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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 21.03.2022
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Zenapzx (daclizumab) é indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes que recebem transplantes renais. É usado como parte de um regime imunossupressor que inclui ciclosporina e corticosteróides.
A eficácia de Zenapzx (daclizumab) na profilaxia da rejeição aguda em receptores de outros aloenxertos de órgãos sólidos não foi demonstrada.
O zenapzx (daclizumab) é usado como parte de um regime imunossupressor que inclui ciclosporina e corticosteróides. A dose recomendada para Zenapzx (daclizumab) em doentes adultos e pediátricos é de 1,0 mg / kg (ver PRECAUÇÕES: Uso Pediátrico). O volume calculado de Zenapzx (daclizumab) deve ser misturado com 50 mL de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% e administrado por uma veia periférica ou central por um período de 15 minutos.
Com base nos ensaios clínicos, o curso padrão da terapia com Zenapzx (daclizumab) é de cinco doses. A primeira dose deve ser administrada não mais de 24 horas antes do transplante. As quatro doses restantes devem ser administradas em intervalos de 14 dias.
Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com insuficiência renal grave. Não são necessários ajustes posológicos com base em outras covariáveis identificadas (idade, sexo, proteinúria, raça) para pacientes com aloenxerto renal. Não existem dados disponíveis para administração em doentes com compromisso hepático grave.
Instruções para administração
- Zenapzx (daclizumab) NÃO É PARA INJEÇÃO DIRETA O volume calculado deve ser diluído em 50 mL de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% antes da administração intravenosa aos pacientes. Ao misturar a solução, inverta suavemente a bolsa para evitar a formação de espuma;. NÃO AGITE.
- Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se houver material particulado ou a solução colorida, não use.
- Deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada, uma vez que o medicamento não contém conservantes antimicrobianos ou agentes bacteriostáticos.
- Zenapzx (daclizumab) é uma solução incolor fornecida como um frasco para injetáveis de uso único; qualquer porção não utilizada do medicamento deve ser descartada.
- Uma vez preparada a infusão, ela deve ser administrada por via intravenosa dentro de 4 horas. Se precisar ser mantido por mais tempo, deve ser refrigerado entre 2 ° e 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 24 horas. Após 24 horas, a solução preparada deve ser descartada.
- Não foi observada incompatibilidade entre os sacos de Zenapzx (daclizumab) e cloreto de polivinila ou polietileno ou conjuntos de infusão. Não existem dados disponíveis sobre a incompatibilidade do Zenapzx (daclizumab) com outras substâncias medicamentosas. Outras substâncias medicamentosas não devem ser adicionadas ou infundidas simultaneamente através da mesma linha intravenosa.
- O zenapzx (daclizumab) deve ser administrado apenas por profissionais de saúde treinados na administração do medicamento que dispõem de recursos médicos de laboratório e de suporte adequados.
Zenapzx (daclizumab) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao daclizumab ou
para qualquer componente deste produto.
AVISO
(Vejo AVISO em caixa)
O uso de Zenapzx (daclizumab) como parte de um regime imunossupressor, incluindo ciclosporina, micofenolato de mofetil e corticosteróides, pode estar associado a um aumento na mortalidade. Em um randomizado, duplo-cego, estudo controlado por placebo de Zenapzx (daclizumab) para a prevenção da rejeição de aloenxertos em 434 receptores de transplante cardíaco que recebem ciclosporina concomitante, micofenolato de mofetil, e corticosteróides, a mortalidade aos 6 e 12 meses foi aumentada nos pacientes que receberam Zenapzx (daclizumab) comparado com aqueles que recebem placebo (7% vs 5%, respectivamente aos 6 meses; 10% vs 6%, respectivamente, aos 12 meses). Parte, mas não todo, do aumento da mortalidade pareceu estar relacionada a uma maior incidência de infecções graves. O uso concomitante de terapia com anticorpos anti-linfócitos também pode ser um fator em algumas infecções fatais.
Zenapzx (daclizumab) deve ser administrado sob supervisão médica qualificada. Os pacientes devem ser informados dos benefícios potenciais da terapia e dos riscos associados à administração da terapia imunossupressora.
Embora a incidência de distúrbios linfoproliferativos e infecções oportunistas na experiência limitada em ensaios clínicos não tenha sido maior em pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab) em comparação com pacientes tratados com placebo, os pacientes em terapia imunossupressora têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos e infecções oportunistas e devem ser monitorado de acordo.
Hipersensibilidade
Foram observadas reações graves e agudas (início dentro de 24 horas) de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, tanto na exposição inicial ao Zenapzx (daclizumab) quanto na reexposição. Essas reações podem incluir hipotensão, broncoespasmo, chiado no peito, edema da laringe, edema pulmonar, cianose, hipóxia, parada respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca, edema periférico, perda de consciência, febre, erupção cutânea, urticária, diaforese, prurido e / ou injeção reações no local. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, a terapia com Zenapzx (daclizumab) deve ser descontinuada permanentemente. Os medicamentos para o tratamento de reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes que administraram anteriormente Zenapzx (daclizumab) devem ser reexpostos apenas a um curso subsequente de terapia com cautela. Os riscos potenciais dessa re-administração, especificamente aqueles associados à imunossupressão, não são conhecidos.
PRECAUÇÕES
Geral
Não se sabe se o uso de Zenapzx (daclizumab) terá um efeito a longo prazo na capacidade do sistema imunológico de responder aos antígenos encontrados pela primeira vez durante a imunossupressão induzida por Zenapzx (daclizumab).
A administração de Zenapzx (daclizumab) após um curso inicial de terapia não foi estudada em humanos. Os riscos potenciais de tal re-administração, especificamente aqueles associados à imunossupressão e / ou à ocorrência de reações anafilaxia / anafilactóides, não são conhecidos.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico do Zenapzx (daclizumab) não foram realizados. O zenapzx (daclizumab) não foi genotóxico nos ensaios de aberração cromossômica Ames ou V79, com ou sem ativação metabólica. O efeito do Zenapzx (daclizumab) na fertilidade não é conhecido, porque não foram realizados estudos de reprodução animal com Zenapzx (ver AVISO e REAÇÕES ADVERSAS).
Gravidez
Categoria de gravidez C: Um estudo pré-clínico de toxicidade no desenvolvimento com Zenapzx (daclizumab) mostrou um risco aumentado de perda pré-natal precoce em macacos cinomolgos em comparação com o placebo. No entanto, a experiência clínica das gestações expostas ao Zenapzx (daclizumab) ainda é limitada. Em geral, sabe-se que as moléculas de IgG atravessam a barreira placentária. Zenapzx (daclizumab) não deve ser utilizado em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceptivos eficazes antes de iniciar o tratamento com Zenapzx (daclizumab), durante o tratamento e por 4 meses após a conclusão do tratamento com Zenapzx (daclizumab).
Mães de enfermagem
Não se sabe se o Zenapzx (daclizumab) é excretado no leite humano. No entanto, em estudos de toxicidade pré-clínica do desenvolvimento com Zenapzx (daclizumab), quatro em cada sete macacos cynomolgus lactantes que receberam um múltiplo de 5 a 10 vezes (10 mg / kg) da dose humana normal foram secretados níveis muito baixos de Zenapzx (daclizumab) (0,17 - 0,28% do leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, incluindo anticorpos humanos, e devido ao potencial de reações adversas, deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Zenapzx (daclizumab) foram estabelecidas em pacientes pediátricos dos 11 meses aos 17 anos de idade. O uso de Zenapzx (daclizumab) nessa faixa etária é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Zenapzx (daclizumab) em adultos com dados farmacocinéticos pediátricos adicionais (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Dados do estudo farmacocinético pediátrico também foram analisados quanto à eficácia, imunogenicidade e segurança. Em um estudo aberto, 60 receptores de transplante renal pediátrico [idade média de 10 anos] receberam agentes imunossupressores padrão, além de um regime de Zenapzx (daclizumab) administrado na dose de 1,0 mg / kg em intervalos de 14 dias para um total de 5 doses, começando imediatamente antes do transplante. Neste estudo, a incidência combinada de rejeição aguda comprovada por biópsia e clinicamente presuntiva no pós-transplante de 1 ano foi de 17% (10/60). A sobrevida do paciente e do enxerto no pós-transplante de 1 ano foi de 100% e 96,7%, respectivamente. A incidência de anticorpos anti-daclizumabe (34%) observada nos primeiros 3 meses após o transplante foi superior à incidência observada anteriormente em pacientes adultos (14%) (ver REAÇÕES ADVERSAS: Imunogenicidade).
O perfil de segurança do Zenapzx (daclizumab) em pacientes transplantados pediátricos demonstrou ser comparável ao de pacientes transplantados adultos, com exceção dos seguintes eventos adversos, que ocorreu com mais frequência em pacientes pediátricos ( > 15% de diferença na incidência): diarréia, dor pós-operatória, febre, vômito, hipertensão agravada, prurido, e infecções do trato respiratório superior e do trato urinário.
Não se sabe se a resposta imune a vacinas, infecções e outros estímulos antigênicos administrados ou encontrados durante o tratamento com Zenapzx (daclizumab) está prejudicada ou se essa resposta permanecerá prejudicada após o tratamento com Zenapzx.
Veja também FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO .
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Zenapzx (daclizumab) não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Deve-se ter cuidado ao administrar medicamentos imunossupressores a pacientes idosos.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento. As taxas observadas em estudos clínicos podem não refletir as observadas na prática clínica. As informações de reação adversa obtidas em ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para aproximar a taxa de ocorrência.
A segurança do Zenapzx (daclizumab) foi determinada em quatro estudos clínicos de rejeição renal de aloenxerto, três dos quais foram ensaios clínicos controlados randomizados, em 629 pacientes recebendo aloenxertos renais dos quais 336 receberam Zenapzx (daclizumab) e 293 receberam placebo. Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides concomitantes. Nestes ensaios clínicos, o Zenapzx (daclizumab) não pareceu alterar o padrão, a frequência ou a gravidade das principais toxicidades conhecidas associadas ao uso de medicamentos imunossupressores.
O uso de Zenapzx (daclizumab) foi associado a uma maior incidência de mortalidade quando comparado ao placebo em um grande estudo controlado randomizado (n = 434) de pacientes que receberam transplantes cardíacos (ver AVISO e Incidência de Episódios Infecciosos).
Eventos adversos foram relatados por 95% dos pacientes no grupo tratado com placebo e 96% dos pacientes no grupo tratado com Zenapzx (daclizumab). A proporção de pacientes retirados prematuramente dos estudos combinados devido a eventos adversos foi de 8,5% no grupo tratado com placebo e 8,6% no grupo tratado com Zenapzx (daclizumab).
Zenapzx (daclizumab) não aumentou o número de eventos adversos graves observados em comparação com o placebo. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram distúrbios gastrointestinais, que foram relatados com a mesma frequência em grupos de pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab) - (67%) e tratados com placebo (68%).
A incidência e os tipos de eventos adversos foram semelhantes em pacientes tratados com placebo e em pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab). Os seguintes eventos adversos ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab). Esses eventos incluíram: Sistema Gastrointestinal : constipação, náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, pirose, dispepsia, distensão abdominal, dor epigástrica não relacionada a alimentos; Metabólico e Nutricional : extremidades do edema, edema; Sistema nervoso central e periférico : tremor, dor de cabeça, tontura; Sistema urinário: oligúria, disúria, necrose tubular renal; Corpo como um todo - Geral : dor pós-traumática, dor no peito, febre, dor, fadiga ; Sistema Nervoso Autônomo : hipertensão, hipotensão, hipertensão agravada; Sistema Respiratório : dispnéia, edema pulmonar, tosse; Pele e apêndices: cicatrização prejudicada da ferida sem infecção, acne; Psiquiátrico: insônia; Sistema músculo-esquelético : dor musculoesquelética, dor nas costas;Frequência cardíaca e ritmo : taquicardia; Extracardíaco vascular: trombose; Plaquetas, Distúrbios do sangramento e do coagulação : sangrando; Hêmico e linfático: linfocele.
Os seguintes eventos adversos ocorreram em <5% e ≥ 2% dos pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab). Estes incluíram: Sistema Gastrointestinal: flatulência, gastrite, hemorróidas;
Metabólico e Nutricional : sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus, desidratação; Sistema urinário: danos renais, hidronefrose, sangramento do trato urinário, distúrbio do trato urinário, insuficiência renal; Corpo como um todo - Geral : tremendo, fraqueza generalizada ; Sistema nervoso central e periférico : retenção urinária, cãibras nas pernas, sensação espinhosa; Sistema Respiratório : atelectasia, congestão, faringite, rinite, hipóxia, estertores, sons respiratórios anormais, derrame pleural ; Pele e apêndices: prurido, hirsutismo, erupção cutânea, suores noturnos, aumento da transpiração ; Psiquiátrico: depressão, ansiedade; Sistema músculo-esquelético : artralgia, mialgia; Visão: visão turva; Local da aplicação: reação no local da aplicação.
Incidência de malignidades
Um e três anos após o transplante, a incidência de malignidades foi de 2,7% e 7,8%, respectivamente, no grupo placebo, em comparação com 1,5% e 6,4%, respectivamente, no grupo Zenapzx (daclizumab). A adição de Zenapzx (daclizumab) não aumentou o número de linfomas pós-transplante em até 3 anos após o transplante. Os linfomas ocorreram com uma frequência ≤ 1,5% nos grupos tratados com placebo e Zenapzx (daclizumab).
Hiperglicemia
Não foram observadas diferenças nos resultados anormais dos testes hematológicos ou químicos em laboratório entre os grupos tratados com placebo ou Zenapzx (daclizumab), com exceção da glicemia em jejum. A glicemia de jejum foi medida em um pequeno número de pacientes tratados com placebo ou Zenapzx (daclizumab). Um total de 16% (10 de 64 pacientes) dos pacientes tratados com placebo e 32% (28 de 88 pacientes) dos pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab) apresentaram altos valores de glicose no sangue em jejum. A maioria desses altos valores ocorreu no primeiro dia após o transplante, quando os pacientes receberam altas doses de corticosteróides ou em pacientes com diabetes.
Incidência de episódios infecciosos
A incidência geral de episódios infecciosos, incluindo infecções virais, infecções por fungos, bacteremia e septicemia e pneumonia, não foi maior em pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab) do que em pacientes tratados com placebo em ensaios de transplante renal. Em um grande estudo randomizado de Zenapzx (daclizumab) usado para prevenir a rejeição de aloenxertos em pacientes que recebem aloenxertos cardíacos, mais pacientes que receberam Zenapzx (daclizumab) sofreram infecções graves ou fatais após 12 meses de terapia quando comparados aos que receberam placebo (10% vs 7%, respectivamente). Os riscos de infecção ou morte podem aumentar em pacientes recebendo terapia concomitante de anticorpos anti-linfócitos (ver AVISO).
Os tipos de infecções relatadas em ensaios de transplante renal foram semelhantes nos grupos tratados com Zenapzx (daclizumab) e nos grupos tratados com placebo. A infecção por citomegalovírus foi relatada em 16% dos pacientes no grupo placebo e 13% dos pacientes no grupo Zenapzx (daclizumab). Uma exceção foram a celulite e infecções de feridas, que ocorreram em 4,1% dos pacientes tratados com placebo e 8,4% dos pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab). Após 1 ano de pós-transplante, 7 pacientes placebo e 1 paciente tratado com Zenapzx (daclizumab) morreram de uma infecção. Aos 3 anos após o transplante, 8 pacientes com placebo e 4 pacientes tratados com Zenapzx (daclizumab) morreram de infecção.
Imunogenicidade
Títulos baixos de anticorpos anti-idioto para daclizumab foram detectados nos pacientes adultos tratados com Zenapzx (daclizumab) com uma incidência geral de 14%. A incidência de anticorpos anti-daclizumabe observados nos pacientes pediátricos foi de 34%. Não foram detectados anticorpos que afetassem a eficácia, segurança, níveis séricos de daclizumab ou qualquer outro parâmetro clinicamente relevante examinado. Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram considerados positivos para anticorpos contra o daclizumab em um ensaio ELISA e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos no ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos ao daclizumab com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas e relatadas durante o uso pós-aprovação de Zenapzx (daclizumab). Como os relatos dessas reações são voluntários e a população é de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência da reação ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Reações graves de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia caracterizada por hipotensão, broncoespasmo, chiado, edema da laringe, edema pulmonar, cianose, hipóxia, parada respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca, edema periférico, perda de consciência, febre, erupção cutânea, urticária, diaforese, prurido, e / ou reações no local da injeção, bem como síndrome de liberação de citocinas, foram relatados durante a experiência pós-comercialização com Zenapzx (daclizumab). A relação entre essas reações e o desenvolvimento de anticorpos para Zenapzx (daclizumab) é desconhecida.
Não houve relatos de overdoses com Zenapzx (daclizumab). Uma dose máxima tolerada não foi determinada em pacientes. Uma dose de 1,5 mg / kg foi administrada aos receptores de transplante de medula óssea sem nenhum evento adverso associado.
Adultos
Em ensaios clínicos envolvendo pacientes com aloenxerto renal tratados com uma dose IV de 1 mg / kg de Zenapzx (daclizumab) a cada 14 dias para um total de cinco doses, a concentração sérica máxima (média ± DP) aumentou entre a primeira dose (21 ± 14 µg / mL) e quinta dose (32 22 g / mL). A concentração sérica média antes da quinta dose foi de 7,6 ± 4,0 µg / mL. A análise farmacocinética da população dos dados usando um modelo aberto de dois compartimentos deu os seguintes valores para um paciente de referência (Paciente caucasiano do sexo masculino de 45 anos com peso corporal de 80 kg e sem proteinúria): folga sistêmica = 15 mL / hora, volume do compartimento central = 2,5 litros, volume do compartimento periférico = 3,4 litros. A meia-vida de eliminação terminal estimada para o paciente de referência foi de 20 dias (480 horas), o que é semelhante à meia-vida de eliminação terminal para IgG humana (18 a 23 dias). As estimativas bayesianas da meia-vida de eliminação terminal variaram de 11 a 38 dias para os 123 pacientes incluídos na análise populacional. A influência do peso corporal na depuração sistêmica suporta a dosagem de Zenapzx (daclizumab) em um miligrama por quilograma (mg / kg). Para os pacientes estudados, essa dosagem manteve a exposição ao medicamento dentro de 30% da exposição de referência. Análises de covariados mostraram que não são necessários ajustes posológicos com base na idade, raça, sexo ou grau de proteinúria para pacientes com aloenxerto renal. A variabilidade estimada entre pacientes (coeficiente percentual de variação) na depuração sistêmica e no volume central de distribuição foi de 15% e 27%, respectivamente.
Pediatria
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 61 pacientes pediátricos tratados com uma dose IV de 1 mg / kg de Zenapzx (daclizumab) a cada 14 dias, para um total de cinco doses. A concentração sérica máxima (média ± DP) aumentou entre a primeira dose (16 ± 12 µg / mL) e a quinta dose (21 ± 14 µg / mL). A concentração sérica média mínima antes da quinta dose foi de 5,0 ± 2,7 µg / mL. A análise farmacocinética populacional dos dados usando um modelo aberto de dois compartimentos forneceu os seguintes valores para um paciente de referência (Paciente caucasiano com um peso corporal de 29,7 kg): folga sistêmica = 10 mL / hora, volume do compartimento central = 2,0 litros, volume do compartimento periférico = 1,4 litro. A meia-vida de eliminação terminal estimada para o paciente de referência foi de 13 dias (317 horas). Para os pacientes estudados, essa dosagem manteve a exposição ao medicamento dentro de 50% da exposição de referência. Análises covariadas sugeriram que os parâmetros de disposição não foram influenciados em uma extensão clinicamente relevante por raça, gênero ou grau de proteinúria. A variabilidade estimada entre pacientes (coeficiente percentual de variação) na depuração sistêmica e no volume central de distribuição foi de 30% e 40%, respectivamente.