного воздействия (AUC) циклогуанила был увеличен (точечная оценка = 2,36, 90% ДИ = 1,70, 3,28). Tmax был длиннее у пожилых людей (в среднем 8 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 4 часа), а средний период полувыведения был длиннее у пожилых людей (в среднем 14,9 часа) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 8,3 часа).
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) оральный клиренс и / или данные AUC для атоваквона, прогуанила и циклогуанила находятся в диапазоне значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл). / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) средний оральный клиренс для прогуанила сравнивали с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) и оральный клиренс атоваквона был между пациентами с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью сопоставим. Нет данных об использовании numal для долгосрочной профилактики (более 2 месяцев) у людей с умеренной почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), atovaquon Cmax и AUC снижаются, но период полувыведения прогуанила и циклогуанила продлевается с соответствующим увеличением AUC, что приводит к потенциалу накопления лекарственного средства и повторным доза токсична приводит.
Печеночная недостаточность
В исследовании с однократной дозой фармакокинетику атоваквона, прогуанила и циклогуанила у 13 субъектов с дисфункцией печени (9 легких, 4 умеренных, как показано методом Чайлд-Пью) сравнивали с 13 субъектами с нормальной функцией печени. У субъектов с легкой или умеренной дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами не было значительных различий (<50%) в скорости или степени системного воздействия атоваквона. Однако у субъектов с умеренной дисфункцией печени период полувыведения атоваквона был увеличен (точечная оценка = 1,28, 90% ДИ = от 1,00 до 1,63). Proguanil AUC, Cmax и период полувыведения увеличены у субъектов с легкой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами (Таблица 5). AUC прогуанила и его период полувыведения также увеличились у субъектов с умеренной дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами. В соответствии с увеличением AUC прогуанила наблюдалось значительное снижение системного воздействия циклогуанила (Cmax и AUC) и увеличение периода полувыведения у пациентов с легкой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами (таблица 5). Было мало измеримых концентраций циклогуанила у субъектов с умеренной дисфункцией печени. Фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила после введения Numal не была изучена у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.
Таблица 5: Точечные оценки (90% ДИ) для параметров прогуанила и циклогуанила у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами
Параметры | Сравнение | Proguanil | Cycloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | мягкий: здоровый | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | мягкий: здоровый | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | мягкий: здоровый | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Средний: здоровый | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Средний: здоровый | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Средний: здоровый | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = не определено из-за отсутствия количественных данных. a Соотношение средних геометрических значений. bСредняя разница. |