Варфарекс

Posologia:

Antes do início da terapia com varfarina, um exame básico de coagulação e testes de função hepática devem ser realizados.

Adultos: a dose de indução típica é de 10 mg por dia durante 2 dias, mas isso deve ser adaptado às necessidades individuais.

A dose diária de manutenção é geralmente de 3 a 9 mg, que é tomada à mesma hora todos os dias. A dose exata de manutenção depende do tempo de protrombina, que normalmente é administrado como INR (razão normalizada internacional) ou outros testes de coagulação adequados.

Os testes de controle devem ser realizados em intervalos regulares e a dose de manutenção ajustada de acordo com os resultados alcançados.).

Em emergências, a terapia anticoagulante com heparina e varfarina deve ser iniciada em conjunto.

pessoas mais velhas: Como nos adultos, no entanto, a dose pode precisar ser reduzida. As pessoas mais velhas são geralmente mais sensíveis aos efeitos da varfarina e geralmente precisam de uma dose mais baixa.

População pediátrica :

A dosagem para crianças não foi estabelecida. Varfarina 1 mg / ml suspensão oral não é recomendada para uso em crianças.

Método de aplicação :

Apenas para administração oral.

Dosagem individual

A dosagem e administração de Варфарекс devem ser adaptadas individualmente à reação do INR do paciente ao medicamento. Ajuste a dose no INR do paciente e na condição tratada. Consulte as mais recentes diretrizes de prática clínica baseadas em evidências sobre a duração e a intensidade da anticoagulação para as condições especificadas.

Áreas-alvo recomendadas do INR e duração para indicações individuais

um INR superior a 4,0 não parece oferecer benefícios terapêuticos adicionais em pacientes com mos e está associado a um risco maior de sangramento.

Tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda [TVP] e EP)

Ajuste a dose de varfarina para manter um INR alvo de 2,5 (faixa INR, 2,0-3,0) para todos os períodos de tratamento.

A duração do tratamento é baseada na indicação da seguinte forma:

• o tratamento com varfarina por 3 meses é recomendado em pacientes com TVP ou EP secundário a um fator de risco temporário (reversível).
• o tratamento com varfarina é recomendado por pelo menos 3 meses em pacientes com TVP ou EP não provocada. Após 3 meses de terapia, avalie a relação risco-benefício do tratamento a longo prazo para cada paciente.
• O tratamento a longo prazo com varfarina é recomendado em pacientes com dois episódios de TVP ou EP não provocada. Para um paciente que recebe tratamento anticoagulante a longo prazo, avalie regularmente a relação risco-benefício da continuação desse tratamento em cada paciente.

Fibrilação atrial

Em pacientes com FA não valvar, anticoagule com varfarina para atingir INR de 2,5 (linha, 2,0-3,0).

• em pacientes com FA não valvar que são persistentes ou paroxística e têm um alto risco de acidente vascular cerebral (ou seja,. com uma das seguintes características: antes de um derrame isquêmico, ataque isquêmico temporário ou embolia sistêmica ou 2 dos seguintes fatores de risco: idade superior a 75 anos, função sistólica ventricular esquerda moderada ou severamente restrita e / ou insuficiência cardíaca, História de hipertensão ou diabetes mellitus) recomenda-se anticoagulação a longo prazo com varfarina.
• em pacientes com FA não valvar que são persistentes ou paroxística e com risco médio de acidente vascular cerebral isquêmico (ou seja,. Recomenda-se anticoagulação a longo prazo com varfarina com um dos seguintes fatores de risco: idade superior a 75 anos, função sistólica do ventrículo esquerdo moderada ou gravemente comprometida e / ou insuficiência cardíaca, histórico de hipertensão ou diabetes mellitus).
• recomenda-se anticoagulação a longo prazo com varfarina em pacientes com FA e estenose mitral.
• recomenda-se anticoagulação a longo prazo com varfarina em pacientes com FA e válvulas cardíacas protéticas; o INR alvo pode ser aumentado e a aspirina adicionada dependendo do tipo e posição da válvula, bem como dos fatores do paciente.

Válvulas cardíacas mecânicas e bioprostéticas

• para pacientes com aba de bileaflet mecânica ou aba de disco basculante Medtronic Hall (Minneapolis, MN) na posição aórtica, que estão no ritmo sinusal e sem aumento atrial esquerdo, recomenda-se terapia com varfarina para um INR alvo de 2,5 (linha, 2,0-3,0) .
• para pacientes com retalhos de retalho e retalhos mecânicos de bileaflet na posição mitral, recomenda-se terapia com varfarina para um INR alvo de 3,0 (variação 2,5-3,5).
• para pacientes com retalhos de gaiola ou gaiola, recomenda-se terapia com varfarina para um INR alvo de 3,0 (variação 2,5-3,5).
• para pacientes com uma válvula bioprótese na posição mitral, recomenda-se terapia com varfarina em um INR alvo de 2,5 (linha, 2,0-3,0) nos primeiros 3 meses após a inserção da válvula. Se houver fatores de risco adicionais para tromboembolismo (AF, tromboembolismo anterior, disfunção ventricular esquerda), recomenda-se um INR alvo de 2,5 (série, 2,0-3,0).

Pós-infarto do miocárdio

• Para pacientes de alto risco com IM (por exemplo,. aqueles com um grande MI dianteiro, aqueles com insuficiência cardíaca significativa, aqueles com trombo intracardial visível na ecocardiografia transtorácica, aqueles com AF, e aqueles com histórico de um evento tromboembólico) Terapia com intensidade moderada combinada (INR, 2.0-3.0) varfarina mais aspirina em baixa dose (≤100 mg / dia) por pelo menos 3 meses após o MI ser recomendado.

embolia sistêmica recorrente e outras indicações

A terapia anticoagulante oral com varfarina não foi totalmente estudada em estudos clínicos em pacientes com doenças valvares relacionadas à FA, pacientes com estenose mitral e pacientes com embolia sistêmica recorrente de etiologia desconhecida. No entanto, uma dose moderada (INR 2.0-3.0) pode ser usada para esses pacientes.

Dosagem inicial e de manutenção

A dose inicial apropriada de Варфарекс varia muito para diferentes pacientes. Nem todos os fatores responsáveis pela variabilidade da dose de varfarina são conhecidos e a dose inicial é afetada por:

• Fatores clínicos como idade, raça, peso corporal, sexo, medicamentos acompanhantes e comorbidades
• Fatores genéticos (genótipos CYP2C9 e VKORC1).

Selecione a dose inicial com base na dose de manutenção esperada, levando em consideração os fatores mencionados acima. Altere esta dose com base em fatores clínicos específicos do paciente. Considere doses iniciais e de manutenção mais baixas para pacientes idosos e / ou enfraquecidos e em pacientes asiáticos. O uso rotineiro de doses de estresse não é recomendado, pois essa prática pode aumentar hemorrágicas e outras complicações e não fornece proteção mais rápida contra a formação de coágulos.

Individualize a duração da terapia para cada paciente. Em geral, a terapia anticoagulante deve continuar até que o risco de trombose e embolia termine.

Recomendações de dosagem Sem levar em consideração o genótipo

Se os genótipos CYP2C9 e VKORC1 do paciente não forem conhecidos, a dose inicial de Варфарекс é geralmente de 2 a 5 mg uma vez ao dia. Determine o requisito de dose de cada paciente monitorando de perto a resposta do INR e levando em consideração a indicação. As doses típicas de manutenção são de 2 a 10 mg uma vez ao dia.

Recomendações de dosagem Levando em consideração o genótipo

A Tabela 1 mostra três áreas das doses de manutenção esperadas observadas em subgrupos de pacientes com diferentes combinações de variantes dos genes CYP2C9 e vkorc1. Se o genótipo CYP2C9 e / ou VKORC1 do paciente for conhecido, considere essas áreas ao escolher a dose inicial. Pacientes com CYP2C9 * 1 / * 3, * 2 / * 2, * 2 / * 3 e * 3 / * 3 podem demorar mais (> 2 a 4 semanas) para obter efeitos máximos de INR para um esquema posológico específico do que Pacientes sem essas variantes do CYP.

Tabela 1: Três áreas de manutenção esperada Варфарекс doses diárias baseadas nos genótipos do CYP2C9 e Vkorc1 _{& Adaga;}

Monitoramento para anticoagulação ideal

Варфарекс tem uma faixa terapêutica estreita (índice) e seus efeitos podem ser influenciados por fatores como outros medicamentos e vitamina K. Portanto, a anticoagulação deve ser cuidadosamente monitorada durante o tratamento. Determine o INR diariamente após a dose inicial até que os resultados do INR se estabilizem na área terapêutica. Mantenha a dosagem na área terapêutica após a estabilização, executando INRs periódicos. A frequência de execução do INR deve ser baseada na situação clínica, mas os intervalos geralmente aceitáveis para os regulamentos do INR são de 1 a 4 semanas. Realize testes adicionais de INR quando outros produtos de varfarina forem substituídos por Варфарекс e quando outros medicamentos forem iniciados, descontinuados ou tomados irregularmente. A heparina, uma doença comum do companheiro, aumenta o INR .

A determinação da coagulação do sangue total e dos tempos de sangramento não são medidas eficazes para monitorar a terapia.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. Monitore o INR com mais frequência em pacientes com insuficiência renal para manter o INR no campo terapêutico.

Dose perdida

O efeito anticoagulante de Варфарекс persiste por 24 horas. Se um paciente perder uma dose de Варфарекс na hora prevista do dia, ele deve tomar a dose o mais rápido possível no mesmo dia. O paciente não deve dobrar a dose no dia seguinte para compensar uma dose esquecida.

Via intravenosa de administração

A dose intravenosa de Варфарекс é igual à dose oral. Após a reconstituição, administre Варфарекс para injeção como uma injeção lenta em bolus na veia periférica por 1 a 2 minutos.

Варфарекс para injeção não é recomendado para administração intramuscular.

Reconstitua o frasco para injetáveis com 2,7 mL de água estéril para injeção. O rendimento resultante é de 2,5 mL de uma solução de 2 mg por mL (5 mg no total). Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem. Não use se forem encontradas partículas ou descoloração.

Após a reconstituição, o Варфарекс é estável para injeção por 4 horas em temperatura ambiente. Não contém conservante antimicrobiano e, portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução produzida. O frasco para injetáveis é apenas para uso único, descarte qualquer solução não utilizada.

Tratamento em odontologia e cirurgia

Alguns procedimentos odontológicos ou cirúrgicos podem exigir a interrupção ou alteração da dose da terapia com Варфарекс. Leve em consideração as vantagens e riscos se você também vender Варфарекс por um curto período de tempo. Determine o INR imediatamente antes de um procedimento odontológico ou cirúrgico. Em pacientes que passam por procedimentos minimamente invasivos e que precisam ser anticoagulados antes, durante ou imediatamente após esses procedimentos, o ajuste da dose de Варфарекс para manter o INR na extremidade inferior da área terapêutica pode permitir com segurança a anticoagulação contínua.

Conversão de outros anticoagulantes

Heparina

Como o efeito anticoagulante completo de Варфарекс não é alcançado por vários dias, a heparina é preferida para a coagulação rápida inicial. Durante a terapia inicial com Варфарекс, a interferência na anticoagulação da heparina é de importância clínica mínima. A conversão para Варфарекс pode começar com terapia com heparina ou ser adiada em 3 a 6 dias. Para garantir a anticoagulação terapêutica, continue a terapia com heparina com dose completa e sobreponha a terapia com heparina por 4 a 5 dias e até que варфарекс tenha causado a resposta terapêutica desejada de acordo com o INR no qual a heparina pode ser descontinuada.

Como a heparina pode afetar o INR, os pacientes que recebem heparina e Варфарекс devem ter pelo menos o monitoramento do INR realizado

• 5 horas após a última dose intravenosa em bolus de heparina ou
• 4 horas após o final de uma infusão intravenosa contínua de heparina ou
• 24 horas após a última injeção subcutânea de heparina.

O Варфарекс pode aumentar o teste de tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), mesmo na ausência de heparina. Uma elevação grave (> 50 segundos) no aPTT com um INR na faixa desejada foi identificada como uma indicação de um risco aumentado de sangramento no pós-operatório.

Outros anticoagulantes

Instruções para conversão em Варфарекс podem ser encontradas na rotulagem de outros anticoagulantes.

O uso da contaminação do estômago é incerto. Se o paciente aparecer dentro de 1 hora após tomar mais de 0,25 mg / kg ou mais do que a dose terapêutica do paciente, considere o carvão ativado.

com sangramento com risco de vida

Interrompa o tratamento com varfarina, dê concentrado no complexo de protrombina * (fatores II, VII, IX e X) ou (se não houver concentrado disponível) plasma recém-congelado. Discuta com o hematologista local ou o Serviço Nacional de Informações sobre Venenos ou ambos.

Sangramento sem risco de vida

Se a anticoagulação puder ser suspensa, administre uma injeção intravenosa lenta de fitomenadiona * (vitamina K1).

Se a re-anticoagulação rápida for desejável (por exemplo,. substituição da válvula), forneça concentrado no complexo de protrombina * (fatores II, VII, IX e X) ou (se nenhum concentrado estiver disponível) plasma recém-congelado.

Monitore o INR para determinar quando reiniciar a terapia normal. Monitore o INR pelo menos 48 horas após a overdose.

para pacientes com terapia prolongada com varfarina sem sangramento grave

- INR> 8 · 0, nenhum sangramento ou sangramento menor interrompe a varfarina, e dê fitomenadione * (vitamina K1) por injeção intravenosa lenta ou por via oral (para reversão parcial da anticoagulação, administre doses orais menores de fitomenadiona com a preparação intravenosa por via oral) repita a dose de fitomenadiona, se o INR ainda estiver muito alto após 24 horas. Grandes doses de fitomenadiona podem reverter completamente os efeitos da varfarina e dificultar a restauração da anticoagulação.

- INR 6 · 0-8 · 0, sem sangramento ou sangramento menor ”" pare a varfarina, reinicie quando INR !EU; 5 · 0

- INR <6 · 0 mas mais de 0 · 5 unidades acima do valor alvo ”€" reduza a dose ou pare a varfarina, reinicie quando INR !EU; 5 · 0

para pacientes que não tomam anticoagulantes a longo prazo sem sangramento grave

Meça o INR (tempo de protrombina) durante a apresentação e sucessivamente a cada 24-48 horas após a ingestão, dependendo da dose inicial e do INR inicial .

- Se o INR permanecer normal por 24-48 horas e não houver sinais de sangramento, não será necessário mais monitoramento.

- Digite vitamina K1 (fitomenadiona) se:

a) não há sangramento ativo e o paciente tomou mais de 0 · 25 mg / kg;

OU

b) o tempo de protrombina já está significativamente estendido (INR> 4 · 0).

* Para as doses a serem usadas para concentrado de fitomenadiona ou complexo de protrombina * (Fatores II, VII, IX e X, consulte o produto correspondente SPC .

O grau de reversão da anticoagulação deve ser decidido individualmente. Uma reversão completa com vitamina K pode levar a uma resistência prolongada à varfarina, o que pode levar à trombose e tromboembolismo em pacientes com próteses das válvulas cardíacas.

Sinais e sintomas

Sangramento (por exemplo,. sangue nas fezes ou na urina, hematúria, sangramento menstrual excessivo, melena, petéquias, hematomas excessivos ou umedecimento persistente devido a lesões superficiais, queda inexplicável na hemoglobina) é uma manifestação de anticoagulação excessiva.

Tratamento

O tratamento para anticoagulação excessiva é baseado nos níveis de INR, na presença ou ausência de sangramento e nas circunstâncias clínicas. A reversão da anticoagulação de Варфарекс pode ser alcançada com a interrupção da terapia e, se necessário, administrando vitamina K oral ou parenteral ₁ A ser alcançado.

O uso de vitamina K₁ reduz a resposta à terapia subsequente com Варфарекс e os pacientes podem retornar ao status de pré-tratamento trombótico após uma rápida reversão de um INR prolongado. A retomada da administração de Варфарекс reverte os efeitos da vitamina K e um efeito terapêutico pode ser alcançado novamente com um cuidadoso ajuste da dose. Se for indicada uma reanticoagulação rápida, a heparina pode ser preferível para a terapia inicial.

O Complexo de Protrombina (PCC), o plasma ou tratamento recém-congelado com fator VII ativado pode ser considerado se houver necessidade de reverter os efeitos de Варфарекс. Um risco de hepatite e outras doenças virais está associado ao uso de produtos derivados de sangue; PCC e fator VII ativado também estão associados a um risco aumentado de trombose. Portanto, essas preparações devem ser usadas apenas para sangramentos excepcionais ou com risco de vida após uma overdose.

Categoria farmacoterapêutica: Agente antitrombótico (antagonista da vitamina K)

Código ATC: BO1 AA03

A varfarina é um anticoagulante sintético da série cumarina. Inibe a formação de fatores de coagulação ativos II, VII, IX e X

Um efeito anticoagulante geralmente ocorre dentro de 24 horas após a administração de varfarina. No entanto, o efeito máximo anticoagulante pode ser atrasado em 72 a 96 horas. A duração da ação de uma dose única de varfarina racêmica é de 2 a 5 dias. Os efeitos de Варфарекс podem se tornar mais pronunciados se os efeitos das doses diárias de manutenção se sobreporem. Isso está de acordo com as meias-vidas dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K afetados e das proteínas anticoagulantes: fator II - 60 horas, VII - 4 a 6 horas, IX - 24 horas, X - 48 a 72 horas e as proteínas C e S são de aproximadamente 8 horas ou.

A varfarina é facilmente absorvida pelo trato gastrointestinal. Sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 40 horas. É metabolizado no fígado e excretado principalmente como metabólitos na urina.

Варфарекс é uma mistura racêmica de r - es - Enantiômeros de varfarina. O S - O enantiômero tem 2 a 5 vezes mais atividade anticoagulante em humanos que o enantiômero R, mas geralmente possui uma folga mais rápida.

Absorção

A varfarina é essencialmente completamente absorvida após administração oral, com o pico de concentração geralmente sendo atingido nas primeiras 4 horas.

Distribuição

A varfarina é dividida em um volume aparente de distribuição relativamente pequeno de aproximadamente 0,14 L / kg. Uma fase de distribuição de 6 a 12 horas pode ser distinguida após a administração intravenosa ou oral rápida de uma solução aquosa. Cerca de 99% da droga está ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A varfarina é quase exclusivamente eliminada pelo metabolismo. A varfarina é metabolizada estereoselectivamente por enzimas microssômicas do citocromo P-450 hepático (CYP450) em metabólitos hidroxilados inativos (via predominante) e por redutases em metabólitos reduzidos (álcoois de varfarina) com atividade anticoagulante mínima. Os metabólitos identificados da varfarina incluem desidrowarfarina, dois álcoois de diastereoisômero e 4!é ;-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxi-varfarina. Os isocimas do CYP450 envolvidos no metabolismo da varfarina incluem CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma de fígado humano CYP450, que é o in vivo atividade anticoagulante modulada pela varfarina. Pacientes com um ou mais alelos CYP2C9 da variante têm uma depuração reduzida de s-varfarina.

Eliminação

A meia-vida terminal da varfarina após uma dose única é de aproximadamente 1 semana; no entanto, a meia-vida efetiva varia de 20 a 60 horas, com uma média de aproximadamente 40 horas. A depuração da R-varfarina é geralmente metade da da S-varfarina, portanto a meia-vida da rufarina é maior que a da S-varfarina, porque os volumes de distribuição são semelhantes. A meia-vida da varfarina R varia de 37 a 89 horas, enquanto a da varfarina S varia de 21 a 43 horas. Estudos com medicamentos radioativos mostraram que até 92% da dose oral é recuperada na urina. Muito pouca varfarina é excretada inalterada na urina. A excreção na urina assume a forma de metabólitos.

Pacientes geriátricos

Pacientes com 60 anos ou mais parecem ter uma resposta INR mais alta do que o esperado aos efeitos anticoagulantes da varfarina. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da varfarina nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser atribuída a uma combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Informações limitadas sugerem que não há diferença na depuração da S-varfarina; nos idosos, no entanto, pode haver uma ligeira diminuição na depuração da R-varfarina em comparação com os jovens. Portanto, com o aumento da idade do paciente, geralmente é necessária uma dose mais baixa de varfarina para atingir um nível terapêutico de anticoagulação.

Pacientes asiáticos

Pacientes asiáticos podem precisar de doses iniciais e de manutenção mais baixas de varfarina. Um estudo não controlado de 151 pacientes ambulatoriais chineses estabilizados com varfarina em várias indicações mostrou um requisito médio diário de varfarina de 3,3 & maismn; 1,4 mg para atingir um INR de 2 a 2,5. A idade dos pacientes foi o determinante mais importante da necessidade de varfarina nesses pacientes, com a necessidade de varfarina se tornando cada vez mais baixa com a idade.