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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 18.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Tuberculose Pulmonar Ativa
Rifapex® (rifapentina) é indicado em adultos e crianças com 12 anos ou mais para o tratamento de tuberculose pulmonar ativa (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis. O Rifapex deve sempre ser utilizado em combinação com um ou mais medicamentos antituberculose (anti-TB) aos quais o isolado é suscetível.
Limitações de uso
Não use monoterapia com Rifapex nas fases inicial ou contínua do tratamento antituberculoso ativo.
O Rifapex não deve ser utilizado uma vez por semana no regime de fase de continuação em combinação com isoniazida (INH) em pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar ativa devido a uma maior taxa de falha e / ou recaída com organismos resistentes à rifampicina (RIF).
O Rifapex não foi estudado como parte do regime de tratamento da fase inicial em pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar ativa.
Infecção latente por tuberculose
Rifapex é indicado em adultos e crianças com 2 anos ou mais para o tratamento da infecção latente por tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis em pacientes com alto risco de progressão para a doença da tuberculose (incluindo aqueles em contato próximo com pacientes ativos com tuberculose, conversão recente em um teste cutâneo tuberculínico positivo, Pacientes infectados pelo HIV, ou aqueles com fibrose pulmonar na radiografia).
Limitações de uso
A doença ativa da tuberculose deve ser descartada antes de iniciar o tratamento para a infecção latente por tuberculose.
O Rifapex deve sempre ser utilizado em combinação com a isoniazida como um regime semanal de 12 semanas para o tratamento da infecção latente por tuberculose.
- Rifapex em combinação com isoniazida não é recomendado para indivíduos que se presume estarem expostos à M. tuberculose resistente à rifamicina ou -isoniazida.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Hepatotoxicidade
Elevações de transaminases hepáticas podem ocorrer em pacientes recebendo Rifapex. Pacientes em Rifapex devem ser monitorados quanto a sintomas de lesão hepática.
Pacientes com testes hepáticos anormais e / ou doença hepática ou pacientes que iniciam o tratamento para tuberculose pulmonar ativa devem receber Rifapex apenas em casos de necessidade e sob rigorosa supervisão médica. Nesses pacientes, obtenha níveis séricos de transaminase antes da terapia e a cada 2-4 semanas durante a terapia. Interrompa o Rifapex se ocorrer evidência de lesão hepática.
Hipersensibilidade e reações relacionadas
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade em pacientes recebendo Rifapex. Os sinais e sintomas dessas reações podem incluir hipotensão, urticária, angioedema, broncoespasmo agudo, conjuntivite, trombocitopenia, neutropenia ou síndrome semelhante à gripe (fraqueza, fadiga, dor muscular, náusea, vômito, dor de cabeça, febre, calafrios, dores, erupção cutânea, coceira, tontura, falta de ar, dor no peito, tosse, síncope, palpitações. Houve relatos de anafilaxia.
Monitore os pacientes que recebem terapia com Rifapex quanto a sinais e / ou sintomas de reações de hipersensibilidade. Se esses sintomas ocorrerem, administre medidas de suporte e interrompa o Rifapex.
Recaída no tratamento da tuberculose pulmonar ativa
O Rifapex não foi avaliado como parte do regime de tratamento de fase inicial em pacientes infectados pelo HIV com TB pulmonar ativa
Não use Rifapex como um regime de fase de continuação semanal em pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar ativa devido a uma maior taxa de falha e / ou recaída com organismos resistentes a rifampicina.
Podem ocorrer taxas mais altas de recaídas em pacientes com lesões pulmonares cavitárias e / ou culturas positivas de escarro após a fase inicial do tratamento ativo da tuberculose e em pacientes com evidência de doença pulmonar bilateral. Monitore os sinais e sintomas de recidiva da tuberculose nesses pacientes.
A baixa adesão à terapia está associada a alta taxa de recaída. Enfatize a importância do cumprimento da terapia
Interações medicamentosas
A rifapentina é um indutor das enzimas CYP450. O uso concomitante de rifapentina com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas, como inibidores da protease, certos inibidores da transcriptase reversa e contracepção hormonal pode causar uma diminuição significativa nas concentrações plasmáticas e perda de efeito terapêutico.
Descoloração de fluidos corporais
Rifapex pode produzir uma descoloração vermelho-laranja dos tecidos e / ou fluidos do corpo (por exemplo,., pele, dentes, língua, urina, fezes, saliva, escarro, lágrimas, suor e líquido cefalorraquidiano). Lentes ou dentaduras de contato podem ficar permanentemente manchadas.
Diarréia associada ao Clostridium difficile
Clostridium difficilediarréia associada (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos sistêmicos, incluindo Rifapex, com gravidade variando de diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos pode alterar a flora normal do cólon e permitir o crescimento excessivo de C. difficile.
C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após uso antibacteriano. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois o CDAD foi relatado para ocorrer durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.
Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, interrompa o uso antibacteriano não direcionado C. difficile se possível. Institua medidas apropriadas, como gerenciamento de fluidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento antibacteriano de C. difficilee avaliação cirúrgica, conforme clinicamente indicado.
Porfiria
Porfiria foi relatada em pacientes recebendo rifampicina, atribuída à indução de delta amino levulínico sintetase. Como o Rifapex pode ter propriedades semelhantes de indução enzimática, evite o uso de Rifapex em pacientes com porfiria.
Informações de aconselhamento ao paciente
Adesão ao tratamento
Enfatize a importância do cumprimento do curso completo da terapia e a importância de não perder nenhuma dose de Rifapex ou medicamentos complementares no tratamento da tuberculose pulmonar ativa ou no tratamento da infecção latente por tuberculose.
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que Rifapex pode causar reações de hipersensibilidade. Os sinais e sintomas dessa reação podem incluir uma doença semelhante à gripe, hipotensão, urticária, angioedema, broncoespasmo, conjuntivite, trombocitopenia ou neutropenia. Anafilaxia também pode ocorrer.
Informe os pacientes sobre sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade e aconselhe-os a interromper o medicamento e entrar em contato com o médico se sentirem algum desses sintomas.
Hepatite
Instrua os pacientes a interromper o medicamento e notifique seu médico imediatamente se sentirem alguma das seguintes ações: febre, perda de apetite, mal-estar, náusea e vômito, urina escurecida, descoloração amarelada da pele e dos olhos e dor ou inchaço das articulações.
Interações medicamentosas
A rifapentina pode aumentar o metabolismo e diminuir a atividade de outros medicamentos metabolizados pelas vias P4503A4 e 2C8 / 9. Podem ser necessários ajustes posológicos dos medicamentos co-administrados. Aconselhe os pacientes a discutir com seu médico quaisquer outros medicamentos que estejam tomando antes de iniciar o tratamento com Rifapex.
O uso concomitante de Rifapex com inibidores de protease ou inibidores da transcriptase reversa pode causar uma diminuição significativa nas concentrações plasmáticas e perda do efeito terapêutico do inibidor da protease ou inibidor da transcriptase reversa.
A rifapentina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Aconselhe os pacientes que usam adesivo oral, transdérmico ou outros contraceptivos hormonais sistêmicos a mudarem para métodos não hormonais de controle da natalidade.
Descoloração de fluidos corporais
Informe o paciente que o Rifapex produz uma coloração avermelhada da urina, suor, escarro, lágrimas e leite materno. Lentes ou dentaduras de contato podem estar permanentemente manchadas..
Administração com alimentos
Aconselhe os pacientes a tomar Rifapex com alimentos.
Mães de enfermagem
Informe as nutrizes que a amamentação não é recomendada com o uso de Rifapex.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Os carcinomas hepatocelulares foram aumentados em camundongos machos com RMN (Harlan Winklemann) que foram tratados oralmente com rifapentina por dois anos com doses iguais ou superiores a 5 mg / kg / dia (0,04 vezes a dose humana recomendada com base nas conversões da área da superfície corporal). Em um estudo de dois anos em ratos, houve um aumento nos adenomas da cavidade nasal em ratos Wistar tratados por via oral com rifapentina a 40 mg / kg / dia (0,6 vezes a dose humana com base nas conversões da área da superfície corporal).
A rifapentina foi negativa nos seguintes testes de genotoxicidade : in vitro ensaio de mutação genética em bactérias (teste de Ames); in vitro teste de mutação pontual em Aspergillus nidulans; in vitro ensaio de conversão de genes em Saccharomyces cerevisiae; ensaio de conversão de genes mediados por hospedeiros (camundongos) com Saccharomyces cerevisiae; in vitro Ensaio de mutação para a frente da célula ovária de hamster chinês / hipoxantineguaninafosforibosil transferase (CHO / HGPRT) ; in vitro ensaio de aberração cromossômica utilizando linfócitos de rato; e ensaio de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo.
O metabolito 25-desacetil da rifapentina foi positivo no in vitro teste de aberração cromossômica em mamíferos nas células V79 do Hamster Chinês, mas foi negativo no in vitro ensaio de mutação genética em bactérias (teste de Ames), o in vitro Ensaio de mutação para a frente da célula ovária de hamster chinês / hipoxantina-guaninafosforibosil transferase (CHO / HGPRT) e o ensaio de micronúcleo de medula óssea de camundongo in vivo. A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados pela administração oral de rifapentina em ratos machos e fêmeas em doses de até 20 mg / kg / dia (um terço da dose humana com base nas conversões da área da superfície corporal).
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Resumo do risco
Não há ensaios adequados e bem controlados de Rifapex em mulheres grávidas; no entanto, existem dados limitados sobre resultados de gravidez relatados em mulheres inscritas em ensaios clínicos de vários regimes de tratamento com Rifapex para tuberculose ativa e infecção latente por tuberculose. A taxa relatada de aborto espontâneo após a exposição ao Rifapex não representou um aumento na taxa de fundo do aborto espontâneo relatada na população em geral. Uma interpretação mais aprofundada desses dados é limitada pela qualidade dos relatórios de eventos adversos dos ensaios clínicos. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, a rifapentina produziu dano fetal e foi teratogênica em doses menores e semelhantes à dose humana recomendada. Como os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, o Rifapex deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Considerações clínicas
Trabalho ou Entrega
Quando administrada durante as últimas semanas de gravidez, a rifampicina, outro produto da rifamicina, pode aumentar o risco de hemorragia materna pós-parto e sangramento no neonato exposto. Monitore o tempo de protrombina de mulheres grávidas e neonatos, expostas ao Rifapex durante as últimas semanas de gravidez. O tratamento com vitamina K pode ser indicado.
Dados humanos
Quatorze pacientes com tuberculose ativa tratados com vários medicamentos antituberculose, incluindo Rifapex, engravidaram durante estudos clínicos. Seis deram à luz bebês normais; quatro tiveram abortos espontâneos no primeiro trimestre (desses, um paciente abusou de etanol e outro foi infectado pelo HIV); um teve um aborto eletivo; e o resultado foi desconhecido em três pacientes. Esses dados são, no entanto, limitados pela qualidade dos relatórios e confundidos por condições médicas co-mórbidas e várias exposições a medicamentos antituberculose.
No estudo que comparou a segurança e a eficácia do Rifapex em combinação com isoniazida e isoniazida isoladamente no tratamento da infecção latente por tuberculose, um total de 45 (2,5%) mulheres no braço Rifapex / isoniazida e 71 (4,1%) mulheres no isoniazida braço ficou grávida. Entre as 46 gestações totais no braço Rifapex / isoniazida, houve 31 nascidos vivos, seis abortos eletivos, sete abortos espontâneos e dois resultados desconhecidos. Dos 31 bebês vivos, 21 foram relatados saudáveis, enquanto nos outros dez casos não havia mais detalhes disponíveis. Nenhuma anomalia congênita foi relatada. A taxa de aborto espontâneo no braço Rifapex / isoniazida (15%) e a taxa de aborto espontâneo no braço isoniazida (19%) não representaram um aumento na taxa de fundo de 15 a 20% relatada na população em geral . Uma interpretação mais aprofundada desses resultados é limitada pela qualidade dos relatórios de eventos adversos.
Dados de animais
Estudos em animais em ratos e coelhos revelaram toxicidade embrionária em ambas as espécies. Ratos prenhes que receberam rifapentina oral durante a organogênese a 40 mg / kg / dia (0,6 vezes a dose humana de 600 mg com base na área da superfície corporal), produziram filhotes com fenda palatina, arco aórtico direito, aumento da incidência de ossificação tardia e aumento do número de costelas. Quando a rifapentina foi administrada por via oral a ratos fêmeas acasaladas no final da gestação, a 20 mg / kg / dia (0,3 vezes a dose humana com base na área da superfície corporal), os pesos dos filhotes e a sobrevida gestacional (bichos vivos nascidos / filhotes nascidos) foram reduzidos em comparação aos controles . Também foram observados reabsorções aumentadas e perda pós-implante, diminuição dos pesos fetais médios, aumento do número de filhotes natimortos e mortalidade de filhotes levemente aumentada durante a lactação. Quando coelhos prenhes receberam rifapentina oral a 10 mg / kg a 40 mg / kg (0,3 vezes a 1,3 vezes a dose humana com base na área da superfície corporal), ocorreram grandes malformações fetais, incluindo: agênese ovariana, pes varus, arinia, microftalmia e irregularidades da ossificação. tecidos faciais. Na dose mais alta, houve aumento na perda pós-implantação e na incidência de filhotes natimortos.
Mães de enfermagem
Não se sabe se o Rifapex está presente no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. Como o Rifapex pode produzir uma descoloração vermelho-laranja dos fluidos corporais, existe um potencial de descoloração do leite materno.
Um ligeiro aumento na mortalidade de filhotes de ratos foi observado durante a lactação, quando as barragens foram administradas tardiamente durante a lactação.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Rifapex no tratamento da tuberculose pulmonar ativa não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos.
A segurança e eficácia do Rifapex em combinação com o regime semanal de isoniazida foram avaliadas em pacientes pediátricos (2-17 anos de idade) para o tratamento da infecção latente por tuberculose. Em estudos clínicos, o perfil de segurança em crianças foi semelhante ao observado em pacientes adultos.
Num estudo farmacocinético realizado em doentes pediátricos de 2 a 11 anos com infecção latente por tuberculose, o Rifapex foi administrado uma vez por semana com base no peso (15 mg / kg a 30 mg / kg, até um máximo de 900 mg). As exposições (AUC) em crianças de 2 a 11 anos com infecção latente por tuberculose foram maiores (média de 31%) do que as observadas em adultos que receberam Rifapex 900mg uma vez por semana.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos com Rifapex não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Num estudo farmacocinético com Rifapex, não foram observadas diferenças substanciais na farmacocinética da rifapentina e do metabolito 25desacetil em idosos em comparação com adultos mais jovens.
As seguintes reações adversas graves e importantes a medicamentos são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :
- Hepatotoxicidade
- Hipersensibilidade
- Descoloração de fluidos corporais
- Clostridium difficileDiarréia associada
- Porfiria
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Tuberculose Pulmonar Ativa
O Rifapex foi estudado em um estudo randomizado, aberto e controlado por ativos, de pacientes HIV negativos com tuberculose pulmonar ativa. A população consistia principalmente de indivíduos do sexo masculino com idade média de 37 ± 11 anos. Na fase inicial de tratamento de 2 meses, 361 pacientes receberam Rifapex 600 mg duas vezes por semana em combinação com isoniazida diária, pirazinamida e etambutol e 361 indivíduos receberam rifampicina em combinação com isoniazida, pirazinamida e etambutol, todos administrados diariamente. O etambutol foi descontinuado quando os testes suscetíveis a medicamentos eram conhecidos. Durante a fase de continuação de 4 meses, 317 pacientes no grupo Rifapex continuaram recebendo Rifapex 600 mg doseados uma vez por semana com isoniazida e 304 pacientes no grupo rifampicina receberam rifampicina e isoniazida duas vezes por semana. Ambos os grupos de tratamento receberam piridoxina (vitamina B6) durante o período de tratamento de 6 meses.
Como o Rifapex foi administrado como parte de um regime combinado, o perfil de reação adversa reflete todo o regime.
Vinte e duas mortes ocorreram no estudo, onze no grupo de terapia combinada com rifampicina e onze no grupo de terapia combinada com Rifapex. 18/361 (5%) pacientes em terapia combinada com rifampicina interromperam o estudo devido a uma reação adversa em comparação com 11/361 (3%) pacientes em terapia combinada com Rifapex. Três pacientes (dois pacientes em terapia combinada com rifampicina e um paciente em terapia combinada com Rifapex) foram descontinuados na fase inicial devido à hepatotoxicidade. Os medicamentos concomitantes para os três pacientes incluíram isoniazida, pirazinamida, etambutol e piridoxina. Todos os três se recuperaram sem sequelas.
Cinco pacientes tiveram reações adversas associadas à overdose de Rifapex. Essas reações incluíram hematúria, neutropenia, hiperglicemia, aumento da ALT, hiperuricemia, prurido e artrite.
A Tabela 2 apresenta reações adversas emergentes ao tratamento selecionadas associadas aos regimes de tratamento que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes durante o tratamento e pós-tratamento durante os primeiros três meses de acompanhamento.
Tabela 2: Tratamento selecionado Reações adversas emergentes durante o tratamento da tuberculose pulmonar ativa e até o acompanhamento de três meses
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Fase inicial1 | Fase de continuação2 | ||
Combinação Rifapex (N = 361) N (%) | Combinação de Rifampina (N = 361) N (%) | Combinação Rifapex (N = 317) N (%) | Combinação de Rifampina (N = 304) N (%) | |
SANGUE E LINFATICA | ||||
Anemia | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1,6) | 10 (3,3) |
Linfopenia | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Neutropenia | 22 (6.1) | 21 (5,8) | 27 (8,5) | 24 (7,9) |
Leucocitose | 6 (1,7) | 13 (3,6) | 5 (1,6) | 2 (0,7) |
Trombocitose | 20 (5,5) | 13 (3,6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) |
Trombocitopenia | 6 (1,7) | 6 (1,7) | 4 (1,3) | 6 (2) |
Linfadenopatia | 4 (1.1) | 2 (0,6) | 0 (0,0) | 2 (0,7) |
Nitrogênio não proteico aumentado | 4 (1.1) | 3 (0,8) | 10 (3.2) | 15 (4,9) |
OLHO | ||||
Conjuntivite | 8 (2,2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
GASTROINTESTINAL | ||||
Dispepsia | 6 (1,7) | 11 (3) | 4 (1,3) | 6 (2) |
Vômitos | 6 (1,7) | 14 (3,9) | 3 (0,9) | 3 (1) |
Náusea | 7 (1,9) | 3 (0,8) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
Diarréia | 5 (1,4) | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
GERAL | ||||
Dor nas costas | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3,5) | 4 (1,3) |
Dor abdominal | 3 (0,8) | 3 (0,8) | 4 (1,3) | 4 (1,3) |
Febre | 5 (1,4) | 7 (1,9) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Anorexia | 14 (3,9) | 18 (5) | 8 (2,5) | 6 (2) |
HEPÁTICO E BILIÁRIO | ||||
ALT aumentou | 18 (5) | 23 (6,4) | 7 (2,2) | 10 (3,3) |
AST aumentou | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2,2) | 8 (2,6) |
MUSCULOSKELETAL | ||||
Artralgia | 13 (3,6) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 5 (1,6) |
NEUROLOGIC | ||||
Dor de cabeça | 11 (3) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 7 (2,3) |
Tontura | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
RESPIRATÓRIO | ||||
Hemoptise | 27 (7,5) | 20 (5,5) | 6 (1,9) | 6 (2) |
Tosse | 21 (5,8) | 8 (2,2) | 9 (2,8) | 11 (3,6) |
PELE | ||||
Erupção cutânea | 15 (4.2) | 26 (7,2) | 8 (2,5) | 8 (2,6) |
Sudorese aumentada | 19 (5,3) | 18 (5) | 5 (1,6) | 4 (1,3) |
Prurido | 10 (2,8) | 16 (4,4) | 3 (0,9) | 0 (0,0) |
Erupção maculopapular | 6 (1,7) | 3 (0,8) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
1A fase inicial consistiu em terapia com Rifapex duas vezes por semana ou rifampicina diariamente combinada com isoniazida diária, pirazinamida e etambutol por 60 dias. 2A fase de continuação consistiu em terapia com Rifapex uma vez por semana ou rifampicina duas vezes por semana combinada com isoniazida diária por 120 dias. |
As seguintes reações adversas emergentes ao tratamento selecionadas foram relatadas em menos de 1% dos pacientes com terapia combinada com Rifapex durante o tratamento e pós-tratamento durante os primeiros três meses de acompanhamento.
Sangue e Linfática : linfocitose, hematoma, púrpura, trombose.
Cardiovascular: síncope, taquicardia, palpitações, hipotensão ortostática, pericardite.
Metabólico e Nutricional : O BUN aumentou, a fosfatase alcalina aumentou.
Gastrointestinal: gastrite, esofagite, pancreatite, aumento da glândula salivar.
Geral: astenia, edema facial.
Hepatobiliary : bilirrubinemia, hepatomegalia, icterícia.
Doença infecciosa : fungo de infecção.
Músculo-esquelético: mialgia, miosite.
Neurológica: sonolência, disfonia.
Gravidez, Puerperium e Perinatal: aborto
Psiquiátrico: ansiedade, confusão
Distúrbios reprodutivos: vaginite, hemorragia vaginal, leucorréia.
Respiratório: dispnéia, pneumonite, fibrose pulmonar, asma, broncoespasmo, edema da laringe, laringite.
Pele: urticária, descoloração da pele
Em outro randomizado, julgamento aberto, 1075 Pacientes não infectados e infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar ativa que haviam completado uma fase inicial de tratamento de 2 meses com 4 medicamentos foram aleatoriamente designados para receber Rifapex 600 mg e isoniazida uma vez por semana ou rifampicina e isoniazida duas vezes por semana durante a fase de continuação de 4 meses. 502 pacientes não infectados pelo HIV e 36 infectados pelo HIV foram randomizados para receber o regime Rifapex e 502 pacientes não infectados pelo HIV e 35 infectados pelo HIV foram randomizados para receber o regime de rifampicina. A taxa de mortalidade foi de 6,5% para o regime de combinação Rifapex, em comparação com 6,7% para o regime de combinação de rifampicina.
Infecção latente por tuberculose
Estudo principal
O Rifapex em combinação com isoniazida administrada uma vez por semana durante 3 meses (3RPT / INH) foi comparado ao isoniazida administrado uma vez ao dia por 9 meses (9INH) em um estudo randomizado e aberto em pacientes com teste cutâneo tuberculínico positivo e com alto risco para progressão da infecção latente por tuberculose para a doença ativa por tuberculose. Rifapex foi administrado em peso e a dose de isoniazida mg / kg foi determinada de acordo com a idade até um máximo de 900 mg cada.
Um total de 4040 pacientes recebeu pelo menos uma dose do regime 3RPT / INH, incluindo 348 crianças de 2 a 17 anos e 105 indivíduos infectados pelo HIV. Um total de 3759 recebeu pelo menos uma dose do regime 9INH, incluindo 342 crianças de 2 a 17 anos e 95 indivíduos infectados pelo HIV.
Os pacientes foram acompanhados por 33 meses a partir do momento da inscrição. As reações adversas emergentes ao tratamento foram definidas como as que ocorreram durante o tratamento e 60 dias após a última dose do tratamento. 161 (4%) Os indivíduos com 3RPT / INH tiveram uma reação de hipersensibilidade à rifamicina, definido como: a) um dos seguintes: hipotensão, urticária, angioedema, broncoespasmo agudo, ou conjuntivite ocorrendo em relação ao medicamento em estudo ou b) pelo menos quatro dos seguintes sintomas ocorrem em relação ao medicamento do estudo, com pelo menos um sintoma sendo CTCAE Grau 2 ou superior: fraqueza, fadiga, náusea, vômito, dor de cabeça, febre, dores, suores, tontura, falta de ar, rubor ou calafrios. Nenhuma definição específica foi usada para hipersensibilidade à isoniazida; 18 (0,5%) indivíduos com 9INH foram classificados como tendo uma reação de hipersensibilidade. A hepatotoxicidade foi definida como AST ≥ 3x limite superior do normal na presença de sinais e sintomas específicos de hepatite, ou AST> 5x limite superior do normal, independentemente de sinais ou sintomas. 113 (3%) 9 indivíduos INH e 24 (0,6%) indivíduos 3RPT / INH desenvolveram hepatotoxicidade.
196 indivíduos (4,9%) no braço 3RPT / INH interromperam o tratamento devido a pacientes com reação adversa relacionada ao tratamento e 142 (3,8%) no tratamento interrompido pelo braço 9INH devido a uma reação adversa relacionada ao tratamento. No grupo 3RPT / INH, a reação adversa mais frequente relacionada ao tratamento, resultando na descontinuação do tratamento, foi a reação de hipersensibilidade, ocorrendo em 120 (3%) pacientes. No grupo 9INH, a reação adversa mais frequente relacionada ao tratamento, resultando na descontinuação do tratamento, foi a hepatotoxicidade, ocorrendo em 76 (2%) pacientes.
Setenta e uma mortes ocorreram, 31/4040, 0,77% no grupo 3RPT / INH e 40/3759 (1,06%) no grupo 9INH) durante o período de estudo de 33 meses. Durante o período emergente do tratamento, ocorreram 11 mortes, 4 no grupo 3RPT / INH e 7 no grupo 9INH. Nenhuma das mortes relatadas foi considerada relacionada ao tratamento com medicamentos do estudo ou foi atribuída à doença da tuberculose.
A Tabela 3 apresenta reações adversas selecionadas que ocorreram durante o período emergente do tratamento no estudo principal em pacientes com LTBI tratados com 3RPT / INH ou 9INH com uma frequência superior a 0,5%.
Tabela 3: Selecione Reações adversas que ocorrem em 0,5% ou mais dos pacientes * no Estudo Principal de Infecção por Tuberculose Latente
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Distúrbios do sistema imunológico | ||
Hipersensibilidade | 161 (4) | 18 (0,5) |
Distúrbios hepatobiliares | ||
Hepatite | 24 (0,6) | 113 (3) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Dor de cabeça | 26 (0,6) | 17 (0,5) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||
Reação cutânea | 31 (0,8) | 21 (0,6) |
* Inclui eventos relatados até 60 dias após a última dose do medicamento do estudo |
Estudo pediátrico
Seiscentas e noventa crianças de 2 anos a 17 anos receberam pelo menos uma dose de medicamentos para estudo no estudo principal. Outras 342 crianças de 2 a 17 anos receberam pelo menos uma dose no estudo de extensão pediátrica (total de 1032 crianças; 539 receberam 3RPT / INH e 493 receberam 9INH).
Nenhuma criança em nenhum dos braços de tratamento desenvolveu hepatotoxicidade. Usando a mesma definição para reação de hipersensibilidade à rifamicina que no estudo principal, 7 (1,3%) das crianças do grupo 3RPT / INH apresentaram uma reação de hipersensibilidade à rifamicina. As reações adversas em crianças de 2 anos e 12 anos e 17 anos foram semelhantes.
Subestudo sobre HIV
Duzentos pacientes infectados pelo HIV com infecção latente por tuberculose receberam pelo menos uma dose de medicamentos do estudo no estudo principal e 193 pacientes adicionais receberam pelo menos uma dose no estudo de extensão (total de 393; 207 receberam 3RPT / INH e 186 receberam 9INH). Comparado aos pacientes HIV negativos inscritos no estudo principal, uma proporção maior de pacientes infectados pelo HIV em cada braço de tratamento experimentou uma reação adversa emergente do tratamento, incluindo uma maior incidência de hepatotoxicidade. A hepatotoxicidade ocorreu em 3/207 (1,5%) pacientes no braço 3RPT / INH e em 14/186 (7,5%) no braço 9INH. A hipersensibilidade à rifamicina ocorreu em apenas um paciente infectado pelo HIV.
Onze mortes ocorreram durante o período de acompanhamento de 33 meses (6/207 no grupo 3RPT / INH e 5/186 no grupo 9INH), incluindo uma morte no braço 9INH durante o período emergente do tratamento. Nenhuma das mortes relatadas foi considerada relacionada ao tratamento com medicamentos estudados ou doença da tuberculose.
As reações adversas emergentes ao tratamento selecionadas relatadas durante o tratamento e 60 dias após o tratamento em menos de 0,5% do grupo de terapia combinada 3RPT / INH no estudo principal são apresentadas abaixo pelo sistema corporal.
Distúrbios oculares : conjuntivite.
Distúrbios do sangue e do sistema linfático : leucopenia, anemia, linfadenopatia, neutropenia.
Distúrbios gastrointestinais : náusea, diarréia, vômito, constipação da dor abdominal, boca seca, dispepsia, irritação esofágica, gastrite, pancreatite.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: fadiga, pirexia, astenia, dor no peito, calafrios, sensação de nervosismo.
Infecções e infestações : faringite, infecção viral, candidíase vulvovaginal.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição : hiperglicemia, gota, hipercalemia, diminuição do apetite, hiperlipidemia.
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : artralgia, mialgia, dor nas costas, rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso: tontura, convulsão, parestesia, dor de cabeça, neuropatia periférica, síncope.
Distúrbios psiquiátricos : depressão, ansiedade, desorientação, ideação suicida.
Distúrbios renais e urinários : azotemia.
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : prurido vulvovaginal.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : tosse, dispnéia, dor orofaríngea, asma, hiperatividade brônquica, epistaxe.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : erupção cutânea, hiperidrose, prurido, urticária.
Quando doses orais de Rifapex foram administradas uma vez ao dia ou uma vez a cada 72 horas a voluntários saudáveis por 10 dias, a AUC de dose única (0-∞) de rifapentina foi semelhante à AUCss em estado estacionário (0-24h) ou AUCss (0-72h) valores, sugerindo nenhum efeito significativo de auto-indução na farmacocinética em estado estacionário da rifapentina. As condições de estado estacionário foram alcançadas no dia 10 após a administração diária de Rifapex 600 mg. Não é esperado acúmulo plasmático de rifapentina e 25desacetil rifapentina (metabólito ativo) após a administração semanal de Rifapex.
Os parâmetros farmacocinéticos da rifapentina e 25-desacetil rifapentina no dia 10 após a administração oral de 600 mg de Rifapex a cada 72 horas a voluntários saudáveis são descritos na Tabela 5.
Tabela 5: Farmacocinética e Rifapentina e 25-Desacetil Rifapentina em Voluntários Saudáveis.
Parâmetro | Rifapentina | Rifapentina de 25-desacetil |
Média ± DP (n = 12) | ||
Cmax (M-g / mL) | 15,05 ± 4,62 | 6,26 ± 2,06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / mL) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4,83 ± 1,80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2,03 ± 0,60 | -- |
Os parâmetros farmacocinéticos da rifapentina e 25-desacetil rifapentina após administração oral de dose única de 900 mg de Rifapex em combinação com 900 mg de isoniazida em condições de alimentação são descritos na Tabela 6.
Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios ± DP da rifapentina e 25-desacetil rifapentina em voluntários saudáveis quando o Rifapex é co-administrado com isoniazida sob condições do Fed (N = 16).
Parâmetro | Rifapentina | Rifapentina de 25-desacetil |
Cmax (μg / mL) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / mL) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1,13 ± 0,174 | NA ** |
* Mediana (Min-Max) ** Não aplicável |
Absorção
A biodisponibilidade absoluta do Rifapex não foi determinada. A biodisponibilidade relativa (com uma solução oral como referência) do Rifapex após uma dose única de 600 mg para voluntários adultos saudáveis foi de 70%. As concentrações máximas foram atingidas de 5 horas a 6 horas após a administração da dose de 600 mg de Rifapex.
A administração de Rifapex com uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax e a AUC da rifapentina em 40% a 50% em relação à observada quando o Rifapex foi administrado em condições de jejum.
A administração de Rifapex (900 mg dose única) e isoniazida (900 mg dose única) com um café da manhã com baixo teor de gordura e alto carboidrato levou a um aumento de 47% e 51% na Cmax e AUC da rifapentina, respectivamente. Em contraste, a ingestão da mesma refeição diminuiu a Cmax e a AUC da isoniazida em 46% e de 23%, respectivamente.
Distribuição
Em uma análise farmacocinética populacional em 351 pacientes com tuberculose que receberam 600 mg de Rifapex em combinação com isoniazida, pirazinamida e etambutol, o volume aparente estimado de distribuição foi de 70,2 ± 9,1 L. Em voluntários saudáveis, a rifapentina e a rifapentina de 25 desacetil foram 97,7% e 93,2% ligados a proteínas plasmáticas. A rifapentina estava principalmente ligada à albumina. Extensão semelhante da ligação às proteínas foi observada em voluntários saudáveis, indivíduos infectados pelo HIV assintomáticos e indivíduos com deficiência hepática.
Metabolismo / Excreção
Após uma dose oral única de 600 mg de rifapentina radiomarcada a voluntários saudáveis (n = 4), 87% do total 14A rifapentina C foi recuperada na urina (17%) e nas fezes (70%). Maior que 80% do total 14A dose de rifapentina C foi excretada do corpo em 7 dias. A rifapentina foi hidrolisada por uma enzima esterase para formar uma rifapentina microbiologicamente ativa de 25 desacetil. A rifapentina e a rifapentina de 25-desacetil representaram 99% da radioatividade total no plasma. Os valores plasmáticos de AUC (0-∞) e Cmax do metabolito de 25-desacetil rifapentina foram metade e um terço dos da rifapentina, respectivamente. Baseado em relativo in vitro atividades e valores da AUC (0∞), rifapentina e 25-desacetil rifapentina contribuem potencialmente 62% e 38% para as atividades clínicas contra M. tuberculosis, respectivamente.