Varofil

Adultos

Tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar, classificados como classes funcionais II e III da OMS, para melhorar a capacidade de treinamento. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar em conexão com distúrbios do tecido conjuntivo.

População pediátrica

Tratamento de pacientes pediátricos com idades entre 1 ano e 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. Na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar em conexão com doenças cardíacas congênitas, foi demonstrada uma eficácia na melhoria da resiliência ou hemodinâmica pulmonar.

Varofil é indicado em homens adultos com disfunção erétil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

é necessária estimulação sexual para que o varofil seja eficaz.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado apenas por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. No caso de agravamento clínico, apesar do tratamento com varofil, terapias alternativas devem ser consideradas.

Posologia

Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (TID). Os médicos devem aconselhar os pacientes que se esqueceram de tomar Varofil a tomar uma dose o mais rápido possível e continuar com a dose normal. Os pacientes não devem tomar uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

População pediátrica (1 ano a 17 anos)

Para pacientes pediátricos com idades entre 1 ano e 17 anos, a dose recomendada em pacientes <¤ 20 kg é de 10 mg (1 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia e para pacientes> 20 kg é de 20 mg (2 ml de suspensão reconstituída) três vezes por dia. 1).

Pacientes com outros medicamentos

Em geral, qualquer ajuste de dose deve ser administrado somente após uma cuidadosa avaliação de risco de uso. Podem ser necessários ajustes de dose para o sildenafil quando administrado com indutores do CYP3A4.

Populações especiais

Mais velho (> 65 anos)

Ajustes de dose não são necessários em idosos. A eficácia clínica, medida pela distância de 6 minutos a pé, pode ser menor em idosos.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, incluindo compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). um ajuste da dose até 20 mg duas vezes ao dia só deve ser considerado após um risco cuidadoso se a terapia não for bem tolerada.

disfunção hepática

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com disfunção hepática (classes A e B de Child-Pugh). Um ajuste da dose até 20 mg duas vezes ao dia só deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação do risco de uso se a terapia não for bem tolerada.

Varofil está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh).

População pediátrica

A segurança e eficácia do varofil em crianças menores de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Interrupção do tratamento

Dados limitados indicam que a descontinuação abrupta do varofil não está associada ao agravamento da hipertensão arterial pulmonar. No entanto, para evitar o possível agravamento clínico repentino durante a retirada, deve-se considerar uma redução gradual da dose. Recomenda-se um aumento no monitoramento durante o período de retirada.

Método de aplicação

O pó de varofil para suspensão por ingestão é apenas para uso oral. A suspensão constituída para a tomada (uma suspensão para a tomada com um sabor de uva branca) deve ser tomada em intervalos de cerca de 6 a 8 horas com ou sem alimentos.

Antes de tomar a dose necessária, agite o frasco vigorosamente por pelo menos 10 segundos.

Posologia

Use em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, que é tomada aproximadamente uma hora antes da atividade sexual, conforme necessário. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou reduzida para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de dosagem recomendada é uma vez ao dia. Se o varofil for tomado com alimentos, o início da atividade poderá ser atrasado em comparação com o estado sóbrio.

Populações especiais

Mais velho

Ajustes de dose não são necessários em idosos (> 65 anos).

Compromisso renal

As recomendações posológicas descritas em "Uso em adultos" aplicam-se a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min).

Como a depuração do sildenafil é reduzida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg.

disfunção hepática

Uma vez que a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso hepático (por exemplo,. cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg.

População pediátrica

Varofil não está indicado para pessoas com menos de 18 anos.

Use em pacientes que tomam outros medicamentos

Com exceção do ritonavir, que não recomenda o uso concomitante com sildenafil, uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes tratados com inibidores do CYP3A4.

Para minimizar o risco de hipotensão postural em pacientes recebendo tratamento com bloqueadores alfa, os pacientes devem ser estabilizados com terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Além disso, deve ser considerado o início do sildenafil na dose de 25 mg.

Método de aplicação

Para uso oral.

Administração simultânea com doadores de óxido de nitrogênio (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma devido ao efeito hipotensor dos nitratos.

O uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicado, pois isso pode levar a hipotensão sintomática.

Combinação com o mais forte dos inibidores do CYP3A4 (por exemplo,. cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Pacientes com perda de visão em um olho devido a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio ter sido em conjunto com uma exposição anterior ao inibidor de PDE5 ou não.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado

Disfunção hepática grave

História recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

Hipotensão grave (pressão arterial <90/50 mmHg) no início.

De acordo com seus efeitos conhecidos na rota óxido de nitrogênio / guanosina monofosfato cíclico (cGMP), foi demonstrado que o sildenafil potencializa os efeitos hipotensores dos nitratos e sua administração simultânea com doadores de óxido de nitrogênio (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma é, portanto, contra-indicado.

O uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicado, pois isso pode levar a hipotensão sintomática.

Agentes de tratamento da disfunção erétil, incluindo sildenafil, não devem ser usados em homens que não têm atividade sexual (por exemplo,. pacientes com doenças cardiovasculares graves, como angina instável ou insuficiência cardíaca grave).

O varofil é contra-indicado em pacientes com perda da visão ocular devido a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de este episódio estar em conjunto com uma exposição anterior ao inibidor da PDE5 ou não.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado: disfunção hepática grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), acidente vascular cerebral recente ou histórico de infarto do miocárdio e doenças da retina degenerativa hereditárias conhecidas como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina).

A eficácia do varofil não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica piorar, devem ser consideradas terapias recomendadas no estágio grave da doença (por exemplo,. epoprostenol). A relação benefício-risco do sildenafil não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar na classe funcional I da OMS

Estudos com sildenafil foram realizados em formas de hipertensão arterial pulmonar associadas a distúrbios primários (idiopáticos), do tecido conjuntivo ou doença cardíaca congênita associada à HAP. O uso de sildenafil em outras formas de HAP não é recomendado.

No estudo de prolongamento pediátrico a longo prazo, foi observado um aumento nas mortes em pacientes que receberam doses acima da dose recomendada de Lagen.1).

Retinite pigmentosa

A segurança do sildenafil tem sido usada em pacientes com doenças da retina degenerativas hereditárias conhecidas, como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes não estudou distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina) e, portanto, seu uso não é recomendado.

Efeito vasodilatador

Ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se pacientes com certas doenças subjacentes podem ser afetados pelos efeitos vasodilatadores leves a moderados do sildenafil, p. pacientes com hipotensão, pacientes com deficiência de líquidos, obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Experiência pós-comercialização com sildenafil para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, sangramento cerebrovascular, ataque isquêmico temporário, hipertensão e hipotensão foram relatadas em conexão temporal com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos ocorreram durante ou logo após a relação sexual, e alguns foram relatados como ocorrendo logo após o uso de sildenafil sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados a esses ou outros fatores.

Priapismo

O sildenafil deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença peyrony) ou em pacientes com doenças que podem predispor você ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo estendidos foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que dure mais de 4 horas, o paciente deve procurar imediatamente ajuda médica. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em danos no tecido do pênis e perda permanente de potência.

Crises vaso-oclusivas em pacientes com anemia falciforme

Sildenafil não deve ser utilizado em doentes com hipertensão pulmonar após anemia falciforme. Em um estudo clínico, eventos de crises vaso-oclusivas que requerem hospitalização foram relatados com mais frequência por pacientes que receberam varofil do que por pacientes que receberam placebo, o que levou ao término prematuro deste estudo.

Eventos visuais

Casos de defeitos de visão foram relatados espontaneamente em conexão com o uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo de observação relacionado ao uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. No caso de um erro repentino de visão, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e o tratamento alternativo considerado.

Bloqueador alfa

Deve-se ter cuidado quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante em pessoas suscetíveis pode levar a hipotensão sintomática. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão pós-audiência, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis antes de iniciar o tratamento com sildenafil com terapia com bloqueadores alfa. Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer com os sintomas hipotensos posturais.

Distúrbios hemorrágicos

Estudos com plaquetas humanas mostram que o sildenafil tem os efeitos anti-agregatórios do nitroprussido de sódio in vitro potenciada. Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlceras estomacais ativas. Portanto, o sildenafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma cuidadosa avaliação do risco de uso.

Antagonistas da vitamina K

Pacientes com hipertensão arterial pulmonar podem ter um risco aumentado de sangramento se o sildenafil for introduzido em pacientes que já estão tomando antagonistas da vitamina K, especialmente em pacientes com hipertensão arterial pulmonar devido a doença do tecido conjuntivo.

Doença veno-oclusiva

Não há dados com sildenafil em pacientes com hipertensão pulmonar associada à doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram relatados casos de edema pulmonar com risco de vida com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) nesses pacientes. Portanto, se sinais de edema pulmonar aparecerem em pacientes com hipertensão pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de uma doença veno-oclusiva associada.

Intolerância à frutose

O pó contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Uso de sildenafil com bosentano

A eficácia do sildenafil em pacientes que já receberam terapia com bosentano não foi demonstrada conclusivamente.

Uso simultâneo com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia do sildenafil quando usado com outros produtos inibidores da PDE5, incluindo Viagra, não foram estudadas em pacientes com HAP e esse uso concomitante não é recomendado.

Um histórico médico e exame físico devem ser realizados para diagnosticar a disfunção erétil e determinar possíveis causas subjacentes antes de considerar o tratamento farmacológico.

Fatores de risco cardiovascular

Antes de iniciar o tratamento da disfunção erétil, os médicos devem considerar o status cardiovascular de seus pacientes, pois há um certo risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil possui propriedades vasodilatadoras, o que leva a reduções leves e temporárias da pressão arterial. Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com certas doenças subjacentes podem ser afetados por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em combinação com a atividade sexual. Pacientes com maior suscetibilidade a vasodilatadores incluem pacientes com obstrução da vazão do ventrículo esquerdo (por exemplo,.Estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica) ou com síndrome rara de sistematrofia múltipla, que se manifestam como controle autônomo da pressão arterial gravemente prejudicado.

Varofil potencializa os efeitos hipotensores dos nitratos.

Eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina de peito instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, sangramento cerebrovascular, convulsão isquêmica temporária, pressão alta e hipotensão, foram relatados com o uso de varofil após serem colocados no mercado. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos ocorreram durante ou logo após a relação sexual, e alguns foram relatados como ocorrendo logo após o uso de varofil sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados a esses ou outros fatores.

Priapismo

Os agentes de tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, devem ser usados com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença peyrony) ou em pacientes com condições que possam predispor você, priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo estendidos foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que dure mais de 4 horas, o paciente deve procurar imediatamente ajuda médica. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em danos no tecido do pênis e perda permanente de potência.

Uso simultâneo com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para disfunção erétil

A segurança e eficácia de combinações de sildenafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos com hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO) ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudados. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Efeitos na visão

Casos de defeitos de visão foram relatados espontaneamente em conexão com o uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo de observação relacionado ao uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Os pacientes devem ser avisados de que, em caso de defeito visual repentino, você deve parar de tomar Varofil e consultar um médico imediatamente.

Uso simultâneo com ritonavir

O uso concomitante de sildenafil com ritonavir não é recomendado.

Uso simultâneo com bloqueadores alfa

Deve-se ter cuidado quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante em alguns indivíduos suscetíveis pode levar a hipotensão sintomática. Provavelmente ocorrerá dentro de 4 horas após a dosagem de sildenafil. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis antes de iniciar o tratamento com sildenafil com terapia com bloqueadores alfa. O início do sildenafil na dose de 25 mg deve ser considerado. Além disso, os médicos devem aconselhar o que fazer com os sintomas hipotensos posturais.

Efeito no sangramento

Estudos com plaquetas humanas mostram que o sildenafil tem os efeitos anti-agregatórios do nitroprussido de sódio in vitro potenciada. Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlceras estomacais ativas. Portanto, o sildenafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma cuidadosa avaliação do risco de uso.

O revestimento do comprimido contém lactose. Varofil não deve ser administrado a homens com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres

Varofil não é indicado para mulheres.

O Varofil tem uma influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como os problemas de pecado e visão foram relatados em estudos clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como podem ser afetados pelo varofil antes de dirigir ou usar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos no acionamento e na operacionalidade das máquinas.

Como foram relatados tonturas e problemas de visão em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem saber como responder ao varofil antes de dirigir ou operar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

No estudo central controlado por placebo de varofil na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com doses de varofil de 20 mg, 40 mg OU 80 mg TID. E 70 pacientes foram placebo randomizado. A duração da fraude de tratamento 12 semanas. A frequência geral de descontinuação em pacientes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg de fraude TID foi de 2,9%, 3,0% e 8,5% e. comparado a 2,9% para o placebo. Dos 277 indivíduos tratados no estudo principal, 259 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Foram administradas doses até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia) e após 3 anos 87% dos 183 pacientes em tratamento com estudo receberam Varofil 80 mg TID

Num estudo controlado por placebo com varofil como complemento ao epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com varofil (tolerado em uma titulação fixa de 20 mg a 40 mg e depois 80 mg três vezes ao dia) e epoprostenol e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol.. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de abortos em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol devido a eventos adversos foi de 5,2% em comparação com 10,7% dos pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Os efeitos colaterais relatados recentemente, que eram mais comuns no grupo sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores noturnos, dor nas costas e boca seca. Os efeitos colaterais conhecidos da dor de cabeça, rubor, dor nas extremidades e edema foram mais comuns em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol em comparação com pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Dos sujeitos que concluíram o primeiro estudo, 242 participaram de um estudo de extensão de longo prazo. Doses de até 80 mg de DID foram administradas e após 3 anos 68% dos 133 pacientes em tratamento receberam Varofil 80 mg de DID

Nos dois estudos controlados por placebo, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comumente relatados com varofil em comparação com placebo (maior ou igual a 10%) foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, diarréia e dor extrema.

Lista tabular de efeitos colaterais

Efeitos colaterais, que ocorreram em> 1% dos pacientes tratados com varofil e eram mais comuns (> 1% de diferença) conjunto de dados sobre o varofil no estudo principal ou no varofil, ambos os estudos controlados por placebo na hipertensão arterial pulmonar, em doses de 20, 40 ou 80 mg de DID estão listados na tabela a seguir por classe e grupo de frequências (muito comum (> 1/10) Comum (> 1/100 a <1/10) incomum (> 1/1000 a â ‰ ¤ 1/100) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos colaterais são mostrados na ordem de diminuição grave.

Relatórios da experiência pós-comercialização são escritos em itálico.

* Esses efeitos colaterais foram relatados em pacientes recebendo sildenafil para o tratamento da disfunção erétil masculina (MED).

População pediátrica

No estudo controlado por placebo com varofil em pacientes de 1 a 17 anos com hipertensão arterial pulmonar, um total de 174 pacientes estavam baixos três vezes ao dia (10 mg em pacientes> 20 kg; nenhum paciente recebeu a dose baixa) Médio (10 mg em pacientes> 8-20 kg; 20 mg em pacientes> 20-45 kg; 40 mg em pacientes> 45 kg) ou dose alta (20 mg em pacientes> 8-20 kg; 40 mg em pacientes> 20-45 kg; 80 mg em pacientes> 45 kg) de varofil e 60 foram tratados com placebo.

O perfil de efeitos colaterais observado neste estudo pediátrico foi geralmente o mesmo que em adultos (veja a tabela acima). Os efeitos colaterais mais comuns, o (com uma frequência> 1%) em pacientes com varofil (latas combinadas) e com uma frequência> 1% foram pirexia em pacientes com placebo, Infecção do trato respiratório superior (11,5% cada) Vômito (10,9%) Ereção aumentada (incluindo ereções penianas espontâneas em indivíduos do sexo masculino) (9,0%) náusea, bronquite (4,6% cada) faringite (4,0%) Rinorréia (3,4%) e pneumonia, rinite (2,9% cada).

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos com terapia ativa com sildenafil continuaram o mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo foram aleatoriamente designados para o tratamento com sildenafil no estudo de curto prazo.

Os efeitos colaterais mais comuns relatados durante toda a duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes aos observados no estudo de curto prazo. Os efeitos colaterais relatados em> 10% dos 229 indivíduos tratados com sildenafil (grupo de doses combinadas, incluindo 9 pacientes que não continuaram o estudo a longo prazo) foram infecções do trato respiratório superior (31%), dor de cabeça (26%), vômito ( 22%), bronquite (20%), faringite (18%), pirex. A maioria desses efeitos colaterais foi classificada como leve a moderada.

Eventos adversos graves foram relatados em 94 (41%) dos 229 pacientes que receberam sildenafil. Dos 94 indivíduos que relataram um evento adverso grave, 14/55 (25,5%) indivíduos estavam no grupo de baixa dose, 35/74 (47,3%) no grupo de dose média e 45/100 (45%) no grupo de altas doses . Os efeitos colaterais graves mais comuns, que ocorreu em pacientes com sildenafil com uma frequência> 1% (latas combinadas) eram pneumonia (7,4%) Insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar (5,2% cada) Infecção do trato respiratório superior (3,1%) falha ventricular direita, gastroenterite (2,6% cada) Síncope, bronquite, Broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (2,2% cada) Dor no peito, Cárie dentária (1,7% cada) e choque cardiogênico, gastroenterite viral, Infecção do trato urinário (1,3% cada).

Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento: enterocolite, cãibras, hipersensibilidade, estridor, hipóxia, dormência neurossensorial e arritmia ventricular.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do Varofil é baseado em 9.570 pacientes em 74 estudos clínicos duplo-cegos controlados por placebo. Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos em pacientes tratados com sildenafil foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, congestão nasal, tontura, náusea, ondas de calor, problemas de visão, cianopsia e visão turva.

Os efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização foram coletados durante um período estimado de> 10 anos. Como nem todos os efeitos colaterais são relatados ao titular da autorização de introdução no mercado e incluídos no banco de dados de segurança, a frequência dessas reações não pode ser determinada com segurança.

Lista tabular de efeitos colaterais

A tabela a seguir lista todos os efeitos colaterais medicamente importantes que ocorreram em estudos clínicos com incidência maior que o placebo, por classe e frequência de órgãos do sistema (muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/10. 000 a 1/1. 000).

Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Tabela 1: Efeitos colaterais medicamente importantes relatados em estudos clínicos controlados com maior incidência que o placebo e efeitos colaterais medicamente importantes relatados pela vigilância pós-comercialização

* relatado apenas durante a vigilância pós-mercado

** Distorções visuais de cores: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia e xanthopsia

*** Distúrbios do fluxo lacrimogêneo: olho seco, fluxo lacrimogêneo e fluxo lacrimogêneo aumentados

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.

Reino Unido

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card para relatar www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Os profissionais de saúde são incentivados a relatar quaisquer efeitos colaterais suspeitos que possam afetar a Farmacovigilância HPRA, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Local na rede Internet: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

estudos voluntários em dose única com doses de até 800 mg tiveram efeitos colaterais semelhantes a doses mais baixas, mas as taxas de incidência e os níveis de gravidade aumentaram. Em doses únicas de 200 mg, a frequência dos efeitos colaterais (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal e problemas de visão) aumentou.

em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de apoio padrão, conforme necessário. Não é esperado que a diálise renal acelere a depuração porque o sildenafil está fortemente ligado às proteínas plasmáticas e não é excretado na urina.

Em estudos voluntários em dose única com doses de até 800 mg, os efeitos colaterais foram semelhantes a doses mais baixas, mas as taxas de incidência e os níveis de gravidade aumentaram. Doses de 200 mg não aumentaram a eficácia, mas a frequência de efeitos colaterais (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, distúrbios visuais) aumentou.

No caso de uma overdose, medidas de suporte padrão devem ser tomadas conforme necessário. Não é esperado que a diálise renal acelere a depuração porque o sildenafil está fortemente ligado às proteínas plasmáticas e não é excretado na urina.

Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-code: G04BE03

Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist ein potenter und selektiver inhibitor der zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifische phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), das Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Abgesehen von der Anwesenheit dieses Enzyms im corpus cavernosum des penis ist PDE5 auch im lungengefäßsystemvorhanden. Sildenafil erhöht daher cGMP in glatten lungengefäßmuskelzellen, was zu einer Entspannung führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies zu einer Vasodilatation des lungengefäßbettes und in geringerem Maße zu einer vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Studien in vitro haben gezeigt, dass sildenafil für PDE5 selektiv ist. Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte phosphodiesterasen. Es gibt eine A10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am phototransduktionsweg in der Netzhaut beteiligt ist. Es gibt eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen phosphodiesterase-isoform, die an der Kontrolle der herzkontraktilität beteiligt ist.

Sildenafil verursacht eine leichte und vorübergehende Abnahme des systemischen Blutdrucks, die sich in den meisten Fällen nicht in klinische Wirkungen niederschlägt. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit systemischer Hypertonie war die mittlere änderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert eine Abnahme von 9.4 mm Hg und 9.1 mm Hg bzw.. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden geringere Auswirkungen bei der Blutdrucksenkung beobachtet (eine Verringerung des systolischen und diastolischen Drucks von 2 mm Hg). Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich wurde keine Verringerung des systolischen oder diastolischen Drucks beobachtet.

Einzelne orale Dosen von sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG. Nach chronischer Dosierung von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG berichtet.

In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer einzelnen oralen 100 mg Sildenafil-Dosis bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (CAD) (> 70 % Stenose von mindestens einer Koronararterie), der mittlere ruhende systolische und diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9 %. Sildenafil zeigte keinen Einfluss auf das herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.

Leichte und vorübergehende Unterschiede in der farbdiskriminierung (blau/grün) wurden bei einigen Probanden festgestellt, die den Farnsworth-Munsell 100-Farbton-test nach 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis verwendeten, ohne dass nach 2 Stunden nach der Dosis Effekte erkennbar waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der farbdiskriminierung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der phototransduktionskaskade der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie mit Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n = 9) zeigte sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen der durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, farbdiskriminierung, Ampel, Humphrey perimeter und photostress).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 278 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen und PAH nach chirurgischer Reparatur angeborener herzläsionen durchgeführt. Die Patienten wurden zu einer von vier Behandlungsgruppen randomisiert: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg oder sildenafil 80 mg, dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 Patienten mindestens 1 Dosis studienmedikament. Die Studienpopulation umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren (range: 18-81 Jahre) und baseline-6-Minuten-gehtest-Distanz zwischen 100 und 450 Meter inclusive (Mittelwert: 344 Meter). Bei 175 eingeschlossenen Patienten (63 %) wurde eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, bei 84 (30 %) wurde PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen diagnostiziert und bei 18 (7 %) der Patienten wurde nach chirurgischer Reparatur von angeborenen herzläsionen PAH diagnostiziert. Die meisten Patienten waren WHO-Funktionsklasse II (107/277, 39 %) oder III (160/277, 58 %) mit einer mittleren Grundlinie 6 Minuten zu Fuß von 378 Metern und 326 Metern jeweils; weniger Patienten waren Klasse I (1/277, 0.4 %) oder IV (9/277, 3 %) zu Studienbeginn. Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45 % oder linksventrikuläre verkürzungsfraktion < 0.2 wurden nicht untersucht.

Sildenafil (oder placebo) wurde der Hintergrundtherapie der Patienten Hinzugefügt, die eine Kombination aus Antikoagulation, digoxin, kalziumkanalblockern, Diuretika oder Sauerstoff hätte enthalten können. Die Verwendung von prostacyclin, prostacyclin-Analoga und endothelinrezeptorantagonisten war als Zusatztherapie nicht zulässig und auch keine argininergänzung. Patienten, die zuvor die bosentan-Therapie nicht bestanden hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in einer Entfernung von 6 Minuten zu Fuß (6MWD). Ein statistisch signifikanter Anstieg von 6MWD wurde in allen 3 Sildenafil-Dosisgruppen im Vergleich zu placebo beobachtet. Placebo-korrigierte Erhöhungen in 6MWD waren 45 Meter (p < 0.0001), 46 Meter (p < 0.0001) und 50 Meter (p < 0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID, bzw.. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen sildenafil Dosen. Für Patienten mit einer baseline-6MWD < 325 m verbesserte Wirksamkeit wurde bei höheren Dosen beobachtet (placebokorrigierte Verbesserungen von 58 m, 65 m und 87 m für 20 mg, 40 mg bzw.).

Bei der Analyse nach WHO-Funktionsklasse wurde in der 20-mg-dosisgruppe ein statistisch signifikanter Anstieg von 6MWD beobachtet. Für Klasse II und Klasse III wurden placebokorrigierte Erhöhungen von 49 Metern (p = 0,0007) bzw. 45 Metern (p = 0,0031) beobachtet.

Die Verbesserung der 6MWD war nach 4-wöchiger Behandlung offensichtlich und dieser Effekt wurde in den Wochen 8 und 12 aufrechterhalten. Die Ergebnisse waren im Allgemeinen konsistent in Untergruppen nach ätiologie (primär-und Bindegewebserkrankungen assoziierte PAH), DIE funktionale Klasse, Geschlecht, Rasse, Standort, meine PAP und PVRI.

Patienten mit allen Sildenafil-Dosen erzielten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren pulmonalen arteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Vergleich zu Patienten mit placebo. Placebokorrigierte behandlungseffekte mit mPAP waren -2.7 mmHg (p = 0,.04), -3.0 mm Hg (p = 0,.01) und -5.1 mm Hg (p < 0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID bzw.. Placebokorrigierte behandlungseffekte mit PVR waren -178 dyne.sec/cm₅ (p=0,.0051), -195 dyne.sec/cm₅ (p=0,.0017) und -320 dyne.sec/cm₅ (p<0.0001) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID, bzw.. Die Prozent-Reduktion nach 12 Wochen) für sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) war proportional größer als die Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). Die Wirkung von sildenafil auf die Mortalität ist unbekannt.

Ein größerer Prozentsatz der Patienten in jeder sildenafil-Dosis (dh 28 %, 36% und 42% der Probanden, die sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID-Dosen erhielten) zeigte eine Verbesserung um mindestens eine WHO-Funktionsklasse in Woche 12 im Vergleich zu placebo (7 %). Die jeweiligen odds ratios wurden 2.92 (p=0,0087), 4.32 (p=0.0004) und 5.75 (p<0.0001).

Langzeitüberlebensdaten in naiver population

Patienten, die in die zulassungsrelevante Studie aufgenommen wurden, waren berechtigt, an einer langfristigen open label extension-Studie teilzunehmen. Nach 3 Jahren erhielten 87 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt 207 Patienten wurden behandelt mit Varofil in der pivotal-Studie, und deren langfristiges überleben status beurteilt wurde für ein minimum von 3 Jahren. In dieser population Betrug die Kaplan-Meier-Schätzung des 1 -, 2-und 3-jahresüberlebens 96%, 91% bzw. Das überleben bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn nach 1, 2 und 3 Jahren Betrug 99 %, 91% bzw. 84% und bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94%, 90% bzw.

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit PAH (in Kombination mit epoprostenol)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 267 Patienten mit PAH durchgeführt, die mit intravenösem epoprostenol stabilisiert waren. Zu den PAH-Patienten gehörten Patienten mit Primärer Pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267, 79 %) und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (55/267, 21 %). Die meisten Patienten waren WHO-Funktionsklasse II (68/267, 26 %) oder III (175/267, 66 %); weniger Patienten waren Klasse I (3/267, 1 %) oder IV (16/267, 6 %) zu Studienbeginn; bei einigen Patienten (5/267, 2%) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt. Die Patienten wurden randomisiert zu placebo oder sildenafil (in einer festen titration ab 20 mg bis 40 mg und dann 80 mg, dreimal täglich als toleriert), wenn Sie in Kombination mit intravenösem epoprostenol angewendet wurden.

Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 16 in einer Entfernung von 6 Minuten zu Fuß. Es gab einen statistisch signifikanten Vorteil von sildenafil im Vergleich zu placebo in 6 Minuten zu Fuß Entfernung. Ein mittlerer placebokorrigierter Anstieg der Gehentfernung von 26 Metern wurde zugunsten von sildenafil beobachtet (95 % CI: 10.8, 41.2) (p = 0,.0009). Bei Patienten mit einer ausgangsdistanz von > 325 Metern Betrug der Behandlungseffekt 38.4 Meter zugunsten von sildenafil; für Patienten mit einer Grundlinie zu Fuß erreichbar < 325 Meter, der Behandlungseffekt war 2.Drei Meter für placebo. Bei Patienten mit primärem PAH Betrug der Behandlungseffekt 31.1 Meter im Vergleich zu 7.7. für Patienten mit PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen. Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen diesen randomisierungsuntergruppen kann aufgrund Ihrer begrenzten Stichprobengröße zufällig aufgetreten sein.

Patienten unter sildenafil erzielten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren Pulmonalen Arteriellen Drucks (mPAP) im Vergleich zu Patienten unter placebo. Ein mittlerer placebokorrigierter Behandlungseffekt von -3.9 mmHg wurde zugunsten von sildenafil beobachtet (95 % CI: -5.7, -2.1) (p = 0,.00003). Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war ein sekundärer Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten auftreten eines klinischen verschlechterungsereignisses (Tod, Lungentransplantation, Beginn der bosentan-Therapie oder klinische Verschlechterung, die eine änderung der epoprostenol-Therapie erfordert). Die Behandlung mit sildenafil verzögerte die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung von PAH im Vergleich zu placebo signifikant (p = 0.0074). 23 Probanden erlebten klinische verschlechterungsereignisse in der placebo-Gruppe (17.6 %) im Vergleich zu 8 Probanden in der sildenafil-Gruppe (6.0 %).

Langzeitüberlebensdaten im hintergrund epoprostenol-Studie

Patienten, die in die epoprostenol-Zusatztherapie-Studie aufgenommen wurden, waren berechtigt, an einer langfristigen open label extension-Studie teilzunehmen. Nach 3 Jahren erhielten 68 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt 134 Patienten behandelt wurden mit Varofil in der ersten Studie, und Ihre langfristige überleben status beurteilt wurde für ein minimum von 3 Jahren. In dieser population schätzte Kaplan-Meier das überleben von 1, 2 und 3 Jahren auf 92 %, 81% bzw.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen Patienten mit PAH (in Kombination mit bosentan)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 103 klinisch stabilen Probanden mit PAH (WHO FC II und III) durchgeführt, die mindestens drei Monate lang eine bosentan-Therapie erhielten. Zu den PAH-Patienten gehörten Patienten mit Primärem PAH und PAH, die mit Bindegewebserkrankungen assoziiert sind. Die Patienten wurden randomisiert zu placebo oder sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit bosentan (62.5-125 mg zweimal täglich). Der primäre wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in 6MWD. Die Ergebnisse zeigen, dass zwischen sildenafil (20 mg dreimal täglich) und placebo (13) kein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei 6MWD besteht.62 m (95%): -3.89 bis 31.12) und 14.08 m (95%): -1.78 bis 29.95), bzw.).

Unterschiede in 6MWD wurden zwischen Patienten mit primärem PAH und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen beobachtet. Bei Probanden mit primärem PAH (67 Probanden) Betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 26,39 m (95% KI: 10,70 bis 42,08) und 11,84 m (95% KI: -8,83 bis 32,52) für die Sildenafil-bzw. Bei Probanden mit PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (36 Probanden) Betrug die Durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 m (95% KI: -65,66 bis 29,02) und 17,50 m (95% KI: -9,41 bis 44,41) für die Sildenafil-bzw.

Insgesamt waren die Nebenwirkungen zwischen den beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich (sildenafil plus bosentan vs. bosentan allein) und stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von sildenafil überein, wenn es als Monotherapie angewendet wurde.

Pädiatrische population

Insgesamt 234 Probanden im Alter von 1 bis 17 Jahren behandelt wurden in einer randomisierten, Doppel-blind, multi-centre, placebo-controlled parallel group, dose-ranging Studie. Die Probanden (38% Männlich und 62% weiblich) hatten ein Körpergewicht > 8 kg und eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) [33 %] oder PAH als Folge einer angeborenen Herzerkrankung [systemischer bis pulmonaler shunt 37 %, chirurgische Reparatur 30 %]. In dieser Studie waren 63 von 234 (27 %) Patienten < 7 Jahre alt (Sildenafil niedrige Dosis = 2; mittlere Dosis = 17; hohe Dosis = 28; placebo = 16) und 171 von 234 (73 %) Patienten waren 7 Jahre oder älter (sildenafil niedrige Dosis = 40; mittlere Dosis = 38; und hohe Dosis = 49; placebo = 44). Die meisten Probanden waren WHO-Funktionsklasse I (75/234, 32 %) oder II (120/234, 51 %) zu Studienbeginn; weniger Patienten waren Klasse III (35/234, 15 %) oder IV (1/234, 0.4 %); für einige Patienten (3/234, 1.3 %), die WHO-Funktionsklasse war unbekannt.

Die Patienten waren naÃve für spezifische PAH-Therapie und die Verwendung von prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und endothelin-rezeptor-Antagonisten war nicht in der Studie erlaubt, und weder war Arginin Supplementierung, Nitrate, alpha-Blocker und potente CYP450 3A4-Hemmer.

Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit einer 16-wöchigen chronischen Behandlung mit oralem sildenafil bei pädiatrischen Probanden zur Verbesserung der trainingskapazität, gemessen durch den Kardiopulmonalen Belastungstest (CPET) bei Probanden, die den test entwicklungsfähig durchführten, n = 115). Sekundäre Endpunkte umfassten hämodynamische überwachung, symptombewertung, WHO-Funktionsklasse, änderung der hintergrundbehandlung und Messungen der Lebensqualität.

Die Probanden erhielten eine von drei sildenafil-Behandlungsgruppen, niedrige (10 mg), mittlere (10-40 mg) oder hohe Dosis (20-80 mg) von Varofil dreimal täglich oder placebo. Die tatsächlich innerhalb einer Gruppe verabreichten Dosen waren vom Körpergewicht abhängig. Der Anteil der Probanden, die zu Studienbeginn unterstützende Arzneimittel erhielten (Antikoagulanzien, digoxin, Kalziumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff), war in der kombinierten sildenafil-Behandlungsgruppe (47, 7 %) und der placebo-Behandlungsgruppe (41, 7%) ähnlich.

Der primäre Endpunkt war die placebokorrigierte prozentuale Veränderung des peak VO₂ von der ausgangslinie zu Woche 16, die von CPET in den kombinierten Dosisgruppen bewertet wurde (Tabelle 2). Insgesamt 106 von 234 (45 %) Probanden waren auswertbar für CPET, umfaßte diejenigen Kinder > 7 Jahre alt und entwicklungspsychologisch in der Lage, um den test durchführen. Kinder < 7 Jahre (Sildenafil-kombinationsdosis = 47; placebo = 16) waren nur für die sekundären Endpunkte auswertbar. Mittlere baseline-peak-Volumen von Sauerstoff verbraucht (VO₂) Werte waren vergleichbar über die sildenafil Behandlungsgruppen (17.37 bis 18.03 ml / kg / min) und etwas höher für die placebo-Behandlungsgruppe (20.02 ml/kg/min). Die Ergebnisse der hauptanalyse (kombinierte Dosisgruppen gegenüber placebo) waren statistisch nicht signifikant (p = 0.056) (siehe Tabelle 2). Der geschätzte Unterschied zwischen der mittleren sildenafil-Dosis und placebo Betrug 11.33 % (95%): 1.72 bis 20.94) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Placebokorrektur % Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in peak VO₂ nach aktiver Behandlungsgruppe

n=29 für Placebogruppe

Schätzungen basierend auf ANCOVA mit Anpassungen für die kovariaten baseline peak VO₂, ätiologie und Gewichtsgruppe

Dosisbezogene Verbesserungen wurden mit dem pulmonalen gefäßwiderstandsindex (PVRI) und dem mittleren pulmonalen arteriellen Druck (mPAP) beobachtet). Die mittlere und die hochdosierte sildenafil-Gruppe zeigten beide PVRI-Reduktionen im Vergleich zu placebo von 18 % (95% CI: 2% bis 32 %) bzw. 27 % (95% CI: 14% bis 39%); während die niedrigdosierte Gruppe keinen signifikanten Unterschied zu placebo zeigte (Unterschied von 2% bis %). Die Sildenafil-Gruppe mit mittlerer und hoher Dosis zeigte mPAP-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu placebo von -3.5 mmHg (95 %): -8.9, 1.9) und -7.3 mmHg (95 %): -12.4, -2.1), während die niedrig dosierte Gruppe wenig Unterschied von placebo zeigte (Unterschied von 1.6 mmHg). Verbesserungen wurden mit dem herzindex bei allen drei sildenafil-Gruppen gegenüber placebo beobachtet, 10 %, 4 % und 15% für die niedrig -, Mittel-und hochdosierten Gruppen.

Signifikante Verbesserungen in der Funktionsklasse wurden nur bei Patienten mit sildenafil hoher Dosis im Vergleich zu placebo gezeigt. Odds ratios für die sildenafil niedrigen, mittleren und hohen Dosis-Gruppen im Vergleich zu placebo wurden bei 0,6 (95 % CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % CI: 0.75, 6.69) und 4.52 (95 % CI: 1.56, 13.10 Uhr), beziehungsweise.

langfristige Erweiterungsdaten

Kaplan-Meier-Schätzungen des überlebens bei 3 Jahren bei Patienten > 20 kg im Gewicht zu Studienbeginn waren 94 %, 93 % und 85% in den niedrigen, mittleren und hohen Dosisgruppen; für Patienten ≤ 20 kg im Gewicht zu Studienbeginn waren die überlebensschätzungen 94 % und 93% für Probanden in den mittleren und hohen Dosisgruppen.

Während der Durchführung der Studie wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, unabhängig davon, ob Sie behandelt wurden oder im Rahmen der überlebensverfolgung gemeldet wurden. 37 Todesfälle ereigneten sich vor einer Entscheidung des Datenüberwachungsausschusses, die Probanden auf eine niedrigere Dosierung zu reduzieren, basierend auf einem beobachteten mortalitätsungleichgewicht mit zunehmenden sildenafildosen. Unter diesen 37 Todesfällen Betrug die Zahl (%) der Todesfälle 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) und 22/100 (22%) in der sildenafil-Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis. Weitere 5 Todesfälle wurden später gemeldet. Die Todesursachen standen im Zusammenhang mit PAH. Höhere als empfohlene Dosen sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH nicht angewendet werden.

Peak VO₂ wurde bewertet, 1 Jahr nach dem start des placebo-kontrollierte Studie. Von diesen mit sildenafil behandelten Probanden, die in der Lage waren, die CPET durchzuführen, hatten 59/114 Probanden (52 %) seit Beginn der Behandlung mit sildenafil keine Verschlechterung des Peak VO₂ gezeigt. In ähnlicher Weise hatten 191 von 229 Probanden (83%), die sildenafil erhalten hatten, Ihre WHO-Funktionsklasse nach einer einjährigen Bewertung entweder beibehalten oder verbessert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Arzneimittel; Medikamente bei erektiler Dysfunktion. ATC-Code: G04B E03.

Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist eine orale Therapie bei erektiler Dysfunktion. In der natürlichen Umgebung, D. H. bei sexueller stimulation, stellt es eine beeinträchtigte erektile Funktion wieder her, indem es den Blutfluss zum penis erhöht.

Der physiologische Mechanismus, der für die Erektion des penis verantwortlich ist, beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid (NO) im corpus cavernosum während der sexuellen stimulation. Stickstoffmonoxid aktiviert dann das Enzym guanylatcyclase, was zu einem erhöhten Gehalt an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt, was zu einer glatten Muskelentspannung im corpus cavernosum führt und einen Blutzufluss ermöglicht.

Sildenafil ist ein potenter und selektiver inhibitor der cGMP-spezifischen phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im corpus cavernosum, wo PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil hat eine periphere Wirkungsstätte bei Erektionen. Sildenafil hat keine direkte entspannende Wirkung auf Isoliertes menschliches corpus cavernosum, verstärkt jedoch stark die entspannende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn der NO / cGMP-Weg aktiviert wird, wie dies bei sexueller stimulation der Fall ist, führt die Hemmung von PDE5 durch sildenafil zu erhöhten Corpus cavernosum-cGMP-spiegeln. Daher ist eine sexuelle stimulation erforderlich, damit sildenafil seine beabsichtigten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen entfalten kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Studien in vitro haben gezeigt, dass sildenafil selektiv für PDE5 ist, das am Erektionsprozess beteiligt ist. Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte phosphodiesterasen. Es gibt eine 10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am phototransduktionsweg in der Netzhaut beteiligt ist. Bei maximal empfohlenen Dosen gibt es eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen phosphodiesterase-isoform, die an der Kontrolle der herzkontraktilität beteiligt ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zwei klinische Studien wurden speziell entwickelt, um das Zeitfenster nach der Dosierung zu beurteilen, in dem sildenafil als Reaktion auf sexuelle stimulation eine Erektion hervorrufen könnte. In einer penisplethysmographie (RigiScan) - Studie an nüchternen Patienten Betrug die mittlere Zeit bis zum Beginn für diejenigen, die Erektionen von 60% Steifigkeit (ausreichend für den Geschlechtsverkehr) erhielten, 25 Minuten (Bereich 12-37 Minuten) mit sildenafil. In einer separaten RigiScan-Studie war sildenafil immer noch in der Lage, eine Erektion als Reaktion auf sexuelle stimulation 4-5 Stunden nach der Dosis zu produzieren.

Sildenafil verursacht einen leichten und vorübergehenden Blutdruckabfall, der sich in den meisten Fällen nicht in klinische Wirkungen niederschlägt. Die mittlere maximale Abnahme des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach 100 mg oraler Gabe von sildenafil Betrug 8,4 mmHg. Die entsprechende änderung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage Betrug 5,5 mmHg. Diese blutdrucksenkungen Stimmen mit den gefäßerweiternden Wirkungen von sildenafil überein, wahrscheinlich aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten gefäßmuskulatur. Einzelne orale Dosen von sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG.

In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer einzelnen oralen 100 mg Sildenafil-Dosis bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (CAD) (> 70% Stenose von mindestens einer Koronararterie), der mittlere ruhende systolische und diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9%. Sildenafil zeigte keinen Einfluss auf das herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten belastungsstudie wurden 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler angina pectoris untersucht, die regelmäßig antianginöse Arzneimittel (außer Nitrate) erhielten. Die Ergebnisse zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen sildenafil und placebo in Bezug auf die Begrenzung der angina.

Leichte und vorübergehende Unterschiede in der farbdiskriminierung (blau/grün) wurden bei einigen Probanden festgestellt, die den Farnsworth-Munsell 100-Farbton-test nach 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis verwendeten, ohne dass nach 2 Stunden nach der Dosis Effekte erkennbar waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der farbdiskriminierung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der phototransduktionskaskade der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie mit Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n=9) zeigte sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, farbdiskriminierung, Ampel, Humphrey perimeter und photostress).

Es gab keinen Einfluss auf die Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien nach oralen Einzeldosen von 100 mg sildenafil bei gesunden Probanden.

Weitere Informationen zu klinischen Studien

In klinischen Studien wurde sildenafil mehr als 8000 Patienten im Alter von 19-87 Jahren verabreicht. Folgende Patientengruppen waren vertreten: ältere Menschen (19,9%), Patienten mit Hypertonie (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), ischämische Herzkrankheit (5,8%), Hyperlipidämie (19,8%), Rückenmarksverletzung (0,6%), depression (5,2%), transurethrale Resektion der Prostata (3,7%), Radikale Prostatektomie (3,3%). Die folgenden Gruppen waren nicht gut vertreten oder von klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit beckenoperationen, Patienten nach Strahlentherapie, Patienten mit schwerer Nieren-oder leberfunktionsstörung und Patienten mit bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen.

In Studien mit fester Dosis Betrug der Anteil der Patienten, die berichteten, dass die Behandlung Ihre Erektionen verbesserte, 62% (25 mg), 74% (50 mg) und 82% (100 mg) im Vergleich zu 25% unter placebo. In kontrollierten klinischen Studien war die Abbruchrate aufgrund von sildenafil niedrig und ähnlich wie bei placebo.

In allen Studien war der Anteil der Patienten, die über eine Verbesserung von sildenafil berichteten, wie folgt: psychogene erektile Dysfunktion (84%), gemischte erektile Dysfunktion (77%), organische erektile Dysfunktion (68%), ältere Menschen (67%), diabetes mellitus (59%), ischämische Herzkrankheit (69%), Hypertonie (68%), TURP (61%), Radikale Prostatektomie (43%), Rückenmarksverletzung (83%), depression (75%). Die Sicherheit und Wirksamkeit von sildenafil wurde in Langzeitstudien aufrechterhalten.

Pädiatrische population

die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Pflicht verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Varofil in allen Untergruppen der pädiatrischen population zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorzulegen.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas em 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) após administração oral no estado sóbrio. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após administração oral de sildenafil, AUC e C três vezes ao dia_Máx aumento proporcional à dose no intervalo de doses de 20-40 mg. Foi observado um aumento proporcional nos níveis plasmáticos de sildenafil em mais do que a dose após doses orais de 80 mg três vezes ao dia. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, a biodisponibilidade oral do sildenafil após 80 mg três vezes ao dia foi em média 43% (IC 90%: 27% -60%) maior que nas doses mais baixas.

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida por um atraso médio de T_Máx de 60 minutos e uma redução média de C_Máx de 29% reduziu a extensão da absorção não foi significativamente afetada (a AUC diminuiu 11%).

Distribuição

O volume médio estacionário de distribuição (VSS) para o sildenafil é de 105 l, o que indica uma distribuição no tecido. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng / ml. Cerca de 96% do sildenafil e seu importante metabólito circulante de N-desmetil estão ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do medicamento.

Biotransformação

O sildenafil é liberado principalmente pelas isoenzimas microssômicas hepáticas CYP3A4 (rota principal) e CYP2C9 (próxima via). O metabolito circulante mais importante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e umin vitro - Potência para PDE5, que corresponde a aproximadamente 50% da do medicamento original. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de cerca de 4 horas. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil após uma dose de três dias de 20 mg são aproximadamente 72% abaixo do sildenafil (o que se reflete em uma contribuição de 36% para os efeitos farmacológicos do sildenafil). O efeito subsequente na eficácia é desconhecido.

Eliminação

A depuração corporal total do sildenafil é de 41 l / h, com uma meia-vida terminal resultante de 3-5 H. após administração oral ou intravenosa, o sildenafil como metabolitos é predominantemente nas fezes (cerca de 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (cerca de 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Mais velho

Voluntários mais velhos e saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, o que levou a concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e o metabólito ativo de N-desmetil do que em voluntários mais jovens e saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente nas concentrações plasmáticas livres de sildenafil foi de cerca de 40%.

Falha renal

Em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 ml / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em um aumento médio na AUC e C_Máx de 100% ou.. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx em pacientes com insuficiência renal grave significativamente em 200% ou em comparação com pacientes com função renal normal..

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose leve a moderada do fígado (classes A e B de Child-Pugh), a depuração do sildenafil foi reduzida, levando a um aumento na AUC (85%) e C_Máx (47%) em comparação com colegas sem disfunção hepática. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx em indivíduos cirróticos significativamente em 154% ou em indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Farmacocinética da população

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado estacionário na faixa de doses examinadas de 20 a 80 mg três vezes ao dia foram 20 a 50% maiores do que em voluntários saudáveis. Foi uma duplicação do C_min comparado a indivíduos saudáveis. Ambos os resultados indicam menor depuração e / ou maior biodisponibilidade oral do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação com voluntários saudáveis.

População pediátrica

A análise do perfil farmacocinético do sildenafil em pacientes envolvidos em ensaios clínicos pediátricos mostrou que o peso corporal é um bom preditor da exposição a medicamentos em crianças. A meia-vida da concentração plasmática de sildenafil foi estimada em 4,2 a 4,4 horas para uma faixa de 10 a 70 kg de peso corporal e não mostrou diferenças que parecessem clinicamente relevantes. C_Máx após uma dose única de 20 mg de sildenafil administrada à OP, foram estimados 49, 104 e 165 ng / ml em pacientes com 70, 20 e 10 kg. C_Máx após uma dose única de 10 mg de sildenafil administrada à OP, foi estimado em pacientes com 70, 20 e 10 kg ON 24, 53 e 85 ng / ml. T_Máx foi estimado em aproximadamente 1 hora e era quase independente do peso corporal.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) da dose oral no estado sóbrio. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após administração oral de sildenafil auc e C_Máx aumento proporcional à dose no intervalo de doses recomendado (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é aumentada com um atraso médio de t_Máx de 60 minutos e uma redução média de C_Máx reduzido em 29%.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário (V_d) para o sildenafil é de 105 l, o que indica uma distribuição no tecido. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil é de aproximadamente 440 ng / mL (CV 40%). Como o sildenafil (e seu metabólito N-desmetil circulante mais importante) está 96% ligado às proteínas plasmáticas, a concentração plasmática livre máxima média para o sildenafil é de 18 ng / mL (38 nM). A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do medicamento.

Em voluntários saudáveis que receberam sildenafil (dose única de 100 mg), menos de 0,0002% (188 ng em média) da dose administrada estava presente no ejaculado 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O sildenafil é liberado principalmente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (rota principal) e CYP2C9 (próxima via). O metabolito circulante mais importante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e um in vitro - Potência para PDE5, que corresponde a aproximadamente 50% da do medicamento original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% daquelas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de cerca de 4 horas.

Eliminação

A depuração corporal total do sildenafil é de 41 L / h, com uma meia-vida terminal resultante de 3-5 H. após administração oral ou intravenosa, o sildenafil como metabolitos é predominantemente nas fezes (cerca de 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (cerca de 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Mais velho

Voluntários mais velhos e saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, o que levou a concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e o metabólito ativo de N-desmetil do que em voluntários mais jovens e saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente nas concentrações plasmáticas livres de sildenafil foi de cerca de 40%.

Falha renal

Em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. A AUC e C. do meio_Máx O metabolito N-desmetil aumentou até 126% ou comparado a voluntários apropriados à idade sem insuficiência renal.. Devido à alta variabilidade entre os sujeitos, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em um aumento médio na AUC e C_Máx de 100% ou.. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx significativamente em 200% ou..

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose leve a moderada do fígado (Child-Pugh A e B), a depuração do sildenafil foi reduzida, levando a um aumento na AUC (84%) e C_Máx (47%) em comparação com colegas sem disfunção hepática. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Dados não clínicos não mostraram risco específico para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Para filhotes de ratos, tratado com 60 mg / kg de sildenafil pré e pós-natal antes e após o tratamento, era um tamanho reduzido de ninhada, um peso mais baixo do filhote no dia 1 e uma sobrevida reduzida de 4 dias observada nas exposições, aproximadamente cinquenta vezes a exposição humana esperada a 20 mg três vezes ao dia. Efeitos em estudos não clínicos foram observados em exposições consideradas suficientes além da exposição máxima humana e com pouca relevância para o uso clínico.

Em animais com níveis de exposição clinicamente relevantes que não foram observados em estudos clínicos, não houve efeitos colaterais com possível relevância para o uso clínico.

Dados não clínicos não mostraram risco particular para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Não aplicável.

Não aplicável.

Qualquer medicamento ou material residual não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Recomenda-se que um farmacêutico faça a suspensão de Varofil para tomar antes de entregá-la ao paciente.

Instruções para reconstituição

Nota: um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água deve ser usado para reconstituir o conteúdo do frasco, independentemente da dose a ser tomada

1. Toque no frasco para liberar o pó.

2nd. Retire a tampa.

3o. Meça 30 ml de água enchendo o copo medidor (incluído na caixa) até a linha marcada e despejando a água na garrafa. Meça outros 30 ml de água com o copo e despeje-o no frasco (Figura 1).

4o. Substitua a tampa e agite o frasco vigorosamente por pelo menos 30 segundos (Figura 2).

5). Retire a tampa.

6. Meça mais 30 ml de água com o copo e despeje-o no frasco. Você deve sempre adicionar um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver tomando (Figura 3).

7). Substitua a tampa e agite o frasco vigorosamente por pelo menos 30 segundos (Figura 4).

8o. Retire a tampa.

9. Pressione o adaptador do frasco no gargalo do frasco (veja a Figura 5 abaixo). O adaptador é fornecido para que você possa encher a seringa de dosagem oral com medicamentos do frasco. Substitua a tampa do frasco.

10). Na composição, o pó fornece uma suspensão com um sabor de uva branca para ser tomado. Escreva a data da suspensão oral constituinte no rótulo do frasco (a data da suspensão oral constituinte é de 30 dias a partir da data da constituição). Qualquer suspensão não utilizada a ser tomada deve ser descartada após essa data ou devolvida ao seu farmacêutico.

Instruções de uso

1. Agite vigorosamente o frasco fechado da suspensão constituída por pelo menos 10 segundos antes de usar. Remova a tampa (Figura 6).

2nd. Enquanto o frasco estiver na vertical sobre uma camada de superfície, insira a ponta da seringa de dosagem oral no adaptador (Figura 7).

3o. Vire o frasco de cabeça para baixo enquanto segura a seringa de dosagem oral no lugar. Puxe lentamente o balão da seringa de dosagem oral de volta para a marca de graduação que marca a dose para você (retirar 1 ml dá uma dose de 10 mg, subtrair 2 ml dá uma dose de 20 mg). Para medir exatamente a dose, a borda superior do balão deve ser revestida com a marcação graduada apropriada na seringa de dosagem oral (Figura 8).

4o. Quando bolhas grandes são visíveis, empurre lentamente o êmbolo de volta para a seringa. Isso forçará a droga a voltar para a garrafa. Repita a etapa 3 novamente.

5). Vire o frasco de volta na vertical com a seringa de dosagem oral ainda presente. Retire a seringa para dosagem oral do frasco.

6. Coloque a ponta da seringa para dosagem oral na boca. Alinhe a ponta da seringa de dosagem oral com o interior da bochecha. Empurre o êmbolo da seringa de dosagem oral para baixo LANGSAM. Não injete o medicamento rapidamente. Se você deseja dar o remédio a uma criança, verifique se ela está sentada ou sendo mantida em pé antes de administrá-lo (Figura 9).

7). Substitua a tampa do frasco e deixe o adaptador no lugar. Lave a seringa de dosagem oral, conforme indicado abaixo.

Limpeza e armazenamento da seringa :

1. A seringa deve ser lavada após cada dose. Puxe o êmbolo para fora da seringa e lave as duas partes em água.

2nd. Seque as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Armazene-o em um local limpo e seguro com o medicamento.

Após a reconstituição, a suspensão para tomar deve ser administrada apenas com a seringa doseadora fornecida com cada embalagem para ser tomada. Instruções detalhadas de uso podem ser encontradas no folheto informativo do paciente.

Não há requisitos especiais.