Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Azatioprina 25 mg comprimidos revestidos por película
Um comprimido revestido por película contém 25 mg de azatioprina.
Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película, biconvexo, branco a amarelado, sem ranhura.
A azatioprina é utilizada como um antimetabolito imunossupressor isolado ou, mais frequentemente, em combinação com outros agentes (geralmente corticosteróides) e procedimentos que influenciam a resposta imunitária.
O efeito terapêutico pode ser evidente apenas após semanas ou meses e pode incluir um efeito poupador de esteróides, reduzindo assim a toxicidade associada a doses elevadas e ao uso prolongado de corticosteróides.
A azatioprina em associação com corticosteróides e/ou outros agentes imunossupressores e procedimentos, está indicada para aumentar a sobrevivência dos transplantes de órgãos, tais como transplantes renais, transplantes cardíacos e transplantes hepáticos, e para reduzir as necessidades de corticosteróides dos receptores de transplante renal. A azatioprina, a sós ou mais geralmente em combinação com corticosteróides e/ou outras drogas e procedimentos foi utilizado com benefício clínico (que pode incluir a redução da dose ou a descontinuação dos corticosteróides) na proporção de pacientes que sofrem das seguintes:
- artrite reumatóide grave-lúpus eritematoso sistémico
- dermatomiosite e polimiosite
- hepatite activa auto-imune crónica
- pemphigus vulgaris
- poliarterite nodosa
- anemia hemolítica auto-imune
- púrpura trombocitopénica refractária crónica
A literatura médica especializada deve ser consultada para orientação quanto à experiência clínica em determinadas condições.
Geral
Quando a via oral é impraticável, a injecção de azatioprina só pode ser administrada por via I. V., No entanto, esta via deve ser interrompida logo que a terapêutica oral possa ser tolerada mais uma vez.
Posologia
A azatioprina deve ser administrada pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após os alimentos ou o leite.
Posologia no transplante-adultos:
Dependendo do regime imunossupressor utilizado, pode ser administrada uma dose até 5 mg/kg de peso corporal/dia no primeiro dia de tratamento, quer por via oral, quer por via intravenosa.
A dose de manutenção deve variar entre 1-4 mg/kg/peso corporal/dia e deve ser ajustada de acordo com os requisitos clínicos e a tolerância hematológica.
As evidências indicam que a terapêutica com azatioprina deve ser mantida indefinidamente, mesmo que sejam necessárias apenas doses baixas, devido ao risco de rejeição do enxerto.
Posologia novas situações-adultos:
De um modo geral, a dose inicial é de 1-3 mg/kg de peso corporal/dia, e deve ser ajustada, dentro destes limites, dependendo da resposta clínica (que pode não ser evidente durante semanas ou meses) e da tolerância hematológica.
Quando a resposta terapêutica for evidente, deve considerar-se a redução da dose de manutenção para o nível mais baixo compatível com a manutenção dessa resposta. Se não ocorrer melhoria na situação do doente no prazo de 3 meses, deve considerar-se a suspensão do medicamento.
A dose de manutenção necessária pode variar entre menos de 1 mg/kg de peso corporal/dia e 3 mg/kg de peso corporal/dia, dependendo da situação clínica em tratamento e da resposta individual do doente, incluindo tolerância hematológica.
População pediátrica
Transplantes: ver Posologia acima no transplante - adultos.
Outras Indicações:
Criançascomexcesso de peso
Utilização em pessoas idosas:
A experiência da administração de azatioprina a doentes idosos é limitada./ ou compromisso hepático).
Doentes com compromisso renal e / ou hepático
Em doentes com insuficiência renal e/ou hepática, deve considerar-se a redução da posologia.
Interaccao
Quando os inibidores da xantina oxidase, como o alopurinol, e a azatioprina são administrados concomitantemente, é essencial que apenas 25% da dose habitual de azatioprina seja administrada uma vez que o alopurinol diminui a taxa de catabolismo da azatioprina.
Pessoas com deficiência em TPMT
Doentes com variante NUDT15
Os doentes com mutação hereditária do gene NUDT15 apresentam um risco aumentado de toxicidade grave da 6-mercaptopurina (ver 4.4). Estes doentes necessitam geralmente de redução da dose, particularmente os que são homozigotos variante nudt15 (ver 4.4). Os testes genotípicos das variantes de NUDT15 podem ser considerados antes de se iniciar a terapêutica com 6-mercaptopurina. Em qualquer caso, é necessária uma monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas.
Modo de administração
Via oral.
O comprimido deve ser tomado com pelo menos um copo de líquido (200 ml).
A imunização utilizando uma vacina de organismo vivo tem o potencial de causar infecção em hospedeiros imunocomprometidos. Por conseguinte, não são recomendadas imunizações com vacinas de organismos vivos.
Não se aconselha a administração concomitante de ribavirina e azatioprina. A ribavirina pode reduzir a eficácia e aumentar a toxicidade da azatioprina.
Monitorizacao
Existem potenciais riscos na utilização de azatioprina. Deve ser prescrito apenas se o doente puder ser adequadamente monitorizado relativamente a efeitos tóxicos durante todo o período de tratamento.
Deve ter-se especial cuidado na monitorização da resposta hematológica e na redução da dose de manutenção para o mínimo necessário para a resposta clínica.
Sugere-se que, durante as primeiras oito semanas de tratamento, o hemograma completo, incluindo plaquetas, deve ser realizado semanalmente ou mais frequentemente se for utilizada uma dose elevada ou se estiver presente uma doença renal e/ou hepática grave. A frequência da contagem sanguínea pode ser reduzida mais tarde na terapêutica, mas sugere-se que as contagens sanguíneas completas sejam repetidas mensalmente, ou pelo menos em intervalos não superiores a 3 meses.
Aos primeiros sinais de uma diminuição anormal das contagens sanguíneas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente, uma vez que os leucócitos e as plaquetas podem continuar a diminuir após o tratamento ser interrompido.
Os doentes a tomar azatioprina devem ser instruídos a comunicar imediatamente qualquer evidência de infecção, aparecimento inesperado de nódoas negras ou hemorragias ou outras manifestações de depressão da medula óssea. A supressão da medula óssea é reversível se a azatioprina for retirada suficientemente cedo.
A azatioprina é hepatotóxica e os testes da função hepática devem ser monitorizados por rotina durante o tratamento. Nos doentes com doença hepática pré-existente ou em tratamento com outra terapêutica potencialmente hepatotóxica, pode ser aconselhável uma monitorização mais frequente.
O doente deve ser instruído para descontinuar imediatamente a azatioprina se a icterícia se tornar aparente.
Há indivíduos com deficiência hereditária da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) que podem ser invulgarmente sensíveis ao efeito mielossupressor da azatioprina e propensos a desenvolver depressão rápida da medula óssea após o início do tratamento com azatioprina. Este problema pode ser exacerbado pela co-administração com fármacos que inibem a TPMT, tais como a olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina. Também foi notificada uma possível associação entre a diminuição da actividade da TPMT e leucemias secundárias e mielodisplasia em indivíduos a receber 6-mercaptopurina (o metabolito activo da azatioprina) em associação com outros citotóxicos. Alguns laboratórios oferecem testes para a deficiência de TPMT, embora estes testes não tenham demonstrado identificar todos os doentes em risco de toxicidade grave. . Por conseguinte, continua a ser necessária uma monitorização rigorosa das contagens sanguíneas..
<: cytostatic agents>Doentes com compromisso renal e / ou hepático
Recomendação - se precaução durante a administração de azatioprina em doentes com comprometimento renal e/ou comprometimento hepático. Deve considerar-se a redução da dose Nestos doentes e a resposta hematológica deve ser cuidadosamente monitorizada.
Sondrome de Lesch-Nyhan
Uma evidência limitada sugere que a azatioprina não é benéfica para doentes com deficiência de hipoxantina - guanina-fosforibosiltransferase (síndrome de Lesch-Nyhan). Assim, dado o metabolismo anormal destes, não é prudente recomendar que estes dentes recebam azatioprina.
Efeitos sobre a fertilização
O alívio da insuficiência renal crónica através de transplante renal, envolvendo a administração de azatioprina tem sido acompanhado por um aumento da fertilidade nos receptores de transplantes masculinos e femininos.
Mutagenicidade e carcinogénica
Foram demonstradas anomalias cromossímicas em doentes do sexo masculino e feminino tratados com azatioprina. É difícil avaliar o papel da azatioprina no desenvolvimento destas anormalidades.
Foram demonstradas anomalias cromossímicas, que desapareceram com o tempo, em linfócitos da primavera de agentes tratados com azatioprina. Excepto em casos extremamente raros, não foi observada evidência física evidente de anomalias na descendência de doentes tratados com azatioprina. A azatioprina e a luz ultravioleta de ondas longas demonstram ter um efeito clastogénico em dentes tratados com azatioprina para uma série de perturbações.
Os doentes a receber terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado de desenvolverem perturbações linfoproliferativas e outras doenças malignas, nomeadamente os cancros da pelé (melanoma e não melanoma), os sarcomas (Sarcoma e não Kaposi) e cancro fazer o colo de fazer útero in situ. O aumento do risco parece estar relacionado com o grau e duração da imunossupressão. Foi notificado que a interrupção da imunossupressão pode originar regressão parcial da doença linfoproliferativa.
Um regime de tratamento contendo múltiplos imunossupressores (incluindo tiopurinas) deve, portanto, ser utilizado com precaução, uma vez que pode conduzir a perturbações linfoproliferativas, algumas com casos fatais notificados. Uma combinação de imunossupressores múltiplos, administrados concomitantemente, aumenta o risco de perturbações linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV).
Os doentes em tratamento com múltiplos agentes imunossupressores podem estar em risco de sobrevoupressão, pelo que esta terapêutica deve ser mantida ao nível efectivo mais baixo.
Como é habitual em doentes com risco aumentado de cancro da pele, a exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada e os doentes devem usar roupa protectora e use um protector solar com um factor de protecção elevado.
Resumo de actividade dos Macacos.
O sistema de actividade dos macrófagos (MAS) é uma doença associada que pode desenvolver-se em causas com risco de vida.
doentes com patologias auto-imunes, em particular com doença inflamatória intestinal( DII), e pode potencialmente haver uma maior susceptibilidade para o desenvolvimento da patologia com o uso de azatioprina. Se o MAS ocorrer, ou se suspender, a avaliação e o tratamento devem ser alterados o mais cedo possível e o tratamento com azatioprina deve ser interpretado. Os médicos devem estar presentes aos sintomas de infecção tais como EBV e citomegalovírus (CMV), uma vez que estes são gatilhos conhecidos para o MAS.
Infecção Pelo Vírus Da Varicela Zoster (ver também4. 8).)
A infecção pelo vírus da varicela zoster (VZV, varicela e herpes zoster) pode tornar-se grave durante a administração de imunossupressores. Devem ser tomadas precauções, especialmente no que se refere aos seguintes aspectos::
Antes de iniciar a administração de imunossupressores, o médico prescritor deve verificar se o doente tem antecedentes de VZV. Os testes serológicos podem ser úteis para determinar a exposição anterior. Os dias sem antecedentes de exposição devem evitar o contacto com os índios com varicela ou herpes zoster.
Se o doente estiver exposto ao VZV, devem ser tomadas precauções especiais para evitar que os doentes desenvolvam varicela uo herpes zoster, podendo ser considerada uma imunização passiva com imunoglobulina da varicela-zoster (VZIG).
Se o doente estiver infectado com VZV, devem ser tomadas medidas desapropriadas, que podem incluir terapêutica antivírica e cuidados de apoio.
Infeccao
Os doentes tratados com 6-mercaptopurina em monoterapia ou em associação com outros agentes imunossupressores, incluindo corticosteróides, demonstraram uma maior susceptibilidade às infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecção grave uo atípica, e reactivação viral. A doença infecciosa e as complicações podem ser mais graves Nestos casos do que em não tratados.
Antes do início do tratamento, deve ter-se em consideração a exposição ou a infecção pelo vírus da varicela zoster. Podem ser consideradas diretas locais, incluindo terapia profilática, se necessário.
Devem ser consideradas análises serológicas antes do início fazer tratamento no que respeita à hepatite B. podem ser consideradas como orientações locais, incluindo uma terapêutica profiláctica em casos que tenham sido confirmados positivos por análises serológicas. Foram notificados casos de sépsia neutropénica em doentes tratados com 6 - mercaptopurina para todos.
Doentes com variante NUDT15
Os doentes com mutação hereditária fazer gene NUDT15 apresentam um risco aumentado de toxicidade grave da 6-mercaptopurina, tal como leucopenia precoce e alopecia, a partir de doses convencionais de terapêutica com tiopurina. Pedido geralmente uma redução da dose, particularmente os que são homozigotos variados NUDT15 (ver 4.2).
Uma frequência de NUDT15 C. 415C>t tem uma a variabilidade étnica de aproximadamente 10 % nos asiáticos orientais, 4 % nos hispânicos, 0,2 % nos Europeus e 0% nos africanos. Em qualquer caso, é necessária uma monitorização cuidada das doenças sanguíneas.
Leucoencefalopatia progressiva multifocal (LMP)))
Foi notificada à LMP, uma infecção oportunidade provocada pelo vírus da CJ, em doenças a receber azatioprina com outros agentes imunossupressores. Uma terapêutica imunossupressora deve ser suspensa ao primeiro sinal uo sintomas sugestivos de LMP e deve ser realizada uma avaliação adequada para estabelecer um diagnóstico.
Excipientes com efeito associado
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Vacina
A actividade imunossupressora da azatioprina pode resultar numa resposta atípica e potencialmente deletéria a vacinas vivas, pelo que não se recomenda a administração de vacinas vivas a doentes em tratamento com azatioprina.
É provável que haja uma resposta diminuída às vacinas mortas, tendo esta resposta à vacina contra a hepatite B sido observada em doentes tratados com uma combinação de azatioprina e corticosteróides.
Um pequeno estudo clínico indicou que as doses terapêuticas padrão de azatioprina não afectam deleteriosamente a resposta à vacina pneumocócica polivalente, conforme avaliado com base na concentração média de anticorpos anti-capsulares específicos.
Efeito dos cármacos concomitantes sobre a azatioprina
Ribavirina
A ribavirina inibe a enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), conduzindo a uma produção mais baixa dos nucleótidos activos 6-tioguanina.2 metabolismo).
Agentes citostáticos/mielossupressores
Sempre que possível, deve evitar-se a administração concomitante de fármacos citostáticos ou de fármacos que possam ter um efeito mielossupressor, tais como a penicilamina. Existem notificações clínicas contraditórias de interacções, resultando em graves anomalias hematológicas, entre a azatioprina e o cotrimoxazol.
Foram notificados casos sugerindo o desenvolvimento de anomalias hematológicas devido à administração concomitante de azatioprina e inibidores da ECA.
Foi sugerido que a cimetidina e a indometacina podem ter efeitos mielossupressores que podem ser potenciados pela administração concomitante de azatioprina.
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol
A actividade da xantina oxidase é inibida pelo alopurinol, oxipurinol e tiopurinol, o que resulta numa redução da conversão do ácido 6-tioinosínico biologicamente activo em ácido 6-tiourico biologicamente inactivo.
Quando alopurinol, oxipurinol e/ou thiopurinol são administrado concomitantemente com 6-mercaptopurina ou azatioprina, a dose de 6-mercaptopurina e azatioprina deve ser reduzido para 25 % da dose original.
Aminosalicilato
Existem provas in vitro e in vivo de que os derivados aminossalicilados (p.ex. olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina) inibem a enzima TPMT.).
Metotrexato
O metotrexato (20 mg/m2 por via oral) aumentou a AUC da 6-mercaptopurina em aproximadamente 31% e o metotrexato (2 ou 5 g/m2 por via intravenosa) aumentou a AUC da 6-mercaptopurina em 69 e 93%, respectivamente. Assim, quando a azatioprina é administrada concomitantemente com doses elevadas de metotrexato, a dose deve ser ajustada para manter uma contagem adequada de glóbulos brancos.
Efeito da azatioprina noutros medicamentos
Anticoagulante
Foi notificada inibição do efeito anticoagulante da varfarina e acenocumarol quando co-administrados com azatioprina, pelo que podem ser necessárias doses mais elevadas do anticoagulante. Recomenda-se que os testes de coagulação sejam cuidadosamente monitorizados quando os anticoagulantes são administrados concomitantemente com azatioprina.
Agentes bloquadores neuromusculares
A azatioprina pode potenciar o bloqueio neuromuscular produzido por agentes despolarizantes como a succinilcolina e pode reduzir o bloqueio produzido por agentes não despolarizantes como a tubocurarina. Há uma variação considerável na potência desta interação.
Gravidez:
Demonstrou-se a ocorrência de uma substancial transmissão transplacentária e transamniótica da azatioprina e dos seus metabolitos da mãe para o feto.
A azatioprina não deve ser administrada a doentes que estejam grávidas ou que possam vir a engravidar num futuro próximo sem uma avaliação cuidadosa do risco versus benefício.
A evidência de teratogenicidade da azatioprina no homem é equívoca. Tal como acontece com toda a quimioterapia citotóxica, devem ser aconselhadas precauções contraceptivas adequadas quando um dos Parceiros está a tomar Azatioprina.
Foram notificados casos de parto prematuro e de baixo peso à nascença após a exposição materna à azatioprina, particularmente em associação com corticosteróides. Foram também notificados casos de aborto espontâneo após exposição materna ou paterna.
Foi notificada Leucopenia e/ou trombocitopenia numa proporção de recém-nascidos cujas mães tomaram azatioprina durante a gravidez.
Aleitamento
6-mercaptopurina foi identificada no colostro e no leite materno de mulheres a receber tratamento com azatioprina. Recomenda-se que as mães a tomar azatioprina não amamentem.
Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito da azatioprina no desempenho de condução ou na capacidade de utilizar máquinas. Um efeito prejudicial sobre estas actividades não pode ser previsto a partir da farmacologia do medicamento.
Para este medicamento não existe documentação clínica moderna que possa ser utilizada como suporte para determinar a frequência de efeitos indesejáveis. Os efeitos indesejáveis podem variar na sua incidência dependendo da indicação. Foi utilizada a seguinte convenção para a classificação da frequência:
Muito frequentes (> 1 / 10)
Frequentes (> 1 / 100 a < 1 / 10)
Pouco frequentes (>1 / 1. 000 a < 1 / 100)
Raros (>1 / 10. 000 a < 1 / 1. 000)
Muito raros (< 1 / 10. 000))
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis ))
Infecções e infestações
Comum infecções virais, fúngicas e bacterianas em doentes transplantados tratados com azatioprina em associação com outros imunossupressores
Incomum: infecções virais, fúngicas e bacterianas noutras populações de doentes, infecções bacterianas e virais, infecções associadas a neutropenia
Raro: foram notificados casos de LMP associada ao vírus JC após a utilização de azatioprina em associação com outros imunossupressores.
Neoplasias benignas e malignas (incluindo quistos e polipos )))
O risco de desenvolver linfomas não-Hodgkin e outras neoplasias, nomeadamente cancros da pele (melanomas e não-melanomas), sarcomas (Kaposi e não-Kaposi) e cancro do colo do útero in situ, aumenta nos doentes que recebem medicamentos imunossupressores, particularmente nos receptores de transplantes que recebem tratamento agressivo e essa terapêutica deve ser mantida nos níveis mais baixos eficazes. O risco aumentado de desenvolver linfomas não-Hodgkin em doentes com artrite reumatóide imunodeprimida, em comparação com a população em geral, parece estar relacionado, pelo menos em parte, com a própria doença.
Foram notificados casos raros de leucemia mielóide aguda e mielodisplasia (alguns em associação com anomalias cromossómicas).
Doenças do sangue e do sistema linfático
Comum: depressão da função da medula óssea, leucopenia
Comum: trombocitopenia,
Incomum: anemia
Raro: agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritrocitária
A azatioprina pode estar associada a uma depressão da função da medula óssea, geralmente reversível, relacionada com a dose, mais frequentemente expressa em leucopenia, mas também por vezes como anemia e trombocitopenia e raramente como agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica. Estes ocorrem particularmente em doentes com predisposição para mielotoxicidade, tais como aqueles com deficiência em TPMT e insuficiência renal ou hepática e em doentes que não conseguem reduzir a dose de azatioprina quando estão em tratamento concomitante com alopurinol.
Em associação com a terapêutica com azatioprina, ocorreram aumentos reversíveis, relacionados com a dose, do volume corpuscular médio e do teor de hemoglobina dos glóbulos vermelhos. Também foram observadas alterações megaloblásticas na medula óssea, mas são raras a anemia megaloblástica grave e a hipoplasia eritrocitária.
Doenças do sistema monetário
Incomum: reacções de hipersensibilidade
Raro: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Várias síndromes clínicas diferentes, que parecem ser manifestações idiossincráticas de hipersensibilidade, foram descritas ocasionalmente após a administração de azatioprina. Características clínicas incluem mal-estar geral, tonturas, náuseas, vómitos, diarreia, febre, calafrios, exantema, urticária, vasculite, mialgia, artralgia, hipotensão, disfunção renal, disfunção hepática e colestase (ver Hepato-biliar transtornos).
Em muitos casos, a recallenge confirmou uma associação com azatioprina.
A retirada imediata da azatioprina e a instituição de apoio circulatório, quando apropriado, levaram à recuperação na maioria dos casos.
Outra patologia subjacente marcada contribuiu para as mortes muito raras relatadas.
Após uma reacção de hipersensibilidade à azatioprina, a necessidade de administração continuada de azatioprina deve ser cuidadosamente considerada numa base individual.
Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino
Raro: pneumonite reversível
Doenças gastrointestinais
Comum: nausea
Uma minoria de doentes sente náuseas quando toma azatioprina pela primeira vez. Este facto parece ser aliviado pela administração dos comprimidos após as refeições.
Incomum: pancreatite
Raro: colite, diverticulite e perfuração intestinal relatadas na população transplantada, diarreia grave na população com doença inflamatória intestinal
Foram descritas complicações graves, incluindo colite, diverticulite e perfuração intestinal, em receptores de transplante submetidos a terapêutica imunossupressora. No entanto, a etiologia não está claramente estabelecida e os corticosteróides de dose elevada podem estar implicados. Foi notificada diarreia grave, recorrente em recallenge, em doentes tratados com azatioprina para a doença inflamatória intestinal. A possibilidade de exacerbação dos sintomas poder estar relacionada com o fármaco deve ser tida em conta no tratamento destes doentes.
Foi notificada pancreatite numa pequena percentagem de doentes em tratamento com azatioprina, particularmente em doentes com transplante renal e em doentes diagnosticados como tendo doença inflamatória intestinal. Existem dificuldades em relacionar a pancreatite com a administração de um fármaco em particular, embora o recallenge tenha confirmado uma associação com azatioprina em ocasiões.
Afecções hepatobiliares
Incomum: colestase e deterioração dos testes da função hepática
Raro: insuficiência hepática com risco de vida
Ocasionalmente, foram notificadas colestase e deterioração da função hepática em associação com a terapêutica com azatioprina e são geralmente reversíveis após interrupção da terapêutica. Este facto pode estar associado a sintomas de reacção de hipersensibilidade (ver doenças do sistema imunitário).
Os danos hepáticos raros, mas potencialmente fatais, associados à administração crónica de azatioprina foram descritos principalmente em doentes transplantados. Os resultados histológicos incluem dilatação sinusoidal, peliose hepatis, doença veno-oclusiva e hiperplasia regenerativa nodular. Em alguns casos, a suspensão da azatioprina resultou numa melhoria temporária ou permanente da histologia e sintomas hepáticos.
Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Raro: alopecia
A perda de cabelo foi descrita em várias ocasiões em doentes a receber azatioprina e outros agentes imunossupressores. Em muitos casos, a condição resolveu-se espontaneamente apesar da continuação da terapêutica. A relação entre o tratamento com alopecia e azatioprina é incerta.
Notificação de suspeições de acções adversas
A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Sintomas e sinais
Infecção inexplicada, ulceração da garganta, equimose e hemorragia são os principais sinais de sobredosagem com azatioprina e resultam de depressão da medula óssea que pode ser máxima após 9 a 14 dias. É mais provável que estes sinais se manifestem após sobredosagem crónica do que após uma única sobredosagem aguda. Foi notificado um doente que ingeriu uma única sobredosagem de 7, 5 g de azatioprina.
Os efeitos tóxicos imediatos desta sobredosagem foram náuseas, vómitos e diarreia, seguidos de leucopenia ligeira e anomalias ligeiras na função hepática. A recuperação foi tranquila.
Tratamento
Uma vez que não existe um antídoto específico, as contagens sanguíneas devem ser cuidadosamente monitorizadas e, se necessário, devem ser instituídas medidas gerais de suporte, juntamente com uma transfusão sanguínea adequada. As medidas activas (tais como a utilização de carvão activado) podem não ser eficazes em caso de sobredosagem com azatioprina, a menos que o procedimento possa ser realizado dentro de 60 minutos após a ingestão.
Qualquer outra gestão deve ser clinicamente indicada ou recomendada pelo Centro Nacional de venenos, quando disponível.
Desconhece-se o valor da diálise em doentes que tomaram uma sobredosagem com azatioprina, embora a azatioprina seja parcialmente dialisável.
Grupo terapêutico e Código ATC: antineoplásicos e imunossupressores: L04AX01
Modo de Acção
A azatioprina é um fármaco pró-fármaco da 6-mercaptopurina (6-MP).). 6-MP é inactivo, mas actua como antagonista das purinas e requer captação celular e anabolismo intracelular aos nucleótidos tioguanina (TGNs) para a imunossupressão. As TGNs e outros metabolitos (e.g. 6-metil-mecaptopurina ribonucleótidos) inibem a síntese de novo purina e as interconversões dos nucleótidos da purina. Os TGNs também são incorporados em ácidos nucleicos, o que contribui para os efeitos imunossupressores do fármaco.. Outros mecanismos potenciais da azatioprina incluem a inibição de muitas vias na biossíntese do ácido nucleico, impedindo assim a proliferação de células envolvidas na determinação e amplificação da resposta imunitária. .
Devido a estes mecanismos, o efeito terapêutico da azatioprina pode ser evidente apenas após várias semanas ou meses de tratamento.
A actividade da fracção metilnitroimidazole, um metabolito da azatioprina mas não 6-MP, não foi claramente definida. No entanto, em vários sistemas parece modificar a atividade da azatioprina em comparação com a de 6-MP.
Os níveis plasmáticos de azatioprina e 6-mecaptopurina não se correlacionam bem com a eficácia terapêutica ou toxicidade da azatioprina.
Absorcao
A absorção de azatioprina é incompleta e variável. A mediana (intervalo) da biodisponibilidade absoluta de 6 - MP após a administração de 50 mg de azatioprina é de 47% (27 - 80%). A extensão da absorção da azatioprina é semelhante em todo o tracto gastrointestinal, incluindo o estômago, jejuno e cecum. No entanto, a extensão da absorção de 6-MP, após a administração de azatioprina é variável e difere entre os locais de absorção, com a maior extensão de absorção no jejuno, seguido pelo estômago e, em seguida, o ceco.
Embora não existam estudos de efeito alimentar com azatioprina, foram realizados estudos farmacocinéticos com 6-MP que são relevantes para a azatioprina. A biodisponibilidade relativa média de 6-MP foi aproximadamente 26% mais baixa após a administração com alimentos e leite em comparação com um jejum nocturno. 6-MP não é estável no leite devido à presença de xantina oxidase (30% de degradação em 30 minutos). A azatioprina deve ser administrada pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após os alimentos ou o leite.
Distribuição
Desconhece-se o volume de distribuição da azatioprina no estado estacionário (Vdss). A média (± SD) de Vdss aparente de 6-MP é 0, 9 (±0, 8) L/kg, embora isto possa ser uma subestimação porque 6-MP é limpo em todo o corpo (e não apenas no fígado).
As concentrações de 6-MP no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou negligenciáveis após a administração intravenosa ou oral de 6-MP.
Biotransformação
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>monofosfato de guanosina sintetase(GMPS, que forma TGNs) e pirofosfato de inosina (ITPase).
A própria azatioprina tambémé metabolizada pela aldeído oxidase para formar 8-hidroxi azatioprina, que pode ser ativa.
Existem tambémm múltiplos metabolitos inactivados por outras vias.
Existem evidências de que polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas enzimáticos envolvidos com o metabolismo da azatioprina podem prever reações adversas ao tratamento com azatioprina.
Tiopurina s-metiltransferase (TPMT)
Uma atividade da TPMT encontra-se inversamente relacionada com a concentração fazer nucleótido derivado dos eritrócitos 6-MP da tioguanina, com concentrações mais elevadas de nucleótidos da tioguanina, resultando numa maior redução das contagens de leucócitos e neutrófilos. Os índios com deficiência em TPMT desenvolvem ações citotóxicas muito elevadas de nucleótidos da tioguanina.
Testes genotípicos podem determinar o padrão alélico de um paciente. Actualmente, 3 aleles†"TPMT * 2, TPMT * 3A e TPMT * 3Câ€" representam cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos de actividade TPMT. Aproximadamente 0.3% (1: 300) dos doentes têm dois alelos não funcionais (deficiência homozigótica) do gene TPMT e têm pouca uo nenhuma actividade enzimática detectável. Aproximadamente 10% dos doentes têm um alelo não funcional TPMT (heterozigótico) que conduz a uma actividade TPMT baixa uo intermédia e 90% dos indivíduos têm uma actividade TPMT normal com dois alelos funcionais. Pode tambémexistir um grupo de aproximadamente 2% com uma actividade muito elevada de TPMT. Os testes fenotípicos determinam o nível de nucleótidos da tiopurina ou a actividade da TPMT nos glóbulos vermelos e também podem ser informativos.
Eliminacao
Após administração oral de 100 mg 35S-azatioprina, 50% da radioactividade foi excretada na urina e 12% nas labirintos 24 horas. Na urina, o principal composto foi o metabolito oxidado inactivo ácido tiourico. Menos de 2% foi excretado na urina sob a forma de azatioprina ou 6-MP. A azatioprina tem uma elevada taxa de extracção com uma depreciação total superior a 3L/min em voluntários normais. Não existem dados sobre a depuração renal ou semi-vida da azatioprina. A depuração renal de 6-MP e a semi-vida de 6-MP são de 191 mL/min/m2 e 0, 9 h, respectivamente.
Populaçõesespeciais De Doentes
Velho
Não foram realizados estudos específicos nos idos.
População pediátrica-criançascom aumento de peso
Num estudo clínico dos EUA, 18 Criancas (com idades entre os 3 e os 14 anos) foram uniformemente em dois grupos, quer uma relação peso / Altura superior ou abaixo do percentil 75. Cada criança estava em tratamento de manutenção de 6-MP e a dose foi calculada com base na sua área de superficie corporal. A AUC média (0-â âž) de 6-MP no grupo acima do percentil 75 foi 2, 4 vezes inferior à do Grupo abaixo do percentil 75. Assim, as crianças consideradas com excesso de peso podem necessitar de doses de azatioprina no fim do intervalo de doses mais elevadas, sendo recomendada uma monitorização cuidadosa da resposta ao tratamento.
Doentes com compromisso renal
Os estudos com azatioprina não demonstraram qualquer diferença na farmacocinética de 6-MP em doentes uremicos em comparação com doentes com transplante renal. Uma vez que se sabe pouco sobre os metabolitos activos da azatioprina na insuficiência renal, deve considerar-se uma redução da posologia em doentes com insuficiência renal.
A azatioprina e / ou os seus metabolitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabolitos radioactivos eliminados durante a diálise de 8 horas.
Doentes com compromisso hepático
Foi realizado um estudo com azatioprina em três grupos de doentes com transplante renal: doentes sem doença hepática, doentes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e doentes com insuficiência hepática e cirrose. O estudo demonstrou que a exposição à 6-mercaptopurina foi de 1, 6 vezes superior em doentes com compromisso hepático (mas sem cirrose) e 6 vezes superior em doentes com compromisso hepático e cirrose, em comparação com doentes sem doença hepática. Assim, deve considerar-se a redução da posologia em doentes com compromisso da função hepática.
Teratogenicidade
Estudos em ratos, ratinhos e coelhos grávidas que utilizaram azatioprina em doses de 5-15 mg/kg de peso corporal/dia durante o período de organogénese revelaram graus variáveis de anomalias fetais.
A teratogenicidade foi evidente em coelhos com 10 mg/kg de peso corporal / dia.
Nucleo:
Lactose mono-hidratada
amido de milho
povidona
dióxido de silício coloidal
estearato de magnésio
Revestimento:
hipromelose
celulose microcristalina
estearato de polioxilo 8
talco
Corante:
dióxido de titânio (E171))
Não aplicável.
3 anos.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Os comprimidos revestidos por película são acondicionados em blister de polipropileno-alumínio ou blister de PVC/PVDC-alumínio numa caixa de cartão.
A embalagem contém 20, 28, 30, 50 ou 100 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Não existem riscos associados ao manuseamento de comprimidos com revestimento intacto. Nesse caso, não são necessárias precauções especiais de segurança.
Contudo, os agentes citotóxicos devem ser manuseados de acordo com as instruções quando o pessoal de enfermagem tiver dividido ou esmagado os comprimidos.
Os produtos médicos excedentários, bem como os aparelhos contaminados, devem ser temporariamente armazenados em recipientes claramente rotulados. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
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02/11/2017