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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
TevaRacilin é um produto combinado que consiste em um agente antibacteriano da classe da penicilina, piperacilina e a & beta; inibidor da lactamase, tazobactam, indicado para o tratamento de pacientes com infecções moderadas a graves causadas por isolados suscetíveis das bactérias designadas nas condições listadas abaixo.
Infecções intra-abdominais
Apendicite (complicada por ruptura ou abscesso) e peritonite causada por isolados da produção de β-lactamase Escherichia coli ou os seguintes membros do grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus Os membros individuais deste grupo foram examinados em menos de 10 casos.
Infecções da pele e estrutura da pele
Infecções não complicadas e complicadas da estrutura da pele e da pele, incluindo celulite, abscessos da pele e infecções isquêmicas / diabéticas nos pés, são os isolados da produção de β-lactamase Staphylococcus aureusser causado.
infecções pélvicas femininas
Endometrite pós-parcial ou doenças inflamatórias da pelve causadas por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli.
Pneumonia ambulante
O ambulante adquiriu pneumonia (apenas gravidade moderada), causada por isolados que produzem β-lactamase Haemophilus influenzae.
Pneumonia hospitalar
Pneumonia nosocomial (média a grave) causada por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus e suscetível à piperacilina / tazobactama Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Pneumonia hospitalar causada por P. aeruginosa deve estar em combinação com um aminoglicosídeo).
Usar
Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia da TevaRacilin e de outros medicamentos antibacterianos, a TevaRacilin deve ser usada apenas para tratar ou prevenir infecções que demonstraram ser causadas por bactérias ou que são suspeitas de serem graves. Se houver informações sobre cultura e sensibilidade, considere escolher ou modificar a terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, padrões epidemiológicos e de suscetibilidade locais podem contribuir para a seleção empírica da terapia.
TevaRacilin deve ser administrado por infusão intravenosa por 30 minutos.
Pacientes adultos
A dose diária total habitual de TevaRacilin para adultos é de 3,375 g a cada seis horas, um total de 13,5 g (12,0 g de piperacilina / 1,5 g de tazobactam). A duração habitual O tratamento com tevaracilina é de 7 a 10 dias.
TevaRacilin deve ser administrado por infusão intravenosa por 30 minutos.
Pneumonia hospitalar
O suposto tratamento inicial de pacientes com pneumonia nosocomial deve começar com TevaRacilin na dose de 4,5 G a cada seis horas mais um aminoglicosídeo de 18,0 g (16,0 g de piperacilina / 2,0 g de tazobactam). A duração recomendada O tratamento com tevaracilina para pneumonia nosocomial é de 7 a 14 dias. O tratamento com aminoglicosídeo deve continuar em pacientes, dos quais P. aeruginosa é isolado.
Compromisso renal
Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina e le; 40 mL / min) e pacientes em diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa de TevaRacilin deve ser reduzida ao nível de insuficiência renal real. As doses diárias recomendadas de TevaRacilin para pacientes com insuficiência renal são as seguintes:
Tabela 1: Dosagem recomendada de TevaRacilin em pacientes com função renal normal e insuficiência renal (como dose total de piperacilina / tazobactama)
Função renal (creatinina - depuração, mL / min) | Todas as indicações (exceto pneumonia nosocomial) | pneumonia nosocomial | td> |
> 40 mL / min | 3.375 q 6 h | 4,5 q 6 h | |
20-40 mL / min * | 2,25 q 6 h | 3.375 q 6 h | |
<20 mL / min * | 2,25 q 8 h | 2,25 q 6 h | |
Hemodiálise ** | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
CAPD | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
* Depuração da creatinina em pacientes que não recebem hemodiálise * * 0,75 g (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactam) devem ser administrados após cada sessão de hemodiálise nos dias de hemodiálise |
Nos pacientes em hemodiálise, a dose máxima é de 2,25 g a cada doze horas para todas as indicações, exceto pneumonia nosocomial e 2,25 g a cada oito horas para pneumonia nosocomial. Como a hemodiálise remove 30% a 40% da dose administrada, uma dose adicional de 0,75 g de TevaRacilin (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactam) deve ser administrada após cada período de diálise em hemodiálise. Nenhuma dose adicional de TevaRacilin é necessária para pacientes com DPAC.
Pacientes pediátricos
Em crianças com apendicite e / ou peritonite a partir de 9 meses, com peso até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada de tevaracilina é de 100 mg de piperacilina / 12,5 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses e 9 meses, a dose recomendada de tevaracilina com base na modelagem farmacocinética é de 80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 8 horas. Pacientes pediátricos com peso superior a 40 kg e função renal normal devem receber a dose de adulto.
Não foi determinado como ajustar a dose de tevaracilina em pacientes pediátricos com insuficiência renal.
Reconstituição e diluição de formulações em pó
Farmácia de frascos a granel
A solução-mãe reconstituída deve ser transmitida e posteriormente diluída para infusão intravenosa.
A farmácia para frascos a granel deve ser usada em um serviço de mistura de farmácias hospitalares apenas sob um capuz de fluxo laminar. Após a reconstituição, o frasco para injetáveis deve ser inserido com um conjunto de transferência estéril ou outro dispositivo de dosagem estéril, e o conteúdo deve ser liberado assepticamente como alíquotas em solução intravenosa. Use todo o conteúdo da farmácia de frascos a granel imediatamente. Descarte a porção não utilizada após 24 horas se armazenada em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas em temperatura de resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Reconstitua o frasco para injetáveis na farmácia com exatamente 152 mL de um diluente de reconstituição compatível listado abaixo para uma concentração de 200 mg / mL de piperacilina e 25 mg / mL de tazobactam. Agite bem até dissolver. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes e durante a administração, se a solução e o recipiente permitirem.
Frascos para injetáveis de dose única
Reconstitua os frascos para injetáveis de TevaRaciline com um diluente de reconstituição compatível da lista abaixo. 2,25 g, 3,375 ge 4,5 g de TevaRacilin deve ser de 10 mL, 15 mL ou. Agite para dissolver.
Diluentes de reconstituição compatíveis para farmácias e frascos para doses únicas
Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
Água estéril para injeção
Dextrose 5%
Salina / parabenos bacteriostáticos
Água bacteriostática / parabenos
Salina bacteriostática / álcool benzílico
Água bacteriostática / álcool benzílico
As soluções reconstituídas de tevaracilina para frascos para doses soltas e únicas devem ser diluídas ainda mais (volume recomendado por dose de 50 mL a 150 mL) em uma solução intravenosa compatível listada abaixo. Administre por infusão por pelo menos 30 minutos. Durante a infusão, é desejável interromper a solução primária para infusão.
Soluções intravenosas compatíveis para farmácias e frascos para doses únicas
Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
água estéril para injeção e punhal;
Dextran 6% em solução salina
Dextrose 5%
Solução de anel lacado (compatível apenas com tevaracilina recém-formulada, que contém EDTA e é compatível com administração simultânea por meio de um dígito Y)
& Adaga; o volume máximo recomendado por dose de água estéril para injeção é de 50 mL .
TevaRacilin não deve ser misturado com outros medicamentos em uma seringa ou frasco de infusão, porque nenhuma tolerabilidade foi estabelecida.
A tevaRacilina não é quimicamente estável em soluções que contêm apenas bicarbonato de sódio e soluções que alteram significativamente o pH
TevaRacilin não deve ser adicionado a produtos derivados de sangue ou hidrolisados de albumina. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas ou descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.
Estabilidade Das formulações de tevaracilina em pó Após reconstituição
A tevaRacilin, que é reconstituída a partir de frascos para injetáveis a granel e únicos, é estável quando usada com diluentes compatíveis em recipientes de vidro e plástico (seringas de plástico, sacos e tubos de V.I.). A farmácia de frascos a granel não deve ser congelada após a reconstituição. Descarte as porções não utilizadas após 24 horas de armazenamento em temperatura ambiente ou 48 horas de armazenamento em temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Garrafas de dose única ou farmácia devem ser usadas imediatamente após a reconstituição. Descarte as porções não utilizadas após 24 horas se armazenadas em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas em temperatura de resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Os frascos não devem ser congelados após a reconstituição.
Estudos de estabilidade no V.I. as bolsas demonstraram estabilidade química (eficácia, pH da solução reconstituída e clareza da solução) por até 24 horas em temperatura ambiente e até uma semana em temperatura de resfriamento. TevaRacilin não contém conservantes. Deve-se usar uma consideração apropriada da técnica asséptica.
A tevaracilina, que foi reconstituída a partir de frascos para injetáveis a granel e únicos, pode ser usada em bombas de infusão intravenosa ambulatoriais. A estabilidade do TevaRacilin em uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial foi demonstrada por um período de 12 horas em temperatura ambiente. Cada dose foi reconstituída e diluída para um volume de 37,5 mL ou 25 mL. As entregas de um dia da solução doseadora foram transferidas assepticamente para o reservatório de drogas (I). Sacos ou cartuchos). O reservatório foi conectado a uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial pré-programada, de acordo com as instruções do fabricante. A estabilidade do TevaRacilin não é afetada quando administrada com uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial.
Instruções de uso do TevaRacilin em RECIPIENTES PLÁSTICOS
A injeção de tevaracilina deve ser administrada com dispositivos estéreis após descongelar à temperatura ambiente.
A tevaracilina, que contém EDTA, é compatível com a injeção de Ringer Lactated, USP, para administração simultânea através de um tubo intravenoso no local Y.
Não adicione nenhum medicamento adicional.
Partes não utilizadas de TevaRacilin devem ser descartadas.
ATENÇÃO: Não use recipientes de plástico em conexões de linha. Esse uso pode levar à embolia do ar, uma vez que o ar residual é retirado do recipiente primário antes que o líquido seja administrado do recipiente secundário.
Descongelando o recipiente de plástico
Recipientes congelados à temperatura ambiente 20 descongelamento ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] ou a frio (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Não force o descongelamento imergindo-se em banhos de água ou por radiação de microondas.
Verifique se há pequenos vazamentos pressionando firmemente o recipiente. Se forem encontrados vazamentos, a solução pode ser afetada como esterilidade.
O contêiner deve ser inspecionado visualmente. Os componentes da solução podem falhar quando congelados e dissolver quando atingem a temperatura ambiente com pouco ou nenhum movimento. A potência não é afetada. Mexa depois que a solução atingir a temperatura ambiente. Se a solução permanecer turva após a inspeção visual ou se for encontrada precipitação insolúvel ou se as vedações ou aberturas de saída não estiverem intactas, o contêiner deve ser descartado.
Administre por infusão por pelo menos 30 minutos. Durante a infusão, é desejável interromper a solução primária para infusão.
Armazenamento
Armazene em um freezer que possa manter uma temperatura de -20 ° C (-4 ° F).
No caso de RECIPIENTES PLÁSTICOS, a solução descongelada é estável por 14 dias sob resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F] ou 24 horas em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]. Não descongele o degelo do TevaRacilin.
Compatibilidade com aminoglicosídeos
Por causa do in vitro - A inativação de aminoglicosídeos por piperacilina, TevaRacilina e aminoglicosídeos é recomendada para administração separada. TevaRacilina e aminoglicosídeos devem ser reconstituídos, diluídos e administrados separadamente se for indicada terapia concomitante com aminoglicosídeos.
Nos casos em que é necessária administração simultânea via local Y, as formulações de tevaracilina contendo EDTA para administração simultânea simultânea via infusão no local Y são compatíveis apenas com os seguintes aminoglicosídeos nas seguintes condições :
Tabela 2: Compatibilidade com aminoglicosídeos
Aminoglicosídeo | dose de tevaracilina (grama) | volume de diluição da tevaracilinaa (ml) | Faixa de concentração de aminoglicosídeosB (mg / ml) | diluente aceitável |
Amikacin | 2.25 | 50 | 1,75 - 7,5 | Cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5% |
3.375 | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
Ciprofloxacina | 2.25 | 50 | 0,7 - 3,32 | Cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5% |
3.375c | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
a As quantidades de diluição aplicam-se apenas a frascos individuais e recipientes de farmácia <br /> b as faixas de concentração na Tabela 2 são baseadas na administração do aminoglicosídeo em doses divididas (10-15 mg / kg / dia em duas doses diárias de amicacina e 3-5 mg / kg / dia em três doses diárias de gentamicina). A administração de amicacina ou gentamicina em uma dose diária única ou em doses superiores às acima, através do local Y com tevaracilina contendo EDTA, não foi estudada. Consulte o folheto informativo de cada aminoglicosídeo para obter instruções completas sobre dose e administração. c TevaRacilin 3.375 g por 50 mL Os recipientes GALAXY não são compatíveis com gentamicina para administração concomitante através de um ponto Y devido às concentrações mais altas de piperacilina e tazobactam. |
Apenas a concentração e o diluente de amicacina ou gentamicina com as doses de TevaRacilin listadas acima foram considerados compatíveis para administração simultânea via infusão no local Y. A administração simultânea simultânea por infusão no local Y de uma maneira diferente da listada acima pode levar à inativação do aminoglicosídeo pela TevaRaciline.
TevaRacilin não é compatível com tobramicina para administração concomitante simultânea via infusão no local Y. A tolerância da TevaRacilin com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.
TevaRaciline está contra-indicado em pacientes com histórico de reações alérgicas a penicilinas, cefalosporinas ou inibidores da β-lactamase.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
überempfindlichkeit Nebenwirkungen
Bei Patienten, die eine Therapie mit TevaRacilin erhielten, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödliche überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch/anaphylaktoide) (einschließlich Schock) berichtet. Diese Reaktionen treten häufiger bei Personen mit einer Penicillin -, cephalosporin-oder carbapenem-überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder einer Empfindlichkeit gegenüber mehreren Allergenen auf. Vor Beginn der Therapie mit TevaRacilin sollte eine sorgfältige Untersuchung früherer überempfindlichkeitsreaktionen durchgeführt werden. Wenn eine allergische Reaktion Auftritt, sollte TevaRacilin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Schwere Kutane Nebenwirkungen
TevaRacilin kann schwere kutane Nebenwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte exanthematische pustulose verursachen. Wenn Patienten einen Hautausschlag entwickeln, sollten Sie genau überwacht und TevaRacilin abgesetzt werden, wenn Läsionen Fortschreiten.
Hämatologische Nebenwirkungen
Bei einigen Patienten, die β-lactam-Medikamente erhielten, einschließlich piperacillin, traten blutungsmanifestationen auf. Diese Reaktionen wurden manchmal mit Anomalien von gerinnungstests wie Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit in Verbindung gebracht und treten häufiger bei Patienten mit Nierenversagen auf. Wenn blutungsmanifestationen auftreten, sollte TevaRacilin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Die mit der Verabreichung von TevaRacilin verbundene Leukopenie/Neutropenie scheint reversibel und am häufigsten mit einer längeren Verabreichung verbunden zu sein.
Periodische Beurteilung der hämatopoetischen Funktion sollte durchgeführt werden, insbesondere bei längerer Therapie, dh ≥ 21 Tage.
Nebenwirkungen des Zentralnervensystems
Wie bei anderen penicillinen können bei Patienten neuromuskuläre Erregbarkeit oder Krämpfe auftreten, wenn intravenös höhere als die empfohlenen Dosen verabreicht werden (insbesondere bei Nierenversagen).
Nephrotoxizität Bei Kritisch Kranken Patienten
Die Anwendung von TevaRacilin erwies sich als Unabhängiger Risikofaktor für Nierenversagen und war mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion im Vergleich zu anderen beta-lactam-antibakteriellen Arzneimitteln in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei kritisch Kranken Patienten verbunden. Basierend auf dieser Studie sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in der kritisch Kranken Bevölkerung in Betracht gezogen werden. Wenn alternative Behandlungsmöglichkeiten unzureichend oder nicht verfügbar sind, überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung mit TevaRacilin.
Die kombinierte Anwendung von piperacillin / tazobactam und vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenschäden einhergehen.
Elektrolyt-Effekte
TevaRacilin enthält insgesamt 2,84 mEq (65 mg) Na+ (Natrium) pro Gramm piperacillin im kombinationsprodukt. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten in Betracht gezogen werden, die eine eingeschränkte Salzaufnahme erfordern. Bei Patienten mit niedrigen kaliumreserven sollten regelmäßige elektrolytbestimmungen durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit potenziell niedrigen kaliumreserven und bei Patienten, die eine zytotoxische Therapie oder Diuretika erhalten, berücksichtigt werden.
Clostridium Difficile Assoziierter Durchfall
Clostridium difficile assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich TevaRacilin, berichtet und kann vom leichten Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zum überwachsen von C. difficile.
C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie refraktär sein können und eine kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach antibakteriellem Drogenkonsum Durchfall haben. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.
Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss der laufende antibakterielle arzneimittelkonsum, der nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise abgebrochen werden. Ein angemessenes Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibakterielle Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Bewertung sollten klinisch indiziert eingeleitet werden.
Entwicklung Arzneimittelresistenter Bakterien
Die Verschreibung von TevaRacilin in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion wird dem Patienten wahrscheinlich keinen nutzen bringen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien an Tieren wurden nicht mit piperacillin/tazobactam, piperacillin oder tazobactam durchgeführt.
Piperacillin/Tazobactam
Piperacillin / tazobactam war in mikrobiellen mutagenitätstests, dem außerplanmäßigen DNA-Synthese-test (UDS), einem säugetierpunktmutationstest (Chinese hamster ovary cell HPRT) und einem säugetierzelltransformationstest (BALB/c-3T3) negativ. piperacillin/tazobactam induzierte In vivo bei Ratten keine chromosomenaberrationen.
Piperacillin/tazobactam
Reproduktionsstudien wurden an Ratten durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit gezeigt, wenn piperacillin/tazobactam intravenös bis zu einer Dosis von 1280/320 mg/kg Piperacillin/tazobactam verabreicht wird, was der empfohlenen maximalen Tagesdosis für den Menschen auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg/m²) ähnelt.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Piperacillin und tazobactam überqueren die Plazenta beim Menschen. Es liegen jedoch nicht genügend Daten mit piperacillin und / oder tazobactam bei schwangeren Frauen vor, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Bei Ratten oder Mäusen wurden keine fetalen strukturellen Anomalien beobachtet, wenn piperacillin / tazobactam während der Organogenese intravenös in Dosen von 1 bis 2 mal und 2 bis 3 mal der menschlichen Dosis von piperacillin bzw.;). Bei entwicklungstoxizität und peri/postnatalen Studien, die an Ratten durchgeführt wurden (intraperitoneale Verabreichung vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft oder vom trächtigkeitstag 17 bis zum laktationstag 21), wurde jedoch eine fetotoxizität in Gegenwart einer mütterlichen Toxizität beobachtet bei Dosen, die unter der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg/m & sup2;).
Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Daten
Tierdaten
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Mäusen und Ratten erhielten schwangere Tiere während der Organogenese intravenöse Dosen von piperacillin/tazobactam bis zu 3000/750 mg/kg/Tag. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bis zur höchsten bewerteten Dosis, die 1 bis 2 mal und 2 bis 3 mal die menschliche Dosis von piperacillin und tazobactam beträgt, bei Mäusen bzw. Ratten, basierend auf der Körperoberfläche (mg / m & sup2;). Fetale körpergewichte wurden bei Ratten in mütterlich toxischen Dosen bei oder über 500/62, 5 mg/kg/Tag reduziert, was minimal das 0,4-fache der menschlichen Dosis von piperacillin und tazobactam auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) darstellt.
Eine fertilitäts-und Allgemeine reproduktionsstudie an Ratten, bei der die intraperitoneale Verabreichung von tazobactam oder die Kombination piperacillin/tazobactam vor der Paarung und bis zum Ende der Schwangerschaft angewendet wurde, berichtete über eine Abnahme der Wurfgröße bei vorliegen einer mütterlichen Toxizität bei 640 mg/kg/Tag tazobactam (4-fache der menschlichen Dosis von tazobactam basierend auf der Körperoberfläche) und verringerte die Wurfgröße und eine Zunahme der Feten mit ossifikationsverzögerungen und rippenschwankungen gleichzeitig mit der mütterlichen Toxizität bei ≥ 640/160 mg/Tag tazobactam (4-fache kg/Tag Piperacillin/Tazobactam (0.5 mal und 1 mal die menschliche Dosis von piperacillin und tazobactam, basierend auf Körper-Oberfläche).
Die Peri/postnatale Entwicklung bei Ratten war mit reduziertem welpengewicht, erhöhten Totgeburten und erhöhter welpenmortalität gleichzeitig mit der mütterlichen Toxizität nach intraperitonealer Verabreichung von tazobactam allein in Dosen ≥ 320 mg/kg/Tag (2-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder der Kombination Piperacillin/tazobactam in Dosen ≥ 640/160 mg/kg/Tag (0,5-fache und 1-fache der menschlichen Dosis von piperacillin bzw. schwangerschaftstag 17 bis laktationstag 21.
Laktation
Risikoübersicht
Piperacillin wird in die Muttermilch ausgeschieden; Tazobactam-Konzentrationen in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von piperacillin und tazobactam auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an TevaRacilin und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch TevaRacilin oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Anwendung von TevaRacilin bei pädiatrischen Patienten ab 2 Monaten mit Blinddarmentzündung und / oder peritonitis wird durch Nachweise aus gut kontrollierten Studien und pharmakokinetischen Studien bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten belegt. Dazu gehört eine prospektive, randomisierte, vergleichende, offene klinische Studie mit 542 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit komplizierten intraabdominalen Infektionen, bei der 273 Pädiatrische Patienten piperacillin/tazobactam erhielten. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten wurden nicht nachgewiesen.
Es wurde nicht bestimmt, wie Die tevaracilin-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung angepasst werden soll.
Geriatrische Anwendung
Patienten über 65 Jahre haben kein erhöhtes Risiko, nur aufgrund des Alters Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Dosierung sollte jedoch bei Nierenfunktionsstörungen angepasst werden.
Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.
TevaRacilin enthält 65 mg (2,84 mEq) Natrium pro Gramm piperacillin im kombinationsprodukt. Bei den üblichen empfohlenen Dosen erhielten die Patienten zwischen 780 und 1040 mg / Tag (34, 1 und 45, 5 mEq) Natrium. Die Geriatrische Bevölkerung kann mit einer abgestumpften natriurese auf salzbelastung reagieren. Dies kann klinisch wichtig sein im Hinblick auf solche Krankheiten wie kongestive Herzinsuffizienz.
Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Kreatinin-clearance & le; 40 mL / min und Dialysepatienten (Hämodialyse und CAPD) sollte die intravenöse Dosis von TevaRacilin auf den Grad der Nierenfunktionsstörung reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von TevaRacilin ist bei Patienten mit Leberzirrhose nicht gerechtfertigt.
Patienten mit Mukoviszidose
Wie bei anderen halbsynthetischen penicillinen wurde die Piperacillin-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Fieber und Hautausschlag bei Mukoviszidose-Patienten in Verbindung gebracht.
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Durante os primeiros ensaios clínicos, 2.621 pacientes em todo o mundo foram tratados com TevaRacilin em estudos de fase 3. Nos principais estudos clínicos em monoterapia na América do Norte (n = 830 pacientes), 90% dos efeitos colaterais relatados foram leves a moderados e temporários. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, a TevaRacilin foi descontinuada (1,3%) devido a eventos adversos que afetaram principalmente a pele, incluindo erupção cutânea e prurido; o sistema gastrointestinal (0,9%), incluindo diarréia, náusea e vômito e reações alérgicas (0,5%).
Tabela 3: Efeitos colaterais de estudos clínicos em monoterapia com tevaracilina
Classe de órgãos do sistema / efeitos colaterais | |
Distúrbios gastrointestinais | |
Diarréia | (11,3%) |
Constipação | (7,7%) |
Náusea | (6,9%) |
Vômito | (3,3%) |
Dispepsia | (3,3%) |
Dor abdominal | (1,3%) |
Perturbações e condições gerais no local da administração | |
Febre | (2,4%) |
Reação no site de injeção | (≤ 1%) |
Requisitos | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema imunológico | |
Anafilaxia | (≤ 1%) |
Infecções e doenças parasitárias | |
Candidíase | (1,6%) |
Colite pseudomembranosa | (≤ 1%) |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | |
Hipoglicemia | (≤ 1%) |
Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo | |
Mialgia | (≤ 1%) |
Artralgia | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema nervoso | |
Dor de cabeça | (7,7%) |
Distúrbios psiquiátricos | |
Insônia | (6,6%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
Erupção cutânea incluindo maculopapular, bolhosa e urticária | (4,2%) |
Prurido | (3,1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Doenças circulatórias | |
Flebite | (1,3%) |
Tromboflebite | (≤ 1%) |
Hipotensão | (≤ 1%) |
Lavagem | (≤ 1%) |
Distúrbios respiratórios, mamários e mediastinais | |
Epistaxe | (≤ 1%) |
Estudos de pneumonia nosocomial
Dois estudos com infecções nosocomiais respiratórias inferiores foram realizados. Em um estudo, 222 pacientes foram tratados com TevaRacilin em um esquema posológico de 4,5 g a cada 6 horas em combinação com um aminoglicosídeo e 215 pacientes tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em combinação com um aminoglicosídeo. Neste estudo, eventos adversos ocorridos durante o tratamento foram relatados por 402 pacientes, 204 (91,9%) no grupo piperacilina / tazobactam e 198 (92,1%) no grupo imipenem / cilastatina. Vinte e cinco (11,0%) pacientes no grupo piperacilina / tazobactam e 14 (6,5%) no grupo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interrompem o tratamento devido a um evento adverso.
O segundo estudo utilizou um esquema de dosagem de 3.375 g a cada 4 horas com um aminoglicosídeo.
Tabela 4: Efeitos colaterais dos estudos clínicos de TevaRacilin Plus Aminoglycosidea
Efeito colateral da classe de órgãos do sistema | |
Doenças do sangue e do sistema linfático | |
Trombocitemia | (1,4%) |
Anemia | (≤ 1%) |
Trombocitopenia | (≤ 1%) |
Eosinofilia | (≤ 1%) |
Distúrbios gastrointestinais | |
Diarréia | (20%) |
Constipação | (8,4%) |
Náusea | (5,8%) |
Vômito | (2,7%) |
Dispepsia | (1,9%) |
Dor abdominal | (1,8%) |
Estomatite | (≤ 1%) |
Perturbações gerais e alterações no site de administração | |
Febre | (3,2%) |
Reação no site de injeção | (≤ 1%) |
Infecções e doenças parasitárias | |
Candidíase oral | (3,9%) |
Candidíase | (1,8%) |
Investigações | |
BRÖTCHEN aumentou | (1,8%) |
A creatinina no sangue aumentou | (1,8%) |
Teste de função hepática anormal | (1,4%) |
A fosfatase alcalina aumentou | (<1%) |
Aspartato aminotransferase aumentou | (≤ 1%) |
Alanina aminotransferase aumentada | (≤ 1%) |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | |
Hipoglicemia | (≤ 1%) |
Hipocalemia | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema nervoso | |
Dor de cabeça | (4,5%) |
Distúrbios psiquiátricos | |
Insônia | (4,5%) |
Distúrbios renais e urinários | |
Falha renal | (≤ 1%) |
a pele e o tecido subcutâneo | |
Erupção cutânea | (3,9%) |
Prurido | (3,2%) |
Doenças vasculares | |
Tromboflebite | (1,3%) |
Hipotensão | (1,3%) |
a para efeitos colaterais que ocorreram em ambos os estudos, a frequência mais alta é mostrada. |
Outros estudos: nefrotoxicidade
Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em 1200 pacientes adultos com doenças críticas, verificou-se que a piperacilina / tazobactam é um fator de risco para insuficiência renal (odds ratio 1,7, IC 95% 1,18 a 2,43) e em conexão com uma restauração tardia da função renal em comparação com outros beta-actamantib.
Pediatria
Estudos sobre TevaRacilin em pacientes pediátricos sugerem um perfil de segurança semelhante ao dos adultos. Em uma perspectiva, randomizado, comparar, estudo clínico aberto em pacientes pediátricos com infecções intra-abdominais graves (incluindo apendicite e / ou peritonite) 273 pacientes foram tratados com tevaracilina (112,5 mg / kg a cada 8 horas) e 269 pacientes foram tratados com cefotaxima (50 mg / kg) mais metronidazol (7,5 mg / kg) a cada 8 horas. Neste estudo, foram relatados eventos adversos que ocorreram durante o tratamento, de 146 pacientes, 73 (26,7%) no grupo TevaRacilin e 73 (27,1%) no grupo cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2,2%) no grupo tevaracilina e 5 pacientes (1,9%) no grupo cefotaxima / metronidazol foram descontinuados devido a um evento adverso.
Eventos laboratoriais adversos (observados em ensaios clínicos)
Alterações nos parâmetros laboratoriais incluem alterações nos estudos relatados, incluindo infecções nosocomiais respiratórias inferiores, onde uma dose mais alta de TevaRacilin foi usada em combinação com um aminoglicosídeo
Hematológico - Diminuição da hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, aumento da contagem de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Esses pacientes foram retirados da terapia; alguns tiveram sintomas sistêmicos acompanhantes (por exemplo,. febre, grave, calafrios)
Coagulação- teste positivo de coumbas diretas, tempo prolongado de protrombina, tempo parcial prolongado de tromboplastina
Fígado - aumentos temporários na AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina
Renal - aumenta a creatinina sérica, nitrogênio da hipoureia
Eventos laboratoriais adicionais incluem anomalias em eletrólitos (aumento e diminuição de D.H. em sódio, potássio e cálcio), hiperglicemia, diminuição da proteína ou albumina total, diminuição dos níveis de açúcar no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, hipocalemia e tempo de sangramento prolongado.
Experiência de marketing
Além dos efeitos colaterais encontrados em estudos clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, os seguintes efeitos colaterais foram encontrados ao usar TevaRacilin após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Hepatobiliary - hepatite, icterícia
Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia
Imune - reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas / anafilactóides (incluindo choque)
Rins - nefrite intersticial
Respiratório - pneumonia eosinofílica
Pele e membros - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP), dermatite esfoliativa
Experiência adicional com piperacilina
Os seguintes efeitos colaterais também foram relatados com piperacilina para injeção :
Esqueleto - relaxamento muscular prolongado.
A experiência pós-comercialização com TevaRacilin em pacientes pediátricos sugere um perfil de segurança semelhante ao dos adultos.
Houve relatos pós-comercialização de uma overdose com piperacilina / tazobactam. A maioria desses eventos, incluindo náusea, vômito e diarréia, também foi relatada com as doses recomendadas usuais. Os pacientes podem experimentar excitabilidade neuromuscular ou cãibras quando administrados por via intravenosa superior às doses recomendadas (especialmente para insuficiência renal).
O tratamento deve ser solidário e sintomático da aparência clínica do paciente. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise. Após uma dose única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, a porcentagem da dose de piperacilina e tazobactam removida por hemodiálise foi de aproximadamente 31% e.
o parâmetro farmacodinâmico da piperacilina / tazobactam, que melhor prevê a eficácia clínica e microbiológica, está acima do MIC .
A média e os coeficientes de variação (% CV) para os parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactam após várias doses intravenosas estão resumidos na Tabela 6.
Tabela 6: Parâmetros médios (CV%) de piperacilina e tazobactam PK
Piperacilina | ||||||
Piperacilina / dose de tazobactama | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17 de abril | 0,79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15 de abril | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacilina / dose de tazobactama | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR -% mL / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17,0 | 0,77 | -- |
3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14,8 | 0,68 | 166 |
4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14,7 | 0,82 | -- |
a Piperacilina e tazobactam foram administrados em combinação, com infusão por 30 minutos. b Números entre parênteses são coeficientes de variação (% CV). |
As concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidas imediatamente após a conclusão de uma infusão intravenosa de TevaRacilin. As concentrações plasmáticas de piperacilina após uma infusão de 30 minutos de TevaRacilin foram semelhantes às obtidas quando doses equivalentes de piperacilina foram administradas isoladamente. As concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes às atingidas após a primeira dose devido à meia-vida curta da piperacilina e tazobactam.
Distribuição
Tanto a piperacilina quanto o tazobactam estão aproximadamente 30% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas da piperacilina ou tazobactam não é afetada pela presença do outro composto. A ligação às proteínas do metabolito do tazobactam é insignificante.
Piperacilina e tazobactam são amplamente utilizados em tecidos e fluidos corporais, como mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmões, tecido reprodutivo feminino (tubo uterino, ovário e falópio), líquido intersticial e bile. As concentrações médias de tecido são geralmente de 50% a 100% daquelas no plasma. A distribuição de piperacilina e tazobactama no líquido cefalorraquidiano é baixa em pacientes com meninges não inflamadas, como em outras penicilinas (consulte a Tabela 7).
Tabela 7: Concentrações de piperacilina / tazobactama em tecidos e líquidos selecionados após uma única infusão de TevaRacilin de 4 g / 0,5 g e 30 min IV
Tecido ou líquido | Na | Tempo de amostragemb h) | Faixa média de concentração de PIP (mg / L) | Tecido: área plasmática | Faixa de concentração de Tazo (mg / L) | Tecido de tazo: área de plasma |
Pele | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
Tecido adiposo | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
13 | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1.4 - 2.7 | 0,18 - 0,30 |
Mucosa intestinal proximal | 7 | 1,5 - 2,5 | 31 de abril | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Mucosa intestinal distal | 7 | 1,5 - 2,5 | 31,2 | 0,59 | 14,5 | 2.1 |
Apêndice | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Cada sujeito forneceu uma única amostra. b Tempo desde o início da infusão |
Metabolismo
A piperacilina é metabolizada em um metabólito desetil microbiologicamente ativo menor. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito que carece de atividades farmacológicas e antibacterianas.
Eliminação
Após doses únicas ou múltiplas de TevaRacilin em voluntários saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e tazobactam foi entre 0, 7 e 1, 2 horas e não foi afetada pela dose ou duração da infusão.
Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é rapidamente excretada como um medicamento inalterado, com 68% da dose administrada sendo excretada na urina. O tazobactam e seu metabólito são principalmente eliminados pela excreção renal, com 80% da dose administrada sendo excretada como um medicamento inalterado e o restante como um metabolito único. Piperacilina, tazobactam e desetilpiperacilina também são excretadas na bílis.