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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 20.03.2022
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O ZENAPAX (daclizumab) é fornecido em frascos para injetáveis de vidro de uso único. Cada frasco para injetáveis contém 25 mg de daclizumab em 5 mL de solução (NDC 0004-0501-09). Os frascos devem ser armazenados entre eles as temperaturas de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F); não agite ou congelar. Proteja a solução não diluída contra a luz direta. Medicação diluída é estável por 24 horas a 4 ° C ou por 4 horas em temperatura ambiente.
Roche Pharmaceuticals, Hoffmann - La Roche Inc, 340 Kingsland Street, Nutley, Nova Jersey 07110-1199. Revisado: setembro de 2005 Copyright 1999-2005. Data do FDA Rev: 15/9/2005
ZENAPAX (daclizumab) é indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes que recebem transplantes renais. É usado como parte de um regime imunossupressor que inclui ciclosporina e corticosteróides.
A eficácia de ZENAPAX (daclizumab) na profilaxia da rejeição aguda nos receptores de outros aloenxertos de órgãos sólidos não foi demonstrado.
O ZENAPAX (daclizumab) é usado como parte de um regime imunossupressor que inclui a ciclosporina e corticosteróides. A dose recomendada para ZENAPAX (daclizumab) em adulto e pediátrico pacientes é de 1,0 mg / kg (ver PRECAUÇÕES: Pediátrica Usar). O volume calculado de ZENAPAX (daclizumab) deve ser misturado com 50 mL de estéril Solução de cloreto de sódio a 0,9% e administrada através de uma veia periférica ou central durante um período de 15 minutos.
Com base nos ensaios clínicos, o curso padrão da terapia com ZENAPAX (daclizumab) é de cinco doses. A primeira dose deve ser administrada não mais de 24 horas antes do transplante. As quatro doses restantes devem ser administradas em intervalos de 14 dias.
Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com insuficiência renal grave. Não são necessários ajustes posológicos com base em outras covariáveis identificadas (idade, sexo, proteinúria, raça) para pacientes com aloenxerto renal. Não existem dados disponíveis para administração em doentes com compromisso hepático grave.
Instruções para administração
- ZENAPAX (daclizumab) NÃO É PARA INJEÇÃO DIRETA O volume calculado deve. ser diluído em 50 mL de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% antes da intravenosa administração aos pacientes. Ao misturar a solução, inverta suavemente a bolsa para evitar espumas; NÃO AGITE.
- Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se houver material particulado ou a solução colorida, não use.
- Deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada, desde então o medicamento não contém conservante antimicrobiano ou bacteriostático agentes.
- ZENAPAX (daclizumab) é uma solução incolor fornecida como um frasco para injetáveis de uso único; qualquer não utilizado parte do medicamento deve ser descartada.
- Uma vez preparada a infusão, ela deve ser administrada por via intravenosa dentro de 4 horas. Se precisar ser mantido por mais tempo, deve ser refrigerado entre eles 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 24 horas. Após 24 horas, a solução preparada deve ser descartada.
- Não há incompatibilidade entre ZENAPAX (daclizumab) e cloreto de polivinila ou polietileno sacos ou conjuntos de infusão foram observados. Não há dados disponíveis sobre a incompatibilidade de ZENAPAX (daclizumab) com outras substâncias medicamentosas. Outras substâncias medicamentosas não deve ser adicionado ou infundido simultaneamente através do mesmo intravenoso linha.
- O ZENAPAX (daclizumab) deve ser administrado apenas por profissionais de saúde treinados a administração do medicamento que dispõe de laboratório adequado e recursos médicos de suporte.
ZENAPAX (daclizumab) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao daclizumab ou
para qualquer componente deste produto.
AVISO
(Vejo AVISO em caixa)
O uso de ZENAPAX (daclizumab) como parte de um regime imunossupressor, incluindo ciclosporina, micofenolato de mofetil e corticosteróides podem estar associados a um aumento na mortalidade. Num estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de ZENAPAX (daclizumab) para a prevenção da rejeição de aloenxertos em 434 receptores de transplante cardíaco recebendo ciclosporina concomitante, micofenolato de mofetil e corticosteróides a mortalidade aos 6 e 12 meses foi aumentada nos pacientes que receberam ZENAPAX (daclizumab) em comparação com aqueles que recebem placebo (7% vs 5%, respectivamente, aos 6 meses; 10% vs 6% respectivamente aos 12 meses). Parte, mas não todo, do aumento da mortalidade parecia relacionado a uma maior incidência de infecções graves. Uso concomitante da terapia com anticorpos anti-linfócitos também pode ser um fator em alguns dos fatais infecções.
ZENAPAX (daclizumab) deve ser administrado sob supervisão médica qualificada. Os pacientes devem ser informados dos benefícios potenciais da terapia e dos riscos associados à administração da terapia imunossupressora.
Enquanto a incidência de distúrbios linfoproliferativos e infecções oportunistas no ensaio clínico limitado, a experiência não foi maior nos pacientes tratados ZENAPAX (daclizumab) comparado com pacientes tratados com placebo, pacientes em uso imunossupressor a terapia tem um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos e infecções oportunistas e devem ser monitoradas de acordo.
Hipersensibilidade
Foram observadas reações graves e agudas (início dentro de 24 horas) de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, tanto na exposição inicial ao ZENAPAX (daclizumab) quanto na reexposição. Essas reações podem incluir hipotensão, broncoespasmo, chiado no peito, edema da laringe, edema pulmonar, cianose, hipóxia, parada respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca, edema periférico, perda de consciência, febre, erupção cutânea, urticária, diaforese, prurido e / ou injeção reações no local. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, a terapia com ZENAPAX (daclizumab) deve ser descontinuada permanentemente. Os medicamentos para o tratamento de reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes administrados anteriormente com ZENAPAX (daclizumab) devem ser reexpostos apenas a um curso subsequente de terapia com cautela. Os riscos potenciais dessa re-administração, especificamente aqueles associados à imunossupressão, não são conhecidos.
PRECAUÇÕES
Geral
Não se sabe se o uso de ZENAPAX (daclizumab) terá um efeito a longo prazo na capacidade do sistema imunológico de responder aos antígenos encontrados pela primeira vez durante a imunossupressão induzida por ZENAPAX (daclizumab).
A administração de ZENAPAX (daclizumab) após um curso inicial de terapia não foi estudada em humanos. Os riscos potenciais de tal re-administração, especificamente aqueles associados à imunossupressão e / ou à ocorrência de reações anafilaxia / anafilactóides, não são conhecidos.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico do ZENAPAX (daclizumab) não o fizeram foi realizado. O ZENAPAX (daclizumab) não foi genotóxico nos cromossômicos Ames ou V79 ensaios de aberração, com ou sem ativação metabólica. O efeito do ZENAPAX (daclizumab) na fertilidade não é conhecida, porque os estudos de reprodução animal não foram realizado com ZENAPAX (ver AVISO e ADVERSE REAÇÕES).
Gravidez
Categoria de gravidez C: Um estudo de toxicidade pré-clínica do desenvolvimento com ZENAPAX (daclizumab) mostrou um risco aumentado de perda pré-natal precoce no cynomolgus macacos em comparação com o placebo. No entanto, a experiência clínica do ZENAPAX (daclizumab) foi exposta a gravidez ainda é limitada. Em geral, sabe-se que as moléculas de IgG cruzam o barreira placentária. ZENAPAX (daclizumab) não deve ser utilizado em mulheres grávidas, a menos que o potencial benefício justifica o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar deve usar contracepção eficaz antes de iniciar a terapia com ZENAPAX (daclizumab) durante terapia e por 4 meses após a conclusão da terapia com ZENAPAX (daclizumab).
Mães de enfermagem
Não se sabe se o ZENAPAX (daclizumab) é excretado no leite humano. Contudo, em estudos de toxicidade pré-clínica do desenvolvimento com ZENAPAX (daclizumab) , quatro em cada sete macacos cynomolgus em lactação receberam um múltiplo de 5 a 10 vezes (10mg / kg) da dose humana normal foi encontrada para secretar níveis muito baixos de ZENAPAX (daclizumab) (0,17 - 0,28% dos níveis séricos maternos) no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, incluindo anticorpos humanos, e devido ao potencial de reações adversas, deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do ZENAPAX (daclizumab) foram estabelecidas em pediatria pacientes de 11 meses a 17 anos de idade. Uso de ZENAPAX (daclizumab) nessa faixa etária é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de ZENAPAX (daclizumab) em adultos com dados farmacocinéticos pediátricos adicionais (ver CLÍNICO FARMACOLOGIA). Dados do estudo farmacocinético pediátrico também foram analisado quanto à eficácia, imunogenicidade e segurança. Em um estudo aberto, 60 receptores de transplante renal pediátrico [idade média de 10 anos] receberam padrão agentes imunossupressores, além de um regime de ZENAPAX (daclizumab) administrado em uma dose de 1,0 mg / kg em intervalos de 14 dias para um total de 5 doses, começando imediatamente antes do transplante. Neste estudo, a incidência combinada de rejeição aguda comprovada por biópsia e clinicamente presuntiva aos 1 ano após o transplante foi de 17% (10/60). A sobrevida do paciente e do enxerto aos 1 ano após o transplante foi de 100% e 96,7%, respectivamente. A incidência de anticorpos anti-daclizumabe (34%) observada nos primeiros 3 meses, o pós-transplante foi superior à incidência anterior observado em pacientes adultos (14%) (ver REAÇÕES ADVERSAS: Imunogenicidade).
O perfil de segurança do ZENAPAX (daclizumab) em pacientes transplantados pediátricos demonstrou ser comparável ao de pacientes transplantados adultos, com exceção dos seguintes eventos adversos, que ocorreu com mais frequência em pacientes pediátricos ( > 15% de diferença na incidência): diarréia, dor pós-operatória, febre, vômito, hipertensão agravada, prurido, e infecções do trato respiratório superior e do trato urinário.
Não se sabe se a resposta imune a vacinas, infecções e outros estímulos antigênicos administrados ou encontrados durante a terapia com ZENAPAX (daclizumab) está prejudicada ou se essa resposta permanecerá prejudicada após a terapia com ZENAPAX.
Veja também FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO .
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de ZENAPAX (daclizumab) não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Deve-se ter cuidado ao administrar medicamentos imunossupressores a pacientes idosos.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento. As taxas observadas em estudos clínicos podem não refletir as observadas na prática clínica. As informações de reação adversa obtidas em ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para aproximar a taxa de ocorrência.
A segurança do ZENAPAX (daclizumab) foi determinada em quatro estudos clínicos de rejeição renal de aloenxerto, três dos quais foram ensaios clínicos controlados randomizados, em 629 pacientes recebendo aloenxertos renais dos quais 336 receberam ZENAPAX (daclizumab) e 293 receberam placebo. Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides concomitantes. Nestes ensaios clínicos, o ZENAPAX (daclizumab) não pareceu alterar o padrão, a frequência ou a gravidade das principais toxicidades conhecidas associadas ao uso de medicamentos imunossupressores.
O uso de ZENAPAX (daclizumab) foi associado a uma maior incidência de mortalidade quando comparado ao placebo em um grande estudo controlado randomizado (n = 434) de pacientes recebendo transplantes cardíacos (ver AVISO e Incidência de episódios infecciosos).
Eventos adversos foram relatados por 95% dos pacientes no grupo tratado com placebo e 96% dos pacientes no grupo tratado com ZENAPAX (daclizumab). A proporção de pacientes retirados prematuramente dos estudos combinados devido a eventos adversos foi de 8,5% no grupo tratado com placebo e 8,6% no grupo tratado com ZENAPAX (daclizumab).
O ZENAPAX (daclizumab) não aumentou o número de eventos adversos graves observados em comparação com o placebo. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram distúrbios gastrointestinais, que foram relatados com a mesma frequência em grupos de pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) - (67%) e tratados com placebo (68%).
A incidência e os tipos de eventos adversos foram semelhantes nos dois tratados com placebo doentes e doentes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Os seguintes eventos adversos ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Esses eventos incluíram: Gastrointestinal Sistema: constipação, náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, pirose dispepsia, distensão abdominal, dor epigástrica não relacionada a alimentos; Metabólico e Nutricional : extremidades do edema, edema; Central e Sistema Nervoso Periférico : tremor, dor de cabeça, tontura; Urinário Sistema: oligúria, disúria, necrose tubular renal; Corpo como um todo - Geral: dor pós-traumática, dor no peito, febre, dor, fadiga ; Autonômico Sistema Nervoso : hipertensão, hipotensão, hipertensão agravada; Sistema Respiratório : dispnéia, edema pulmonar, tosse; Pele e apêndices: cicatrização prejudicada da ferida sem infecção, acne; Psiquiátrico: insônia; Sistema músculo-esquelético : dor musculoesquelética dor nas costas;Frequência cardíaca e ritmo : taquicardia; Vascular Extracardíaco: trombose; Plaquetas, Distúrbios do sangramento e do coagulação : sangrando; Hêmico e linfático: linfocele.
Os seguintes eventos adversos ocorreram em <5% e ≥ 2% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Estes incluíram: Sistema Gastrointestinal: flatulência, gastrite, hemorróidas;
Metabólico e Nutricional : sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus, desidratação; Sistema urinário: danos renais, hidronefrose, urinário hemorragia do trato, distúrbio do trato urinário, insuficiência renal; Corpo como um Todo - Geral : tremendo, fraqueza generalizada ; Central e Sistema Nervoso Periférico : retenção urinária, cãibras nas pernas, sensação espinhosa; Sistema Respiratório : atelectasia, congestão, faringite, rinite hipóxia, estertores, sons respiratórios anormais, derrame pleural; Pele e apêndices: prurido, hirsutismo, erupção cutânea, suores noturnos, aumento da transpiração ; Psiquiátrico: depressão, ansiedade; Sistema músculo-esquelético : artralgia, mialgia; Visão: visão turva; Local da aplicação: reação no local da aplicação.
Incidência de malignidades
Um e três anos após o transplante, a incidência de malignidades foi de 2,7% e 7,8%, respectivamente, no grupo placebo, em comparação com 1,5% e 6,4%, respectivamente no grupo ZENAPAX (daclizumab). A adição de ZENAPAX (daclizumab) não aumentou o número de pós-transplante linfomas até 3 anos após o transplante. Linfomas ocorreram com uma frequência de ≤ 1,5% nos grupos tratados com placebo e ZENAPAX (daclizumab).
Hiperglicemia
Não foram observadas diferenças nos resultados anormais dos testes hematológicos ou químicos em laboratório entre os grupos tratados com placebo ou ZENAPAX (daclizumab), com exceção da glicemia em jejum. A glicemia de jejum foi medida em um pequeno número de pacientes tratados com placebo ou ZENAPAX (daclizumab). Um total de 16% (10 de 64 pacientes) dos pacientes tratados com placebo e 32% (28 de 88 pacientes) dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) apresentaram altos valores de glicose no sangue em jejum. A maioria desses altos valores ocorreu no primeiro dia após o transplante, quando os pacientes receberam altas doses de corticosteróides ou em pacientes com diabetes.
Incidência de episódios infecciosos
A incidência geral de episódios infecciosos, incluindo infecções virais, fungos infecções, bacteremia e septicemia e pneumonia não foram maiores nos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) do que em pacientes tratados com placebo em ensaios de transplante renal. Em um grande estudo randomizado de ZENAPAX (daclizumab) usado para a prevenção de aloenxertos rejeição em pacientes recebendo aloenxertos cardíacos, mais pacientes recebendo O ZENAPAX (daclizumab) sofreu infecções graves ou fatais após 12 meses de terapia quando em comparação com aqueles que recebem placebo (10% vs 7%, respectivamente). Os riscos de infecção ou morte pode aumentar em pacientes recebendo anti-linfócitos concomitantes terapia de anticorpos (ver AVISO).
Os tipos de infecções relatadas em ensaios de transplante renal foram semelhantes nos grupos tratados com ZENAPAX (daclizumab) e nos grupos tratados com placebo. A infecção por citomegalovírus foi relatada em 16% dos pacientes no grupo placebo e 13% dos pacientes no grupo ZENAPAX (daclizumab). Uma exceção foram a celulite e infecções de feridas, que ocorreram em 4,1% dos pacientes tratados com placebo e 8,4% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Após 1 ano de pós-transplante, 7 pacientes com placebo e 1 paciente tratado com ZENAPAX (daclizumab) morreram de uma infecção. Aos 3 anos após o transplante, 8 pacientes com placebo e 4 pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) morreram de infecção.
Imunogenicidade
Títulos baixos de anticorpos anti-idioto para daclizumab foram detectados nos pacientes adultos tratados com ZENAPAX (daclizumab) com uma incidência geral de 14%. A incidência de anticorpos anti-daclizumabe observados nos pacientes pediátricos foi de 34%. Não foram detectados anticorpos que afetassem a eficácia, segurança, níveis séricos de daclizumab ou qualquer outro parâmetro clinicamente relevante examinado. Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram considerados positivos para anticorpos contra o daclizumab em um ensaio ELISA e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos no ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos ao daclizumab com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas e relatadas durante o uso pós-aprovação de ZENAPAX (daclizumab). Como os relatos dessas reações são voluntários e a população é de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência da reação ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Reações graves de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia caracterizada por hipotensão, broncoespasmo, chiado, edema da laringe, edema pulmonar, cianose, hipóxia, parada respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca, edema periférico, perda de consciência, febre, erupção cutânea, urticária, diaforese, prurido, e / ou reações no local da injeção, bem como síndrome de liberação de citocinas, foram relatados durante a experiência pós-comercialização com o ZENAPAX (daclizumab). A relação entre essas reações e o desenvolvimento de anticorpos para o ZENAPAX (daclizumab) é desconhecida.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Os seguintes medicamentos foram administrados com ZENAPAX (daclizumab) em ensaios clínicos em pacientes com aloenxerto renal sem aumento incremental de reações adversas: ciclosporina, micofenolato de mofetil, ganciclovir, aciclovir, azatioprina e corticosteróides. Existe uma experiência muito limitada nesses pacientes com o uso de ZENAPAX (daclizumab) concomitantemente com tacrolimus, muromonab-CD3, globulina antitimócita e globulina anti-linfócito.
Nos receptores de aloenxertos renais (n = 50) tratados com ZENAPAX (daclizumab) e micofenolato de mofetil, não foi observada interação farmacocinética entre ZENAPAX (daclizumab) e ácido micofenólico, o metabolito ativo do micofenolato de mofetil.
No entanto, em um grande estudo clínico em receptores de transplante cardíaco (n = 434), o uso de ZENAPAX (daclizumab) como parte de um regime de imunossupressão, incluindo ciclosporina micofenolato de mofetil e corticosteróides foram associados a um aumento de mortalidade, particularmente em pacientes que recebem anticorpo anti-linfócito concomitante terapia e em pacientes que desenvolveram infecções graves (ver AVISO e REAÇÕES ADVERSAS: Incidência de Episódios Infecciosos).
Categoria de gravidez C: Um estudo de toxicidade pré-clínica do desenvolvimento com ZENAPAX (daclizumab) mostrou um risco aumentado de perda pré-natal precoce no cynomolgus macacos em comparação com o placebo. No entanto, a experiência clínica do ZENAPAX (daclizumab) foi exposta a gravidez ainda é limitada. Em geral, sabe-se que as moléculas de IgG cruzam o barreira placentária. ZENAPAX (daclizumab) não deve ser utilizado em mulheres grávidas, a menos que o potencial benefício justifica o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar deve usar contracepção eficaz antes de iniciar a terapia com ZENAPAX (daclizumab) durante terapia e por 4 meses após a conclusão da terapia com ZENAPAX (daclizumab).
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento. As taxas observadas em estudos clínicos podem não refletir as observadas na prática clínica. As informações de reação adversa obtidas em ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para aproximar a taxa de ocorrência.
A segurança do ZENAPAX (daclizumab) foi determinada em quatro estudos clínicos de rejeição renal de aloenxerto, três dos quais foram ensaios clínicos controlados randomizados, em 629 pacientes recebendo aloenxertos renais dos quais 336 receberam ZENAPAX (daclizumab) e 293 receberam placebo. Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides concomitantes. Nestes ensaios clínicos, o ZENAPAX (daclizumab) não pareceu alterar o padrão, a frequência ou a gravidade das principais toxicidades conhecidas associadas ao uso de medicamentos imunossupressores.
O uso de ZENAPAX (daclizumab) foi associado a uma maior incidência de mortalidade quando comparado ao placebo em um grande estudo controlado randomizado (n = 434) de pacientes recebendo transplantes cardíacos (ver AVISO e Incidência de episódios infecciosos).
Eventos adversos foram relatados por 95% dos pacientes no grupo tratado com placebo e 96% dos pacientes no grupo tratado com ZENAPAX (daclizumab). A proporção de pacientes retirados prematuramente dos estudos combinados devido a eventos adversos foi de 8,5% no grupo tratado com placebo e 8,6% no grupo tratado com ZENAPAX (daclizumab).
O ZENAPAX (daclizumab) não aumentou o número de eventos adversos graves observados em comparação com o placebo. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram distúrbios gastrointestinais, que foram relatados com a mesma frequência em grupos de pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) - (67%) e tratados com placebo (68%).
A incidência e os tipos de eventos adversos foram semelhantes nos dois tratados com placebo doentes e doentes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Os seguintes eventos adversos ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Esses eventos incluíram: Gastrointestinal Sistema: constipação, náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, pirose dispepsia, distensão abdominal, dor epigástrica não relacionada a alimentos; Metabólico e Nutricional : extremidades do edema, edema; Central e Sistema Nervoso Periférico : tremor, dor de cabeça, tontura; Urinário Sistema: oligúria, disúria, necrose tubular renal; Corpo como um todo - Geral: dor pós-traumática, dor no peito, febre, dor, fadiga ; Autonômico Sistema Nervoso : hipertensão, hipotensão, hipertensão agravada; Sistema Respiratório : dispnéia, edema pulmonar, tosse; Pele e apêndices: cicatrização prejudicada da ferida sem infecção, acne; Psiquiátrico: insônia; Sistema músculo-esquelético : dor musculoesquelética dor nas costas;Frequência cardíaca e ritmo : taquicardia; Vascular Extracardíaco: trombose; Plaquetas, Distúrbios do sangramento e do coagulação : sangrando; Hêmico e linfático: linfocele.
Os seguintes eventos adversos ocorreram em <5% e ≥ 2% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Estes incluíram: Sistema Gastrointestinal: flatulência, gastrite, hemorróidas;
Metabólico e Nutricional : sobrecarga de líquidos, diabetes mellitus, desidratação; Sistema urinário: danos renais, hidronefrose, urinário hemorragia do trato, distúrbio do trato urinário, insuficiência renal; Corpo como um Todo - Geral : tremendo, fraqueza generalizada ; Central e Sistema Nervoso Periférico : retenção urinária, cãibras nas pernas, sensação espinhosa; Sistema Respiratório : atelectasia, congestão, faringite, rinite hipóxia, estertores, sons respiratórios anormais, derrame pleural; Pele e apêndices: prurido, hirsutismo, erupção cutânea, suores noturnos, aumento da transpiração ; Psiquiátrico: depressão, ansiedade; Sistema músculo-esquelético : artralgia, mialgia; Visão: visão turva; Local da aplicação: reação no local da aplicação.
Incidência de malignidades
Um e três anos após o transplante, a incidência de malignidades foi de 2,7% e 7,8%, respectivamente, no grupo placebo, em comparação com 1,5% e 6,4%, respectivamente no grupo ZENAPAX (daclizumab). A adição de ZENAPAX (daclizumab) não aumentou o número de pós-transplante linfomas até 3 anos após o transplante. Linfomas ocorreram com uma frequência de ≤ 1,5% nos grupos tratados com placebo e ZENAPAX (daclizumab).
Hiperglicemia
Não foram observadas diferenças nos resultados anormais dos testes hematológicos ou químicos em laboratório entre os grupos tratados com placebo ou ZENAPAX (daclizumab), com exceção da glicemia em jejum. A glicemia de jejum foi medida em um pequeno número de pacientes tratados com placebo ou ZENAPAX (daclizumab). Um total de 16% (10 de 64 pacientes) dos pacientes tratados com placebo e 32% (28 de 88 pacientes) dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) apresentaram altos valores de glicose no sangue em jejum. A maioria desses altos valores ocorreu no primeiro dia após o transplante, quando os pacientes receberam altas doses de corticosteróides ou em pacientes com diabetes.
Incidência de episódios infecciosos
A incidência geral de episódios infecciosos, incluindo infecções virais, fungos infecções, bacteremia e septicemia e pneumonia não foram maiores nos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) do que em pacientes tratados com placebo em ensaios de transplante renal. Em um grande estudo randomizado de ZENAPAX (daclizumab) usado para a prevenção de aloenxertos rejeição em pacientes recebendo aloenxertos cardíacos, mais pacientes recebendo O ZENAPAX (daclizumab) sofreu infecções graves ou fatais após 12 meses de terapia quando em comparação com aqueles que recebem placebo (10% vs 7%, respectivamente). Os riscos de infecção ou morte pode aumentar em pacientes recebendo anti-linfócitos concomitantes terapia de anticorpos (ver AVISO).
Os tipos de infecções relatadas em ensaios de transplante renal foram semelhantes nos grupos tratados com ZENAPAX (daclizumab) e nos grupos tratados com placebo. A infecção por citomegalovírus foi relatada em 16% dos pacientes no grupo placebo e 13% dos pacientes no grupo ZENAPAX (daclizumab). Uma exceção foram a celulite e infecções de feridas, que ocorreram em 4,1% dos pacientes tratados com placebo e 8,4% dos pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab). Após 1 ano de pós-transplante, 7 pacientes com placebo e 1 paciente tratado com ZENAPAX (daclizumab) morreram de uma infecção. Aos 3 anos após o transplante, 8 pacientes com placebo e 4 pacientes tratados com ZENAPAX (daclizumab) morreram de infecção.
Imunogenicidade
Títulos baixos de anticorpos anti-idioto para daclizumab foram detectados nos pacientes adultos tratados com ZENAPAX (daclizumab) com uma incidência geral de 14%. A incidência de anticorpos anti-daclizumabe observados nos pacientes pediátricos foi de 34%. Não foram detectados anticorpos que afetassem a eficácia, segurança, níveis séricos de daclizumab ou qualquer outro parâmetro clinicamente relevante examinado. Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram considerados positivos para anticorpos contra o daclizumab em um ensaio ELISA e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos no ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos ao daclizumab com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas e relatadas durante o uso pós-aprovação de ZENAPAX (daclizumab). Como os relatos dessas reações são voluntários e a população é de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência da reação ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Reações graves de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia caracterizada por hipotensão, broncoespasmo, chiado, edema da laringe, edema pulmonar, cianose, hipóxia, parada respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca, edema periférico, perda de consciência, febre, erupção cutânea, urticária, diaforese, prurido, e / ou reações no local da injeção, bem como síndrome de liberação de citocinas, foram relatados durante a experiência pós-comercialização com o ZENAPAX (daclizumab). A relação entre essas reações e o desenvolvimento de anticorpos para o ZENAPAX (daclizumab) é desconhecida.
Não houve relatos de overdoses com ZENAPAX (daclizumab). Uma dose máxima tolerada não foi determinada em pacientes. Uma dose de 1,5 mg / kg foi administrada aos receptores de transplante de medula óssea sem nenhum evento adverso associado.
Adultos
Em ensaios clínicos envolvendo pacientes com aloenxerto renal tratados com 1 mg / kg Dose IV de ZENAPAX (daclizumab) a cada 14 dias, para um total de cinco doses, pico de concentração sérica (média ± DP) aumentou entre a primeira dose (21 ± 14 µg / mL) e quinta dose (32 22 g / mL). A concentração sérica média antes da a quinta dose foi de 7,6 ± 4,0 µg / mL. Análise farmacocinética da população dos dados usando um modelo aberto de dois compartimentos, foram fornecidos os seguintes valores um paciente de referência (paciente caucasiano do sexo masculino de 45 anos com peso corporal de 80 kg e sem proteinúria): depuração sistêmica = 15 mL / hora, volume de central compartimento = 2,5 litros, volume do compartimento periférico = 3,4 litros. O estimado a meia-vida de eliminação terminal para o paciente de referência foi de 20 dias (480 horas) que é semelhante à meia-vida de eliminação terminal para IgG humana (18 a 23 dias). As estimativas bayesianas da meia-vida de eliminação terminal variaram de 11 38 dias para os 123 pacientes incluídos na análise populacional. A influência do peso corporal na depuração sistêmica suporta a dosagem de ZENAPAX (daclizumab) em um miligrama por quilograma (mg / kg). Para os pacientes estudados, essa dose manteve o medicamento exposição dentro de 30% da exposição de referência. Análises de covariados mostraram isso não há ajustes posológicos com base na idade, raça, gênero ou grau de proteinúria necessário para pacientes com aloenxerto renal. A variabilidade estimada entre pacientes (coeficiente percentual de variação) na depuração sistêmica e no volume central de distribuição foram de 15% e 27%, respectivamente.
Pediatria
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 61 pacientes pediátricos tratados com uma dose IV de 1 mg / kg de ZENAPAX (daclizumab) a cada 14 dias, para um total de cinco doses. Pico a concentração sérica (média ± DP) aumentou entre a primeira dose (16 ± 12 µg / mL) e quinta dose (21 ± 14 µg / mL). O soro médio da calha a concentração antes da quinta dose foi de 5,0 ± 2,7 µg / mL. População análise farmacocinética dos dados usando um modelo aberto de dois compartimentos fornecida os seguintes valores para um paciente de referência (paciente caucasiano com corpo peso de 29,7 kg): depuração sistêmica = 10 mL / hora, volume do compartimento central = 2,0 litros, volume do compartimento periférico = 1,4 litro. O terminal estimado a meia-vida de eliminação para o paciente de referência foi de 13 dias (317 horas). Para os pacientes estudados, essa dosagem manteve a exposição ao medicamento em 50% da exposição de referência. Análises covariadas sugeriram que os parâmetros de disposição não foram influenciados clinicamente de forma relevante por raça, gênero ou grau de proteinúria. A variabilidade interpaciente estimada (coeficiente percentual de variação) na depuração sistêmica e no volume central de distribuição foram 30% e 40%, respectivamente.