Componentes:
Método de ação:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 09.04.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Terapia de suporte a longo prazo para distúrbios da cruz brônquica em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, aliviando os sintomas e reduzindo o número de exacerbações.
Inalação.
O medicamento é uma cápsula com pó para inalação, que deve ser usada apenas para inalação pela boca usando um dispositivo especial para inalação (bryshaler), que está incluído. As cápsulas não podem ser tomadas dentro. Cápsulas com pó para inalação devem ser armazenadas no blister e removidas imediatamente antes do uso.
Dose recomendada de Ultibro® Brischaler® é de 50 mcg + 110 mcg (contido por 1 tampa.) 1 vez por dia. O medicamento é inalado diariamente 1 vez por dia, ao mesmo tempo. No caso de uma dose aprovada, ela deve ser inalada o mais cedo possível.
O paciente deve ser informado sobre a inadmissibilidade do uso de mais de 1 dose do medicamento por dia.
Antes de iniciar o medicamento, o paciente deve ser treinado no uso adequado do dispositivo de inalação.
Na ausência de uma melhora na função respiratória, verifique se o paciente usa o medicamento corretamente.
A droga deve ser inalada, não engolida.
Grupos especiais de pacientes
Idade acima de 75 anos. Nenhuma correção de dose é necessária em pacientes com mais de 75 anos de idade.
Violação da função dos rins. Não requer correção da dose ao usar o medicamento em pacientes com insuficiência renal de grau leve ou moderado. Em pacientes com insuficiência renal ou estágio terminal do CBP que necessitam de hemodiálise, o medicamento Ultibro® Brischaler® deve ser aplicado apenas se o benefício pretendido exceder o risco potencial.
Violação da função hepática. Não requer correção da dose ao usar o medicamento em pacientes com insuficiência pulmonar e função hepática moderada. O uso do medicamento em pacientes com insuficiência hepática não foi estudado.
Instruções para o uso do dispositivo de inalação
Cada pacote do medicamento Ultibro® Brischaler® contém:
- 1 dispositivo para inalação - um brischaler;
- bolhas com cápsulas com pó para inalação.
Cápsulas com pó para inalação não podem ser tomadas para dentro.
O dispositivo de inalação na embalagem destina-se a ser utilizado apenas com as cápsulas do medicamento Ultibro® Brischaler®.
Para inalação de cápsulas na embalagem, apenas um brischaler é usado.
As cápsulas de Ultibro não devem ser usadas® Brischaler® com algum outro dispositivo para inalação e, por sua vez, não use um brischaler para inalar outros medicamentos.
Após 30 dias de uso, o brischaler deve ser descartado.
Como usar um dispositivo de inalação
1. Retire a tampa.
2). Abra o dispositivo para inalação. Para abrir o brischaler, você deve tomá-lo firmemente como base e inclinar o bocal.
3). Prepare a cápsula: 1 bl separado. de empacotamento de bolhas, arrancando-o da perfuração; tome 1 bl. e remova o filme protetor para liberar a cápsula.
4). Retire a cápsula: as cápsulas devem ser armazenadas em um blister e removidas apenas imediatamente antes do uso; limpe as mãos e remova a cápsula do blister. Não engula a cápsula.
5). Insira a cápsula no brischaler: coloque a cápsula na câmara da cápsula; nunca coloque a cápsula diretamente no bocal.
6. Feche o dispositivo de inalação: feche bem o brischaler; ao fechar, um clique deve ser ouvido.
7). Perfure a cápsula: mantenha o brischaler na vertical para que o bocal seja direcionado para cima; ao mesmo tempo, pressione até o final nos dois botões; ao perfurar a cápsula, um clique deve ser ouvido. Não clique nos botões para perfurar a cápsula mais de uma vez.
8). Solte completamente os botões do brischaler nos dois lados.
9. Respire fundo: antes de inserir o bocal na boca, faça uma expiração completa; nunca sopre no bocal.
10). Inspire a droga: coloque a coisa loira do brischaler na boca e aperte firmemente os lábios ao redor; segurando o brischaler com a mão, faça um uniforme rápido o mais profundo possível. Não clique nos botões do dispositivo de perfuração.
onze. Preste atenção. Quando o paciente inala através de um dispositivo de inalação, ele deve ouvir um som estridente característico criado girando a cápsula na câmara e pulverizando o pó. Ele pode sentir o sabor doce da droga na boca. Se o paciente não ouvir um som de merda, isso pode significar que a cápsula está presa na câmara do brischaler. Nesse caso, você deve abrir o brischaler e soltar suavemente a cápsula, batendo na base do dispositivo. Para liberar a cápsula, não clique nos botões para perfurar a cápsula. Se necessário, repita os estágios 9 e 10.
12). Prenda a respiração: se o paciente ouviu um som característico quando inalado, prenda a respiração o maior tempo possível (para não experimentar sensações desagradáveis) e tire o bocal da boca, então faça uma expiração; abra o brischaler e veja se o pó permaneceu na cápsula. Se o pó permanecer na cápsula, feche o brischaler e repita as etapas 9 a 12. A maioria das pessoas pode esvaziar a cápsula por 1 ou 2 inalações.
Algumas pessoas tossem por um curto período de tempo após a inalação da droga. Se o paciente tossir, ele não deve se preocupar. Se não houver pó na cápsula, o paciente recebeu uma dose completa do medicamento.
treze. Retire a cápsula: após tomar a dose diária de Ultibro® Brischaler®rejeitando o bocal, remova a cápsula vazia, batendo no dispositivo por inalação e descarte-a; feche o bocal do brischaler e feche-o com uma tampa. Não guarde cápsulas no brischaler.
Informação importante
Não engula cápsulas com pó para inalação.
Use apenas o brachaler no pacote.
As cápsulas devem ser armazenadas em um blister e recuperadas imediatamente antes do uso.
Nunca coloque uma cápsula em um diamante shtuk de um brisohaler.
Não clique no dispositivo de perfuração mais de 1 vez.
Nunca sopre um bocal brischaler.
Sempre perfure a cápsula antes da inalação.
Não lave o brichaler. Mantenha-o seco (veja. Como limpar o brichaler).
Não desmonte o brichaler.
Ao iniciar um novo pacote do medicamento, para inalação de cápsulas, sempre use um novo brischaler na embalagem.
Não guarde cápsulas no brischaler.
Sempre guarde bolhas com cápsulas e um brimchaler em local seco.
Informação adicional
Em casos muito raros, pequenos pedaços de cápsulas podem entrar na sua boca. Você não deve se preocupar se o paciente os inalou ou os engoliu, não é perigoso. Para minimizar esse fenômeno, a cápsula não deve ser perfurada mais de uma vez.
Como limpar o brichaler
Você precisa limpar o brischaler uma vez por semana. Limpe o bocal por fora e por dentro com tecido seco e limpo. Nunca use água para limpar o brischaler. Mantenha-o seco.
hipersensibilidade ao glicopirrônio, indacaterol ou qualquer outro componente que compõe o medicamento;
não transferido para galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose (o medicamento contém lactose);
idade até 18 anos (eficiência e segurança não estabelecidas).
O uso simultâneo de medicamentos contendo outros beta não é recomendado2adrenomimetiks de ação prolongada ou bloqueadores m-colinas de ação prolongada.
Com cautela : doenças concomitantes do CCC (doença cardíaca cêmica (incluindo h. angina de peito instável), infarto agudo do miocárdio (incluindo.h. na história) hipertensão arterial, distúrbios do ritmo cardíaco, alongamento do intervalo QTc (QT ajustado> 0,44 s) distúrbios convulsivos; tireotoxicose; diabetes mellitus; Síndrome de alongamento do intervalo QT; uso simultâneo de drogas, intervalo QT alongante (medicamentos antiarrítmicos das classes IA e III, antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, antipsicóticos, macrólidos, drogas antifúngicas, derivados do imidazol, alguns anti-histamínicos, em t.h. astemizol, terfenadina, abastina), medicamentos para anestesia geral do grupo de barbitúricos; hipereatividade ao beta2-adrenomimetiks; glaucoma de ângulo fechado; distúrbios graves da função hepática; doenças acompanhadas de um atraso na urina; função renal comprometida (SKF abaixo de 30 ml / min / 1,73 m2), incluindo o estágio terminal da insuficiência renal, exigindo hemodiálise (o uso do medicamento só é possível se o benefício esperado exceder o risco potencial).
Fenômenos indesejados (NY) ao usar o medicamento Ultibro® Brischaler® são caracterizados por sintomas típicos de bloqueadores de m e beta2-adrenomimetiks usados em monoterapia. Outras NUs mais frequentes associadas a este medicamento (que foram observadas em pelo menos 3% dos pacientes e com mais frequência do que no grupo placebo) incluem tosse e nasofaringite.
Em pacientes com DPOC, quando inalação nas doses recomendadas, o medicamento não fornece beta sistêmico clinicamente significativo2ação -adrenomimétrica. O MSS mudou em média não mais que 1 oud./ min e taquicardia se desenvolveu raramente e com uma frequência mais baixa do que no grupo placebo. A frequência de desenvolvimento de extensão significativa do intervalo QTc (> 450 ms) e hipocalemia foi semelhante à do grupo placebo.
Abaixo estão os NYs observados ao usar o medicamento durante os ensaios clínicos (duração 6 e 12 meses), o medicamento foi usado 1 vez ao dia em pacientes com DPOC. NY são agrupados de acordo com a classificação de órgãos e sistemas orgânicos MedDRA Dentro de cada grupo de órgãos e sistemas de órgãos, os NYs são listados para reduzir a frequência da ocorrência. Os seguintes critérios são usados para estimar a frequência da ocorrência: muitas vezes ≥1 / 10); frequentemente (≥1 / 100, <1/10); raramente (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 10000, <1/1000); muito raramente (<1/10000), incluindo mensagens individuais. Dentro de cada grupo, a frequência de ocorrência de NY é indicada na ordem de reduzir sua gravidade.
Doenças infecciosas e parasitárias : muitas vezes - uma infecção do trato respiratório superior; freqüentemente - nazofaringite, infecção do trato urinário, sinusite, rinite.
Do lado do sistema imunológico : frequentemente - hipersensibilidade.
Do lado do metabolismo e nutrição : frequentemente - hiperglicemia e diabetes mellitus.
Distúrbios do movimento: raramente - insônia.
Do lado do sistema nervoso : frequentemente - tontura, dor de cabeça; raramente - parestesia.
Do lado do corpo de vista : raramente - glaucoma1.
Do coração : raramente - IBS, arritmia tremeluzente, taquicardia, uma sensação de batimento cardíaco.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - tosse, dor no rotoglot, permanente na garganta; raramente - hemorragias nasais, broncoespasmo paradoxal.
Do sistema digestivo: frequentemente - dispepsia, cárie dentária; raramente - mucosa oral seca, gastroenterite.
Da pele e tecido subcutâneo: raramente - erupção cutânea / zud.
Do lado do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: raramente - dor muscular esquelética, espasmo muscular, dor nos membros, mialgia.
Dos rins e trato urinário: frequentemente - obstrução da bexiga, atraso na urina.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequentemente - febre1dor no peito; raramente - inchaço periférico, fadiga.
Durante os estudos pós-início, as seguintes reações laterais foram identificadas (uma vez que as mensagens foram recebidas voluntariamente de uma população indefinida, não é possível determinar com segurança a frequência do desenvolvimento de dados de NY e, portanto, são classificadas como frequência desconhecida). NY são agrupados de acordo com a classificação de órgãos e sistemas orgânicos MedDRA Dentro de cada grupo, os NYs são indicados na ordem de reduzir sua gravidade.
Do lado do sistema imunológico : inchaço angioneurótico.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: disfonia.
Descrição de reações colaterais adversas individuais
De NY típico dos bloqueadores de m-colina, a boca seca foi mais frequentemente observada (0,64 versus 0,45% no grupo placebo); no entanto, no contexto do uso do medicamento Ultibro® Brischaler® este NY foi observado com menos frequência do que no contexto do uso de glicopirronia em monoterapia. Na maioria dos casos, a boca seca foi mal expressa e associada ao uso do medicamento, não foram observados casos graves.
A tosse era observada com frequência, mas, em regra, era fracamente expressa.
Alguns NYs sérios, incluindo reações de hipersensibilidade e IBS, foram observados como NY no contexto do uso de indacaterol em monoterapia. Em pacientes do grupo de uso de drogas Ultibro® Brischaler® reações de hipersensibilidade e IBS foram observadas com uma frequência de 2,06% (0% no grupo placebo) e 0,67% (0,78% no grupo placebo), respectivamente.
Se algum dos efeitos colaterais indicados na descrição for exacerbado ou o paciente tiver notado outros efeitos colaterais não especificados na descrição, você deve informar o médico sobre isso.
1Novas NYs observadas no contexto do uso do medicamento combinado Ultibro® Brischaler® e não observado ao usar cada um dos componentes em monoterapia.
Sintomas : em pacientes com DPOC após 14 dias de uso do medicamento Ultibro® Brischaler® em doses várias vezes superiores à terapêutica, foi observado um aumento na frequência de ocorrência de extrasistolia ventricular. Em geral, uma taquicardia ventricular instável foi observada em quatro pacientes, enquanto a duração do episódio mais longo foi de 4 s (9 abreviações).
Supõe-se que a overdose de Ultibro® Brischaler® caracterizado por sintomas típicos de sobredosagem beta2- Adrenomimetiques como taquicardia, tremor, palpitações cardíacas, dor de cabeça, náusea, vômito, sonolência, arritmias ventriculares, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia, bem como sintomas típicos de uma overdose de m-colinoblatores, como aumento da PIO (acompanhado pela dor em.
Informações sobre sobredosagem com glicopirrônio. Em pacientes com DPOC, a administração inalatória regular de glicopirrônio em uma dose total de 100 e 200 mcg uma vez ao dia por 4 semanas foi bem tolerada.
A intoxicação aguda ao engolir acidentalmente uma cápsula do glicopirrônio do brometo é improvável devido à baixa biodisponibilidade da glicopirronia quando tomada por via oral (cerca de 5%).
Cmáx e a AUC, após / na introdução de 150 mcg de glicopirrônio em voluntários saudáveis, foi aproximadamente 50 e 6 vezes maior, respectivamente que Css e AUC em equilíbrio, alcançada pelo uso de glicopirrônio inalado nas doses recomendadas. Não foram identificados sinais de sobredosagem.
Informações sobre sobredosagem com indacaterol. Após o uso único de indacaterol em pacientes com DPOC em uma dose que excede o máximo terapêutico em 10 vezes, foi observado um aumento moderado da CSW, um aumento na pressão arterial e uma extensão do intervalo QTc.
Tratamento: terapia de suporte e sintomática é mostrada. Em casos graves, pode ser necessária hospitalização. Se necessário, é possível o adrenoblocador beta seletivo. Os adrenoblocadores beta seletivos devem ser usados com cautela, somente sob rigorosa supervisão médica, pois seu uso pode provocar o desenvolvimento de broncoespasmo.
A droga Ultibro® Brischaler® - um medicamento combinado por inalação com efeito a longo prazo. O glicopirrônio e o indacaterol que o compõem causam relaxamento dos músculos lisos dos brônquios, reforçando mutuamente o efeito brônquico um do outro devido aos vários mecanismos de ação voltados para vários tipos de receptores. Porque a densidade da localização dos receptores m-colina e beta2Os receptores de adrenérgicos no trato respiratório central e periférico variam, beta2-Os adrenomimetiks são mais eficazes para a broncorelaxação do trato respiratório periférico, enquanto os bloqueadores de m-colina têm um efeito mais pronunciado no trato respiratório central. Assim, uma combinação de bloqueador m-choline e beta2-adrenomiméticos promove a broncodação ideal em todo o trato respiratório inferior de uma pessoa.
Glicopirrônio - Este é um bloqueador de m-colina por inalação de ação prolongada, projetado para apoiar a terapia de distúrbios brônquicos de cross-country em pacientes com DPOC. A regulação nervosa da broncoconstrição é fornecida por um sistema nervoso parassimpático, portanto, a estimulação colinérgica é um componente essencial do distúrbio brônquico reversível da DPOC. O mecanismo de ação da glicopirronia é baseado no bloqueio da ação brônquica da acetilcolina nas células musculares lisas do trato respiratório, o que leva a um efeito broncodilatador. 5 subtipos de receptores de muscarina (M1-5). Sabe-se que apenas os subtipos de M1-3 envolvido na função fisiológica do sistema respiratório. O glicopirrônio tem uma afinidade pronunciada por esses tipos de receptores e possui uma reprodução 4-5 vezes maior em relação a M1- e M3receptores em comparação com M2receptores. Isso leva ao rápido desenvolvimento do efeito terapêutico após a inalação, o que é confirmado por ensaios clínicos. O efeito brônquico do glicopirrônio após a inalação persiste por mais de 24 horas. A duração de sua ação após a inalação é devida à manutenção prolongada da concentração terapêutica da droga nos pulmões, o que é confirmado por um T mais longo1/2 glicopirronia após o uso por inalação em comparação com a introdução / na introdução.
Indacaterol é beta seletivo2-adrenomimética da ação ultra-longa (dentro de 24 horas para uso único). Efeito farmacológico do beta2-Adrenomimetiks, incluindo o indacaterol, estão associados à estimulação da adenilatciclase intracelular - uma enzima que catalisa a transformação do ATP em um 3 ', 5' -AMF cíclico (tsAMF). Um aumento no conteúdo de CAMF leva a um relaxamento dos músculos lisos dos brônquios. O Indacaterol é um agonista beta quase completo2receptores de adrenérgicos; efeito estimulante do medicamento na versão beta2Os receptores adrenérgicos são 24 vezes mais fortes que o beta1-adrenorreceptores e 20 vezes mais forte que o beta3-Adrenorreceptores. Após a inalação, o indacaterol tem um efeito brônquico rápido e duradouro. A seletividade do indacaterol é semelhante à seletividade do formoterol. Após a inalação, o indacaterol tem um efeito brônquico local. Nos brônquicos humanos isolados, o indacaterol tem um efeito rápido e duradouro.
O efeito da droga Ultibro® Brischaler® ocorre já após 5 minutos após a inalação e permanece inalterado por 24 horas, proporcionando uma melhora significativa persistente na função pulmonar: no dia 26 sob terapia, um aumento no OFV no primeiro segundo (OFV1) uma média de 320 ml em comparação com este indicador em pacientes, recebendo placebo, e 110 ml — comparado à glicopirronia em monoterapia, indacaterol ou tiotropia. Houve também uma diminuição na capacidade residual funcional dos pulmões e no volume residual dos pulmões em 350 e 380 ml (p <0,001) respectivamente, em comparação com aqueles que receberam placebo após 60 minutos após tomar no primeiro dia e ambos os indicadores em 520 ml (p <0,001) comparado com aqueles que receberam placebo após 21 dias de terapia. Ao usar a droga, observa-se uma diminuição na falta de ar e uma melhora na tolerância ao esforço físico. Há também uma diminuição confiável no risco de exacerbações de DPOC (aumento no tempo até a próxima exacerbação) e uma diminuição na necessidade de inalação beta2- adrenomimetiks de ação curta e melhoria da qualidade de vida dos pacientes (estimativa usando um questionário certificado em St. Hospital de George).
Nenhuma evidência foi obtida do desenvolvimento de taquicilaxia para o medicamento para uso prolongado em comparação com o placebo ou do uso de cada um dos componentes existentes em monoterapia.
Com base em estudos clínicos, é demonstrado que o medicamento é Ultibro® Brischaler® em doses terapêuticas e suprapraterapêuticas não tem um efeito clinicamente significativo no MSS, na duração do intervalo QT, no teor de potássio e na concentração de glicose no soro sanguíneo.
Всасывание
После ингаляции препарата Tmax гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.
По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро® Бризхалер®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47 до 66%, гликопиррония — около 40%.
Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% — на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония достигается в течение 1 нед. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.
Индакатерол. Tmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Css вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC на 1, 14 или 15-й день, составляет от 2,9 до 3,8.
Распределение
Гликопирроний. После в/в введения Vss гликопиррония составил 83 л, и Vd в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся Vz после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Cmax в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг/сут.
Индакатерол. После в/в введения Vz индакатерола составлял 2361–2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Метаболизм
Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад M9 в циркуляцию был минимальным (4% от Cmax и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.
Выведение
Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).
AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.
Линейность/нелинейность
Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.
Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
Особые группы пациентов
Препарат Ультибро® Бризхалер®. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на экспозицию препарата Ультибро® Бризхалер®.
Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония.
Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Нарушение функции печени
Препарат Ультибро® Бризхалер®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.
Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Нарушение функции почек
Препарат Ультибро® Бризхалер®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 разf у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Раса и этническая принадлежность
Препарат Ультибро® Бризхалер®. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.
Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.
Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.
- Agente broncodizante combinado (bloco M-colina + beta2-adrenomimetic seletive) [Beta-adrenomimetiki em combinações]
При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.
Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро® Бризхалер® с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Ультибро® Бризхалер® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии.
Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием
Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.
Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.
м-Холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро® Бризхалер® с другими лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.
Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом
Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро® Бризхалер® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.
Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно продолжительности интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.
Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.
Гипокалиемические ЛС. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.
Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному увеличению AUC и 1,5-кратному увеличению Cmax. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4–1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование P-gp и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Cmax в 2 и 1,4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако Cmax оставалась неизменной. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-gp и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более 1 года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы). Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими ЛС на уровне метаболизма.