Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 23.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Суточную дозу следует принимать в одно и то же время каждый день с едой или молочным напитком. Если рвота возникает в течение 1 часа после введения дозы, следует принять повторную дозу.
Provaquoneg можно измельчать и смешивать с сгущенным молоком незадолго до введения пациентам, которым трудно глотать таблетки.
Профилактика малярии
Начните профилактическое лечение с Provaquoneg за 1 или 2 дня до входа в эндемичную по малярии область и продолжайте ежедневно во время вашего пребывания и в течение 7 дней после вашего возвращения.
Взрослые: Одна таблетка проваконега (взрослый крахмал = 250 мг атоваквон / 100 мг прогуанила гидрохлорида) в день.
Педиатрические пациенты: дозировка для профилактики малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (таблица 1).
Таблица 1: Дозировка Для профилактики малярии у педиатрических пациентов
Лечение острой малярии
Взрослые: Четыре таблетки Provaquoneg (сильная сила; общая суточная доза 1 г атоваквон / 400 мг гидрохлорида прогуанила) в виде однократной суточной дозы в течение 3 последовательных дней.
Педиатрические пациенты: дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов основана на массе тела (таблица 2).
Таблица 2: Дозировка для лечения острой малярии у педиатрических пациентов
Вес (кг) | Atovaquon / Proguanil HCl Общая суточная доза | Схема дозировки |
11-20 | 62,5 мг / 25 мг | 1 проваконег педиатрической таблетки в день |
21-30 | 125 мг / 50 мг | 2 Проваквонег педиатрических таблетки в виде разовой суточной дозы |
31-40 | 187,5 мг / 75 мг | 3 проваконег педиатрических таблетки в виде суточной однократной дозы |
> 40 | 250 мг / 100 мг | 1 таблетка проваконега (взрослый крахмал) в виде однократной суточной дозы |
Вес (кг) | atovaquon / Proguanil HCl Общая суточная доза | Схема дозировки | |
5-8 | 125 мг / 50 мг | 2 проваконег педиатрических таблетки ежедневно в течение 3 дней подряд | td> |
9-10 | 187.max Не используйте Provaquoneg для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Будьте осторожны при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин). |
Гиперчувствительность
Provaquoneg противопоказан людям с известными реакциями гиперчувствительности (например,. анафилаксия, мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, васкулит) против гидрохлорида атоваквона или прогуанила или части препарата.
Тяжелая почечная дисфункция
Проваконег предназначен для профилактики P. falciparum малярия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) из-за панцитопении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которых лечили прогуанилом.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Рвота и диарея
Поглощение атоваквона может быть уменьшено у пациентов с диареей или рвотой. При использовании Provaquoneg у пациентов с рвотой следует внимательно следить за паразитемией и рассматривать использование противорвотного средства. Рвота наблюдалась у 19% педиатрических пациентов, которым давали лечебные дозы провакега. В контролируемых клинических испытаниях 15,3% взрослых получали противорвотный препарат, когда они получали атоваквон / прогуанил, и 98,3% этих пациентов были успешно вылечены. Альтернативная терапия малариатом может потребоваться у пациентов с тяжелой или постоянной диареей или рвотой.
Рецидив инфекции
На смешанный P. falciparum - иPlasmodium vivax - произошли инфекции П. Вивакс - Рецидив паразита Часто, когда пациенты получали только проваконег.
С повторным включением P. falciparum - Инфекции после лечения проваконэгом или неудачей хемопрофилактики с проваконэгом следует лечить другим булизонтицидом.
Гепатотоксичность
При профилактическом применении проваконэг были зарегистрированы повышенные лабораторные анализы печени и случаи гепатита и печеночной недостаточности, которые требуют трансплантации печени.
Тяжелая или сложная малярия
Provaquoneg не был изучен для лечения церебральной малярии или других серьезных проявлений осложненной малярии, включая гиперпаразитемию, отек легких или почечную недостаточность. Пациенты с тяжелой малярией не являются кандидатами на пероральную терапию.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования генотоксичности не проводились с атоваквоном в сочетании с прогуанилом. Влияние Provaquoneg на репродуктивную функцию у мужчин и женщин неизвестно.
Atovaquon
24-месячное исследование канцерогенности на крысах с CD было отрицательным для новообразований в дозах до 500 мг / кг / день, что примерно в 54 раза превышало средние концентрации в плазме у людей во время профилактики малярии. У мышей CD-1 24-месячное исследование показало связанное с лечением увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы во всех протестированных дозах (50, 100 и 200 мг / кг / день), коррелированное, по крайней мере, в 15 раз от средняя устойчивая концентрация в плазме у людей во время профилы малярии.
Атовакуон был отрицательным с или без метаболической активации в тесте мутагенности Ames Salmonella, в тесте мутагенеза лимфомы мыши и в цитогенетическом тесте культивируемых лимфоцитов человека. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.
Атовакон не влиял на фертильность у самцов и самок крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, что примерно в 7,3 раза превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC
Proguanil
В 24-месячных исследованиях, которые проводились на мышах CD-1 в дозах до 16 мг / кг / день, что соответствовало 1,5-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC, и на крысах Вистар в дозах до 20 мг / кг / день, что соответствовало 1,1-кратному среднему воздействию плазмы человека во время профилактики малярии на основе AUC, никаких признаков канцерогенного воздействия не наблюдалось.
Прогуанил был отрицательным с или без метаболической активации в анализе мутагенности Ames Salmonella и в анализе мутагенеза лимфомы мыши. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.
Циклогуанил, активный метаболит прогуанила, также был отрицательным в тесте Эймса, но положительным в анализе лимфомы мыши и в анализе микроядер мыши. Эти положительные эффекты с циклогуанилом, ингибитором дигидрофолатредуктазы, были значительно снижены или отменены добавлением фолиновой кислоты.
Исследование фертильности на крысах Sprague-Dawley не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза больше среднего воздействия на человека во время лечения малярии на основе AUC). Исследования фертильности с прогуанилом у животных при воздействиях, аналогичных или превышающих у людей, не проводились.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность категории С
Atovaquon
Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивной токсичности у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день, что соответствовало концентрациям материнской плазмы, в 7,3 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У кроликов, атоваквон вызывал нежелательные эффекты плода и материнскую токсичность в дозе 1200 мг / кг / день, это соответствовало концентрациям в плазме, приблизительно в 1 раз превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. Неблагоприятные эффекты плода у кроликов, включая уменьшение длины тела плода и увеличение ранних резорбций и потери после имплантации, наблюдались только с материнской токсичностью.
В до- и постнатальном исследовании на крысах атоваквон не вызывал побочных эффектов у потомков в дозах до 1000 мг / кг / день, что примерно в 7,3 раза превышало предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии.
Proguanil
До и послеродовое исследование на крысах спрэг-доули не выявило побочных эффектов в дозах до 16 мг / кг / день гидрохлорида прогуанила (до 0,04 раза больше среднего воздействия на человека на основе AUC). До и послеродовые исследования с прогуанилом не проводились на животных, где воздействие аналогично или больше, чем у людей.
Атовакон и Прогуаниль
Комбинация гидрохлорида атоваквон и прогуанил не была тератогенной у беременных крыс с атоваквоном: гидрохлорид прогуанила (50:20 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме, в 1,7 и 0,1 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC. У беременных кроликов, комбинация гидрохлорида атоваквона и прогуанила в атоваквоне не была тератогенной или эмбриотоксичной для плодов кролика: гидрохлорид прогуанила (100: 40 мг / кг / день) соответствует концентрациям в плазме, примерно в 0,3 и 0,5 раза превышающим предполагаемое воздействие на человека во время лечения малярии на основе AUC .
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований гидрохлорида атоваквона и / или прогуанила у беременных женщин. Provaquoneg следует использовать только во время беременности, если потенциальное использование оправдывает потенциальный риск для плода.
Малярия Falciparum представляет более высокий риск заболеваемости и смертности у беременных женщин, чем среди населения в целом. Смерть матери и потеря плода являются известными осложнениями малярии falciparum во время беременности. У беременных женщин, которым приходится ездить в эндемичные по малярии районы, следует всегда использовать личную защиту от укусов комаров в дополнение к агентам по борьбе с малярией.
Прогуанилкомпонент Проваконега ингибирует паразитическую дигидрофолатредуктазу. Тем не менее, нет клинических данных, позволяющих предположить, что добавление фолата снижает эффективность препарата. У женщин с детородным потенциалом, которые получают фолиевые препараты для предотвращения врожденных дефектов в нервной трубе, такие препараты можно продолжать при приеме проваконега.
Кормящие матери
Неизвестно, из организма ли атоваквон в грудном молоке. В исследовании на крысах концентрации атоваквона в молоке составляли 30% от одновременных концентраций атоваквона в материнской плазме.
Прогуанил выделяется с грудным молоком в небольших количествах.
Следует соблюдать осторожность при назначении Проваконега кормящей женщине.
Педиатрическое использование
Профилактика малярии
Безопасность и эффективность не были продемонстрированы у педиатрических пациентов весом менее 11 кг. Эффективность и безопасность Provaquoneg были продемонстрированы для профилактики малярии в контролируемых исследованиях с педиатрическими пациентами весом 11 кг или более.
Лечение малярии
Безопасность и эффективность не были продемонстрированы у педиатрических пациентов весом менее 5 кг. Эффективность и безопасность Provaquoneg в лечении малярии были продемонстрированы в контролируемых исследованиях с педиатрическими пациентами весом 5 кг или более.
Гериатрическое применение
Клинические испытания с Provaquoneg не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, ответили ли вы иначе, чем более молодые. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, повышенное системное воздействие циклогуанила и повышенную частоту сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Почечная недостаточность
Не используйте Provaquoneg для профилактики малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Будьте осторожны при лечении малярии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, только если преимущества 3-дневного режима лечения перевешивают потенциальные риски, связанные с повышенным воздействием лекарств. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) или умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин).
Печеночная недостаточность
Никаких корректировок дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени. Не было проведено исследований у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.
Нет информации о передозировках Provaquoneg, которые значительно выше, чем дозы, рекомендуемые для лечения.
Противоядие не известно атоваквону, и в настоящее время неизвестно, является ли атоваквон диализуемым. Сообщалось о передозировке до 31 500 мг атоваквона. Метагемоглобинемия возникла у такого пациента, который также принял неопределенную дозу дапона. Сыпь также была зарегистрирована после передозировки.
За передозировкой гидрохлорида прогуанила до 1500 мг последовало полное выздоровление, а дозы до 700 мг два раза в день принимались в течение 2 недель без серьезной токсичности. При передозировке могут возникать побочные эффекты, которые иногда связаны с дозами гидрохлорида прогуанила от 100 до 200 мг / день, такие как эпигастральные жалобы и рвота. Также были сообщения об обратимом выпадении волос и шелушении кожи на ладонях и / или ступнях ног, обратимом афтозном изъязвлении и гематологических побочных эффектах.
Поглощение
Атовакон представляет собой высоколипофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквона показывает значительную межиндивидуальную вариабельность.
Пищевой жир, принимаемый с атоваквоном, увеличивает скорость и степень абсорбции, увеличивает AUC в 2-3 раза и Cmax в 5 раз по сравнению с голодом. Абсолютная биодоступность препарата таблеток атоваквон при употреблении в пищу составляет 23%. Таблетки Provaquoneg следует принимать с едой или молочным напитком.
Распределение
Атовакон сильно связан с белками (> 99%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг / мл. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что видимый объем распределения атоваквон (V / F) у взрослых и педиатрических пациентов после перорального приема составляет приблизительно 8,8 л / кг.
Прогуанил связан с белком на 75%. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся V / F прогуанила у взрослых и педиатрических пациентов> 15 лет с массой тела от 31 до 110 кг варьировался от 1617 до 2502 л. у педиатрических пациентов> 15 лет с массой тела от 11 до 56 кг, V / F варьировался от прогуанила. от 46 до 966 л .
В плазме человека присутствие других не влияло на связывание атоваквона и прогуанила.
Метаболизм
В исследовании, в котором14 Атоваквон с маркировкой C вводили здоровым добровольцам, более 94% дозы восстанавливалось как неизменный атоваквон в фекалиях в течение 21 дня. В моче было мало или вообще не было экскреции атоваквона (менее 0,6%). Существуют косвенные доказательства того, что атоваквон может пройти ограниченный метаболизм; однако, конкретный метаболит не был идентифицирован. От 40% до 60% прогуанила выводится с почками. Прогуанил метаболизируется до циклогуанила (главным образом через CYP2C19) и 4-хлорфенилбигуанида. Основными путями элиминации являются биотрансформация печени и экскреция почек.
Ликвидация
Период полувыведения атоваквона у взрослых пациентов составляет приблизительно от 2 до 3 дней.
Период полувыведения прогуанила составляет от 12 до 21 часа у взрослых пациентов и педиатрических пациентов, но может быть дольше у людей с медленным метаболизмом.
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и педиатрических пациентов показал, что видимый клиренс (CL / F) атоваквона и прогуанила связан с массой тела. Значения CL / F для атоваквона и прогуанила у субъектов с массой тела ≥ 11 кг приведены в таблице 4.
Таблица 4: кажущийся клиренс для атоваквона и прогуанила у пациентов в зависимости от массы тела
Вес тела | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / hr) Среднее значение ± SDa (диапазон) | / td> | N | CL / f (L / h) означает & Plusmn; SD а (Диапазон) |
11-20 кг | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 кг | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 кг | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 кг | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = стандартное отклонение. |
Фармакокинетика атоваквона и прогуанила у пациентов весом менее 11 кг не была адекватно охарактеризована.
Педиатрия
Фармакокинетика прогуанила и циклогуанила одинакова у взрослых и педиатрических пациентов. Однако период полувыведения атоваквона у детей короче (от 1 до 2 дней), чем у взрослых пациентов (от 2 до 3 дней). В клинических испытаниях концентрации атоваквона и прогуанила в плазме у педиатрических пациентов весом от 5 до 40 кг находились в диапазоне, наблюдаемом у взрослых после дозирования по массе тела.
Гериатрия
В исследовании с однократной дозой фармакокинетику атоваквона, прогуанила и циклогуанила у 13 пожилых людей (в возрасте от 65 до 79 лет) сравнивали с 13 более молодыми субъектами (в возрасте от 30 до 45 лет). У пожилых людей уровень системного воздействия (AUC) циклогуанила был увеличен (точечная оценка = 2,36, 90% ДИ = 1,70, 3,28). Tmax был длиннее у пожилых людей (в среднем 8 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 4 часа), а средний период полувыведения был длиннее у пожилых людей (в среднем 14,9 часа) по сравнению с более молодыми субъектами (в среднем 8,3 часа).
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) оральный клиренс и / или данные AUC для атоваквона, прогуанила и циклогуанила находятся в диапазоне значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл). / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) средний оральный клиренс для прогуанила сравнивали с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) и оральный клиренс атоваквона был между пациентами с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью сопоставим. Нет данных об использовании Provaquoneg для долгосрочной профилактики (более 2 месяцев) у людей с умеренной почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), atovaquon Cmax и AUC снижаются, но период полувыведения прогуанила и циклогуанила продлевается с соответствующим увеличением AUC, что приводит к потенциалу накопления лекарственного средства и повторным доза токсична приводит.
Печеночная недостаточность
В исследовании с однократной дозой фармакокинетику атоваквона, прогуанила и циклогуанила у 13 субъектов с дисфункцией печени (9 легких, 4 умеренных, как показано методом Чайлд-Пью) сравнивали с 13 субъектами с нормальной функцией печени. У субъектов с легкой или умеренной дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами не было значительных различий (<50%) в скорости или степени системного воздействия атоваквона. Однако у субъектов с умеренной дисфункцией печени период полувыведения атоваквона был увеличен (точечная оценка = 1,28, 90% ДИ = от 1,00 до 1,63). Proguanil AUC, Cmax и период полувыведения увеличены у субъектов с легкой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами (Таблица 5). AUC прогуанила и его период полувыведения также увеличились у субъектов с умеренной дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами. В соответствии с увеличением AUC прогуанила наблюдалось значительное снижение системного воздействия циклогуанила (Cmax и AUC) и увеличение периода полувыведения у пациентов с легкой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами (таблица 5). Было мало измеримых концентраций циклогуанила у субъектов с умеренной дисфункцией печени. Фармакокинетика атоваквона, прогуанила и циклогуанила после введения Провакунега не изучалась у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.
Таблица 5: Точечные оценки (90% ДИ) для параметров прогуанила и циклогуанила у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами
Параметры | Сравнение | Proguanil | Cycloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | мягкий: здоровый | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | мягкий: здоровый | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | мягкий: здоровый | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Средний: здоровый | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Средний: здоровый | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Средний: здоровый | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = не определено из-за отсутствия количественных данных. a Соотношение средних геометрических значений. bСредняя разница. |