PhotoBarr

Câncer esofágico

O PhotoBarr (porfímero sódico) ® é indicado para a paliação de pacientes com câncer de esôfago completamente obstruído ou de pacientes com câncer de esôfago parcialmente obstruído que, na opinião de seu médico, não podem ser tratados satisfatoriamente com a terapia a laser Nd: YAG.

Câncer Endobrônquico

O PhotoBarr (porfímero sódico) é indicado para o tratamento de câncer de pulmão microinvasivo de células não pequenas (NSCLC) em pacientes para os quais a cirurgia e a radioterapia não são indicadas.

PhotoBarr (porfímero sódico) é indicado para a redução da obstrução e paliação dos sintomas em pacientes com NSCLC endobrônquico total ou parcialmente obstruente

Displasia de alto grau no esôfago de Barrett

PhotoBarr (porfímero sódico) é indicado para a ablação de displasia de alto grau em pacientes com esôfago de Barrett que não sofrem de esofagectomia.

A terapia fotodinâmica (PDT) com PhotoBarr (porfímero sódico) é um processo de duas etapas que requer administração de drogas e luz. A primeira etapa da TFD é a injeção intravenosa de PhotoBarr (porfímero sódico) a 2 mg / kg. A iluminação com luz laser 40 a 50 horas após a injeção com PhotoBarr (porfímero sódico) constitui o segundo estágio da terapia. Uma segunda aplicação de luz laser pode ser administrada 96-120 horas após a injeção. Em estudos clínicos sobre câncer endobrônquico, foi necessário desbridamento via endoscopia 2-3 dias após a aplicação inicial da luz. Técnicas endoscópicas padrão são usadas para administração e desbridamento da luz. Os profissionais devem estar totalmente familiarizados com a condição do paciente e treinados no tratamento seguro e eficaz do câncer de esôfago ou endobrônquico ou displasia de alto grau (HGD) no esôfago de Barrett (BE) usando PDT com PhotoBarr (porfímero sódico) e dispositivos de entrega de luz associados . O PDT com PhotoBarr (porfímero sódico) deve ser aplicado apenas nas instalações adequadamente equipadas para o procedimento.

O sistema a laser deve ser aprovado para a entrega de uma potência estável a um comprimento de onda de 630 ± 3 nm. A luz é entregue ao tumor por difusores cilíndricos de fibra ótica OPTIGUIDE ™ passados pelo canal operacional de um endoscópio / broncoscópio. As instruções de uso da fibra ótica e do sistema a laser selecionado devem ser lidas cuidadosamente antes do uso. Os difusores cilíndricos OPTIGUIDE ™ estão disponíveis em vários comprimentos. A escolha do comprimento da ponta do difusor depende do comprimento do tumor ou da mucosa de Barrett a ser tratada. O comprimento do difusor deve ser dimensionado para evitar a exposição do tecido não maligno à luz e para evitar a sobreposição do tecido maligno tratado anteriormente. Consulte as instruções OPTIGUIDE ™ para obter instruções completas sobre o difusor de fibra óptica.

PhotoBarr (porfímero de sódio)

O PhotoBarr (porfímero sódico) deve ser administrado como uma injeção intravenosa lenta e única por 3 a 5 minutos a 2 mg / kg de peso corporal. Reconstitua cada frasco para injetáveis de PhotoBarr (porfímero sódico) com 31,8 mL de injeção de de dextrose a 5% (USP) ou injeção de cloreto de sódio a 0,9% (USP), resultando em uma concentração final de 2,5 mg / mL. Agite bem até dissolver. Não misture PhotoBarr (porfímero sódico) com outros medicamentos na mesma solução. O PhotoBarr (porfímero sódico), reconstituído com injeção de dextrose a 5% (USP) ou com injeção de cloreto de sódio a 0,9% (USP), tem um pH na faixa de 7 a 8. O PhotoBarr (porfímero sódico) foi formulado com um excesso para fornecer a quantidade rotulada de 75 mg. O produto reconstituído deve ser protegido da luz brilhante e usado imediatamente. O PhotoBarr reconstituído (porfímero sódico) é uma solução opaca, na qual a detecção de material particulado por inspeção visual é extremamente difícil. O PhotoBarr reconstituído (porfímero sódico), no entanto, como todos os medicamentos parenterais, deve ser inspecionado visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Devem ser tomadas precauções para evitar extravasamento no local da injeção. Se ocorrer extravasamento, deve-se tomar cuidado para proteger a área da luz. Não há benefício conhecido de injetar o local de extravasamento com outra substância.

Fotoativação

Câncer esofágico

Iniciar o fornecimento de luz a laser de 630 nm ao paciente 40 a 50 horas após a injeção com PhotoBarr (porfimer sódico) Um segundo tratamento com luz a laser pode ser administrado em 96 horas ou até 120 horas após a injeção inicial com PhotoBarr (porfimer sódico) . Nenhuma injeção adicional de PhotoBarr (porfimer sódico) deve ser administrada para esse retratamento com luz laser. Antes de fornecer um segundo tratamento com luz laser, o tumor residual pode ser descascado. O desbridamento é opcional, pois o resíduo será removido naturalmente por ação peristáltica do esôfago. O desbridamento vigoroso pode causar sangramento do tumor.

A fotoativação do PhotoBarr (porfímero sódico) é controlada pela dose total de luz fornecida. No tratamento do câncer de esôfago, deve ser administrada uma dose leve de 300 Joules / cm (J / cm) de comprimento do difusor. A potência total na ponta da fibra é definida para fornecer a dose de luz apropriada usando tempos de exposição de 12 minutos e 30 segundos.

Para o tratamento do câncer de esôfago, os pacientes podem receber um segundo curso de TFD no mínimo 30 dias após a terapia inicial; podem ser administrados até três cursos de TFD (cada um separado por um período mínimo de 30 dias). Antes de cada curso de tratamento, pacientes com câncer de esôfago devem ser avaliados quanto à presença de uma fístula traqueoesofágica ou broncoesofágica. Todos os pacientes devem ser avaliados quanto à possibilidade de o tumor estar se deteriorando em um vaso sanguíneo principal.

Câncer Endobrônquico

Inicie a entrega de luz a laser de 630 nm no paciente 40 a 50 horas após a injeção com PhotoBarr (porfímero sódico). Um segundo tratamento com luz laser pode ser administrado em 96 horas ou até 120 horas após a injeção inicial com PhotoBarr (porfímero sódico). Nenhuma injeção adicional de PhotoBarr (porfimer sódico) deve ser administrada para esse retratamento com luz laser. Antes de fornecer um segundo tratamento com luz laser, o tumor residual deve ser descascado. O desbridamento vigoroso pode causar sangramento do tumor. Para tumores endobrônquicos, a degradação do tecido necrótico deve ser interrompida quando o volume de sangramento aumentar, pois isso pode indicar que o desbridamento foi além da zona do efeito PDT.

A fotoativação do PhotoBarr (porfímero sódico) é controlada pela dose total de luz fornecida. No tratamento do câncer endobrônquico, uma dose leve de 200 J / cm de comprimento do difusor deve ser administrada. A potência total na ponta da fibra é definida para fornecer a dose de luz apropriada usando tempos de exposição de 8 minutos e 20 segundos. Para tumores endobrônquicos não circunferenciais que são macios o suficiente para penetrar, a colocação de fibras intersticiais é preferida à ativação intraluminal, pois esse método produz melhor eficácia e resulta em menos exposição da mucosa brônquica normal à luz. É importante realizar um desbridamento 2 a 3 dias após cada administração de luz para minimizar o potencial de obstrução causada por detritos necróticos.

Para o tratamento do câncer endobrônquico, os pacientes podem receber um segundo curso de TFD no mínimo 30 dias após a terapia inicial; podem ser administrados até três cursos de TFD (cada um separado por um período mínimo de 30 dias). Em pacientes com lesões endobrônquicas que foram submetidas recentemente à radioterapia, tempo suficiente (aproximadamente 4 semanas) deve ser permitido entre as terapias para garantir que a inflamação aguda produzida pela radioterapia tenha diminuído antes da TFD. Todos os pacientes devem ser avaliados quanto à possibilidade de o tumor estar corroendo para um vaso sanguíneo principal.

Displasia de alto grau (HGD) no Esophagus de Barrett (BE)

Antes de iniciar o tratamento com PhotoBarr (porfimer sódico) PDT, o diagnóstico de HGD em BE deve ser confirmado por um especialista em patologista gastrointestinal.

Aproximadamente 40-50 horas após a administração da PhotoBarr (porfímero sódico), a luz deve ser fornecida por um balão de terapia fotodinâmica por célula X (PDT) com difusor de fibra óptica. A escolha da combinação de difusor de fibra ótica / balão dependerá do comprimento da mucosa de Barrett a ser tratada (Tabela 1).

TABELA 1: Difusor de fibra óptica / combinação de balão^a

A fotoativação é controlada pela dose total de luz fornecida. O objetivo é expor e tratar todas as áreas de HGD e todo o comprimento de BE. A dose leve administrada será de 130 J / cm de comprimento do difusor usando um balão centralizado. Com base no estudo clínico randomizado, a intensidade de luz aceitável para as combinações balão / difusor varia de 200-270 mW / cm de comprimento do difusor.

Para calcular a dose de luz, a seguinte equação específica de dosimetria de luz se aplica a todos os difusores de fibra óptica :

Dose leve (J / cm) = Saída de energia do difusor (W) x Tempo (s) de tratamento / Comprimento do difusor (cm)

A Tabela 2 fornece as configurações que serão usadas para administrar a dose no menor tempo possível (intensidade leve de 270 mW / cm). Uma segunda opção (intensidade leve de 200 mW / cm) também foi incluída quando necessário para acomodar lasers com uma capacidade total que não exceda 2,5 W

TABELA 2: Saídas de energia de fibra óptica e tempos de tratamento necessários para fornecer 130 J / cm de comprimento do difusor usando o balão de centragem

Nota: Não deve ser necessária mais de 1,5 vezes a potência necessária do difusor a partir do laser. Se for necessário mais do que isso, o sistema deve ser verificado.

Difusores de fibra curta (≤ 2,5 cm) devem ser usados para pré-tratar nódulos com 50 J / cm de comprimento do difusor antes do tratamento regular do balão na primeira sessão de luz a laser ou para o tratamento de áreas "pular" (ou seja,., uma área que não mostra resposta mucosa suficiente) após a primeira sessão de luz. Para este tratamento, o difusor de fibra óptica é usado sem um balão centralizador e uma intensidade de luz de 400 mW / cm deve ser usada. Para pré-tratamento de nódulos e tratamento de áreas ignoradas, deve-se tomar cuidado para minimizar a exposição ao tecido normal, pois também é sensibilizado. A Tabela 3 lista as saídas de energia de fibra óptica apropriadas e os tempos de tratamento usando uma intensidade de luz de 400 mW / cm.

TABELA 3: Difusores de fibra óptica curtos a serem usados sem um balão de centragem para fornecer 50 J / cm de comprimento do difusor a uma intensidade de luz de 400 mW / cm

Um máximo de 7 cm de mucosa esofágica é tratado na primeira sessão de luz usando um tamanho apropriado de balão centralizador e difusor de fibra óptica (Tabela 1). Sempre que possível, o segmento selecionado para a primeira aplicação de luz deve conter todas as áreas de HGD. Além disso, sempre que possível, o segmento BE selecionado para a primeira aplicação de luz deve incluir uma margem normal de tecido de alguns milímetros nas extremidades proximal e distal.

Os nódulos devem ser pré-tratados com uma dose leve de 50 J / cm de comprimento do difusor com um difusor de fibra óptica curto (≤ 2,5 cm) colocado diretamente contra o nódulo, seguido pela aplicação padrão do balão, conforme descrito acima.

Repita a aplicação de luz

Uma segunda aplicação de luz laser pode ser dada a um segmento tratado anteriormente que mostra uma área de "pular", usando um difusor de fibra óptica curto, ≤ 2,5 cm, sem balão centralizado na dose leve de 50 J / cm do comprimento do difusor. Pacientes com BE> 7 cm devem ter o comprimento restante não tratado do epitélio de Barrett tratado com um segundo curso de TFD pelo menos 90 dias depois.

O regime de tratamento está resumido na Tabela 4.

TABELA 4: Displasia de alto grau no esôfago de Barrett

Pela ablação de HGD em BE, os pacientes podem receber um curso adicional de TFD no mínimo 90 dias após a terapia inicial; até três cursos de PDT (cada injeção separada por um período mínimo de 90 dias) pode ser administrado a um segmento tratado anteriormente que ainda mostra HGD, displasia de baixo grau, ou metaplasia de Barrett, ou para um novo segmento se o segmento inicial de Barrett tiver> 7 cm de comprimento. Os segmentos residual e adicional podem ser tratados nas mesmas sessões de luz, desde que o comprimento total dos segmentos tratados com a combinação balão / difusor não seja superior a 7 cm. No caso de um segmento esofágico tratado anteriormente, se não tiver uma avaliação suficientemente curada e / ou histológica das biópsias não for clara, o curso subsequente da TFD poderá ser adiado por mais 1-2 meses.

• PhotoBarr (porfímero sódico) está contra-indicado em pacientes com porfiria.
• A terapia fotodinâmica (TPD) é contra-indicada em pacientes com uma fístula traqueoesofágica ou broncoesofágica existente.
• A TFD está contra-indicada em pacientes com tumores que se deterioram em um vaso sanguíneo principal.
• O PDT não é adequado para o tratamento de emergência de pacientes com dificuldade respiratória aguda grave causada por uma lesão endobrônquica obstruente, pois são necessárias 40 a 50 horas entre a injeção com PhotoBarr (porfímero sódico) e o tratamento com luz laser.
• A TFD não é adequada para pacientes com varizes esofágicas ou gástricas ou pacientes com úlceras esofágicas> 1 cm de diâmetro.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Câncer esofágico

Se o tumor esofágico estiver corroendo para a traquéia ou árvore brônquica, a probabilidade de fístula traqueoesofágica ou broncoesofágica resultante do tratamento é suficientemente alta para que a terapia fotodinâmica (TPD) não seja recomendada.

Pacientes com varizes esofágicas devem ser tratados com extrema cautela. A luz não deve ser dada diretamente à área varícea devido ao alto risco de sangramento.

Câncer Endobrônquico

Os pacientes devem ser avaliados quanto à possibilidade de um tumor estar corroendo para um vaso sanguíneo pulmonar. Pacientes com alto risco de hemoptise maciça fatal (FMH) incluem aqueles com tumores grandes e localizados centralmente, aqueles com tumores cavitando ou aqueles com tumor extenso extrínseco ao brônquio.

Se o tumor endobrônquico invadir profundamente a parede brônquica, existe a possibilidade de formação de fístula após a resolução do tumor.

A TFD deve ser usada com extrema cautela para tumores endobrônquicos em locais onde a inflamação induzida pelo tratamento pode obstruir as vias aéreas principais, por exemplo., tumores longos ou circunferenciais da traquéia, tumores da carina que envolvem tumores circunferenciais ou circunferenciais dos brônquios do tronco principal em pacientes com pneumonectomia prévia.

Displasia de alto grau (HGD) no Esophagus de Barrett (BE)

O efeito a longo prazo do PDT no HGD no BE é desconhecido. Sempre existe o risco de câncer ou epitélio anormal que é invisível ao endoscopista sob o novo epitélio de células escamosas; esses fatos enfatizam o risco de ignorar o câncer nesses pacientes e a necessidade de vigilância contínua rigorosa, apesar do aparecimento endoscópico de completa reepitelialização celular escamosa. Recomenda-se que a vigilância da biópsia endoscópica seja realizada a cada três meses, até que quatro avaliações negativas consecutivas para HGD tenham sido registradas; acompanhamento adicional pode ser agendado a cada 6 a 12 meses, conforme julgamento dos médicos. O período de acompanhamento do estudo randomizado no momento da análise foi de no mínimo dois anos (variando de 2 a 5,6 anos).

Fotossensibilidade

Todos os pacientes que recebem PhotoBarr (porfimer sódico) serão fotossensíveis e devem observar precauções para evitar a exposição da pele e dos olhos à luz solar direta ou à luz interna intensa (de lâmpadas de exame, incluindo lâmpadas dentárias, lâmpadas da sala de operações, lâmpadas não sombreadas nas proximidades, etc.) por pelo menos 30 dias. Alguns pacientes podem permanecer fotossensíveis por até 90 dias ou mais. A fotosensibilidade é devida ao medicamento residual, que estará presente em todas as partes da pele. A exposição da pele à luz ambiente interna é, no entanto, benéfica, porque o medicamento restante será inativado gradualmente e com segurança através de uma reação de fotobranqueamento. Portanto, os pacientes não devem ficar em uma sala escura durante esse período e devem ser incentivados a expor sua pele à luz ambiente interna. O nível de fotosensibilidade variará para diferentes áreas do corpo, dependendo da extensão da exposição anterior à luz. Antes de expor qualquer área da pele à luz solar direta ou à luz interna intensa, o paciente deve testá-la quanto à fotosensibilidade residual. Uma pequena área da pele deve ser exposta à luz solar por 10 minutos. Se nenhuma reação de fotosensibilidade (eritema, edema, formação de bolhas) ocorrer dentro de 24 horas, o paciente poderá retomar gradualmente as atividades externas normais, continuando inicialmente a ter cautela e permitindo gradualmente o aumento da exposição. Se ocorrer alguma reação de fotosensibilidade com o teste cutâneo limitado, o paciente deve continuar as precauções por mais 2 semanas antes de testar novamente. O tecido ao redor dos olhos pode ser mais sensível e, portanto, não é recomendável que o rosto seja usado para testes. Se os pacientes viajarem para uma área geográfica diferente com maior sol, devem testar novamente seu nível de fotosensibilidade. Os filtros solares ultravioleta convencional (UV) protegem apenas contra a fotosensibilidade relacionada à luz UV e não têm valor em proteger contra reações de fotosensibilidade induzidas causadas pela luz visível.

Sensibilidade ocular

Foi relatado desconforto ocular, comumente descrito como sensibilidade ao sol, luzes brilhantes ou faróis de automóveis, em pacientes que receberam PhotoBarr (porfímero sódico). Durante 30 dias, quando ao ar livre, os pacientes devem usar óculos escuros com uma transmitância média de luz branca <4%.

Use antes ou depois da radioterapia

Se o PDT for utilizado antes ou depois da radioterapia, deve ser alocado tempo suficiente entre as duas terapias para garantir que a resposta inflamatória produzida pelo primeiro tratamento tenha diminuído antes de iniciar o segundo tratamento. A resposta inflamatória da PDT dependerá do tamanho do tumor e da extensão do tecido normal circundante que recebe luz. Recomenda-se que 2 a 4 semanas sejam permitidas após o DPT antes de iniciar a radioterapia. Da mesma forma, se a TFD for administrada após a radioterapia, a reação inflamatória aguda da radioterapia geralmente desaparece dentro de 4 semanas após a conclusão da radioterapia, após o que a TFD pode ser administrada.

Dor no peito

Como resultado do tratamento com PDT, os pacientes podem se queixar de dor no peito subernal devido a respostas inflamatórias na área do tratamento. Essa dor pode ter intensidade suficiente para garantir a prescrição a curto prazo de analgésicos opiáceos.

Angústia respiratória

Pacientes com lesões endobrônquicas devem ser monitorados de perto entre a terapia com luz a laser e a broncoscopia obrigatória de desbridamento para qualquer evidência de dificuldade respiratória. Inflamação, mucosite e detritos necróticos podem causar obstrução das vias aéreas. Se ocorrer dificuldade respiratória, o médico deve estar preparado para realizar broncoscopia imediata para remover secreções e detritos para abrir as vias aéreas.

Estréias esofágicas

Estenos esofágicos como resultado da TFD de HGD em BE são reações adversas comuns. Uma estenose esofágica foi definida como um lúmen fixo estreitando com disfagia alimentar sólida e exigindo dilatação.

Independentemente da indicação, foram relatadas estenoses esofágicas em 122 dos 318 (38%) pacientes inscritos nos três estudos clínicos. No geral, as restrições esofágicas ocorreram dentro de seis meses após a TFD e eram administráveis através de dilatações. Podem ser necessárias várias dilatações das estenoses esofágicas, conforme mostrado na Tabela 5. Cuidados especiais devem ser tomados durante a dilatação para evitar a perfuração do esôfago.

Uma alta proporção de pacientes que desenvolveram estenose esofágica recebeu um pré-tratamento com nódulos antes de desenvolver o evento (49%) e / ou teve um segmento mucoso tratado duas vezes (82%). Portanto, o pré-tratamento com nódulos e o re-tratamento do mesmo segmento mucoso mais de uma vez podem influenciar o risco de desenvolver uma estenose esofágica.

Compromisso hepático e renal

O comprometimento hepático ou renal provavelmente prolongará a eliminação do porfímero sódico, levando a taxas mais altas de toxicidade. Pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática leve a grave devem ser claramente informados de que o período que requer as medidas cautelares de fotosensibilidade pode ser superior a 90 dias.

TABELA 5: Dilações esofágicas em pacientes com restrições relacionadas ao tratamento

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico do porfímero sódico.

Na presença de luz, in vitro , o porfímero PDT de sódio não causou mutações no teste de Ames, nem causou aberrações ou mutações cromossômicas (locus HGPRT) nas células do ovário de hamster chinês (CHO). O PDT de porfímero sódico causou aumentos <2 vezes, mas significativos, na troca cromática irmã em células CHO irradiadas com luz visível e um aumento de 3 vezes nos fibroblastos pulmonares de hamster chinês irradiados com luz quase UV. O PDT de porfímero sódico causou um aumento nos mutantes da timidina-quinase e nos links cruzados da proteína do DNA nas células L5178Y do camundongo, mas não nas células LYR83 do camundongo O PDT de porfímero sódico causou um aumento dependente da dose de luz nas quebras da fita de DNA nas células do carcinoma cervical humano malignas, mas não nas células normais. Na ausência de luz, o porfímero sódico foi negativo em um teste de mutação de células ovarianas de hamster chinês (CHO / HGPRT). In vivo, o porfímero sódico não causou aberrações cromossômicas no teste de micronúcleos do mouse.

Porfímero de sódio administrado a ratos machos e fêmeas por via intravenosa, a 4 mg / kg / d (0,32 vezes a dose clínica em mg / m²) antes da concepção e até o dia 7 da gravidez não causou comprometimento da fertilidade. Neste estudo, a dosagem a longo prazo com porfímero sódico causou descoloração dos testículos e ovários e hipertrofia dos testículos. O porfímero sódico também causou diminuição do peso corporal nos ratos progenitores.

Use em populações específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C. O porfímero sódico demonstrou ter um efeito embriocida em ratos e coelhos quando administrado em doses 0,64 vezes a dose humana recomendada em mg / m². O porfímero sódico administrado a barragens de ratos durante a organogênese fetal por via intravenosa a 0,64 vezes a dose clínica em mg / m² por 10 dias não causou grandes malformações ou alterações no desenvolvimento. Essa dose causou toxicidade materna e fetal, resultando em aumento de reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada, atraso na ossificação e redução do peso fetal. O porfímero sódico não causou grandes malformações quando administrado a coelhos por via intravenosa durante a organogênese a 0,65 vezes a dose clínica em mg / m² por 13 dias. Essa dose causou toxicidade materna, resultando em aumento de reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e redução do peso corporal fetal.

O porfímero sódico administrado a ratos durante o final da gravidez por lactação por via intravenosa a 0,32 vezes a dose clínica em mg / m² por pelo menos 42 dias causou uma diminuição reversível no crescimento da prole. O parto não foi afetado.

Não há estudos adequados e bem controlados de PhotoBarr (porfímero sódico) em mulheres grávidas. O PhotoBarr (porfímero sódico) deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o PhotoBarr (porfímero sódico) é excretado no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes do PhotoBarr (porfímero de sódio) , deve ser tomada uma decisão sobre não tratar ou interromper a amamentação, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Aproximadamente 70% dos pacientes tratados com PDT usando PhotoBarr (porfímero sódico) em ensaios clínicos tinham mais de 60 anos de idade. Não havia diferença aparente na eficácia ou segurança nesses pacientes em comparação com os mais jovens. A modificação da dose com base na idade não é necessária.

Overall Adverse Reaction Profile

Systemically induced effects of photodynamic therapy (PDT) with PhotoBarr (porfimer sodium) consist of photosensitivity and mild constipation. All patients who receive PhotoBarr (porfimer sodium) will be photosensitive and must observe precautions to avoid sunlight and bright indoor light. Photosensitivity reactions occurred in approximately 20% of cancer patients and in 69% of high-grade dysplasia (HGD) in Barrett's esophagus (BE) patients treated with PhotoBarr (porfimer sodium). Typically these reactions were mostly mild to moderate erythema but they also included swelling, pruritus, burning sensation, feeling hot, or blisters. In a single study of 24 healthy subjects, some evidence of photosensitivity reactions occurred in all subjects. Other less common skin manifestations were also reported in areas where photosensitivity reactions had occurred, such as increased hair growth, skin discoloration, skin nodule, skin wrinkling and increased skin fragility. These manifestations may be attributable to a pseudoporphyria state (temporary drug-induced cutaneous porphyria).

Most toxicities of this therapy are local effects seen in the region of illumination and occasionally in surrounding tissues. The local adverse reactions are characteristic of an inflammatory response induced by the photodynamic effect.

A few cases of fluid imbalance have been reported in patients treated with PhotoBarr (porfimer sodium) PDT for overtly disseminated intraperitoneal malignancies. Fluid imbalance is an expected PDT-related event.

A case of cataracts has been reported in a 51 year-old obese man treated with PhotoBarr (porfimer sodium) PDT for HGD in BE. The patient suffered from a PDT response with development of a deep esophageal ulcer. Within two months post PDT, the patient noted difficulty with his distant vision. A thorough eye examination revealed a change in the refractive error that later progressed to cataracts in both eyes. Both of his parents had a history of cataracts in their 70s. Whether PhotoBarr (porfimer sodium) directly caused or accelerated a familial underlying condition is unknown.

Adverse Reactions in Clinical Trials

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Esophageal Carcinoma

The following adverse reactions were reported over the entire follow-up period in at least 5% of patients treated with PhotoBarr (porfimer sodium) PDT, who had completely or partially obstructing esophageal cancer. Table 6 presents data from 88 patients who received the currently marketed formulation. The relationship of many of these adverse reactions to PDT with PhotoBarr (porfimer sodium) is uncertain.

TABLE 6: Adverse Reactions Reported in 5% or More of Patients^a with Obstructing Esophageal Cancer

Location of the tumor was a prognostic factor for three adverse reactions: upper-third of the esophagus (esophageal edema), middle-third (atrial fibrillation), and lower-third, the most vascular region (anemia). Also, patients with large tumors ( > 10 cm) were more likely to experience anemia. Two of 17 patients with complete esophageal obstruction from tumor experienced esophageal perforations, which were considered to be possibly treatment-associated; these perforations occurred during subsequent endoscopies.

Serious and other notable adverse reactions observed in less than 5% of PDT-treated patients with obstructing esophageal cancer in the clinical studies include the following; their relationship to therapy is uncertain. In the gastrointestinal system, esophageal perforation, gastric ulcer, ileus, jaundice, and peritonitis have occurred. Sepsis has been reported occasionally. Cardiovascular reactions have included angina pectoris, bradycardia, myocardial infarction, sick sinus syndrome, and supraventricular tachycardia. Respiratory reactions of bronchitis, bronchospasm, laryngotracheal edema, pneumonitis, pulmonary hemorrhage, pulmonary edema, respiratory failure, and stridor have occurred. The temporal relationship of some gastrointestinal, cardiovascular and respiratory reactions to the administration of light was suggestive of mediastinal inflammation in some patients. Vision-related reactions of abnormal vision, diplopia, eye pain and photophobia have been reported.

Obstructing Endobronchial Cancer

Table 7 presents adverse reactions that were reported over the entire follow-up period in at least 5% of patients with obstructing endobronchial cancer treated with PhotoBarr (porfimer sodium) PDT or Nd:YAG. These data are based on the 86 patients who received the currently marketed formulation. Since it seems likely that most adverse reactions caused by these acute acting therapies would occur within 30 days of treatment, Table 7 presents those reactions occurring within 30 days of a treatment procedure, as well as those occurring over the entire follow-up period. It should be noted that follow-up was 33% longer for the PDT group than for the Nd:YAG group, thereby introducing a bias against PDT when adverse reaction rates are compared for the entire follow-up period. The extent of follow-up in the 30-day period following treatment was comparable between groups (only 9% more for PDT).

Transient inflammatory reactions in PDT-treated patients occur in about 10% of patients and manifest as pyrexia, bronchitis, chest pain, and dyspnoea. The incidences of bronchitis and dyspnoea were higher with PDT than with Nd:YAG. Most cases of bronchitis occurred within 1 week of treatment and all but one were mild or moderate in intensity. The reactions usually resolved within 10 days with antibiotic therapy. Treatment-related worsening of dyspnoea is generally transient and self-limiting. Debridement of the treated area is mandatory to remove exudate and necrotic tissue. Life-threatening respiratory insufficiency likely due to therapy occurred in 3% of PDT-treated patients and 2% of Nd:YAG-treated patients.

There was a trend toward a higher rate of fatal massive hemoptysis (FMH) occurring on the PDT arm (10%) versus the Nd:YAG arm (5%), however, the rate of FMH occurring within 30 days of treatment was the same for PDT and Nd:YAG (4% total events, 3% treatment-associated events). Patients who have received radiation therapy have a higher incidence of FMH after treatment with PDT and after other forms of local therapy than patients who have not received radiation therapy, but analyses suggest that this increased risk may be due to associated prognostic factors such as having a centrally located tumor. The incidence of FMH in patients previously treated with radiotherapy was 21% (6/29) in the PDT group and 10% (3/29) in the Nd:YAG group. In patients with no prior radiotherapy, the overall incidence of FMH was less than 1%. Characteristics of patients at high risk for FMH are described in CONTRAINDICATIONS and WARNINGS AND PRECAUTIONS.

Other serious or notable adverse reactions were observed in less than 5% of PDT-treated patients with endobronchial cancer; their relationship to therapy is uncertain. In the respiratory system, pulmonary thrombosis, pulmonary embolism, and lung abscess have occurred. Cardiac failure, sepsis, and possible cerebrovascular accident have also been reported in one patient each.

TABLE 7: Adverse Reactions Reported in 5% or More of Patients with Obstructing Endobronchial Cancer

Superficial Endobronchial Tumors

The following adverse reactions were reported over the entire follow-up period in at least 5% of patients with superficial tumors (microinvasive or carcinoma in situ) who received the currently marketed formulation.

TABLE 8: Adverse Reactions Reported in 5% or More of Patients^a with Superficial Endobronchial Tumors

In patients with superficial endobronchial tumors, 44 of 90 patients (49%) experienced an adverse reaction, two-thirds of which were related to the respiratory system. The most common reaction to therapy was a mucositis reaction in one-fifth of the patients, which manifested as edema, exudate, and obstruction. The obstruction (mucus plug) is easily removed with suction or forceps. Mucositis can be minimized by avoiding exposure of normal tissue to excessive light. Three patients experienced life-threatening dyspnoea: one was given a double dose of light, one was treated concurrently in both mainstem bronchi and the other had had prior pneumonectomy and was treated in the sole remaining main airway. Stent placement was required in 3% of the patients due to endobronchial stricture. Fatal massive hemoptysis occurred within 30 days of treatment in one patient with superficial tumors (1%).

High-Grade Dysplasia (HGD) in Barrett's Esophagus (BE)

Table 9 presents adverse reactions that were reported over the follow-up period in at least 5% of patients with HGD in BE in either controlled or uncontrolled clinical trials.

In the PhotoBarr (porfimer sodium) PDT + OM group severe adverse reactions included chest pain of non-cardiac origin, dysphagia, nausea, vomiting, regurgitation, and heartburn. The severity of these symptoms decreased within 4 to 6 weeks following treatment.

The majority of the photosensitivity reactions occurred within 90 days following PhotoBarr (porfimer sodium) injection and was of mild (68%) or moderate (24%) intensity. Fourteen (10%) patients reported severe reactions, all of which resolved. The typical reaction was described as skin disorder, sunburn or rash, and affected mostly the face, hands, and neck. Associated symptoms and signs were swelling, pruritis, erythema, blisters, burning sensation, and feeling of heat.

The majority of esophageal stenosis including strictures reported in the PhotoBarr (porfimer sodium) PDT + OM group werewas of mild (57%) or moderate (35%) intensity, while approximately 8% were of severe intensity. The majority of esophageal strictures were reported during Course 2 of treatment. All esophageal strictures were considered to be due to treatment. Most esophageal strictures were manageable through dilations.

TABLE 9: Adverse Reactions Reported in ≥ 5% of Patients Treated with PhotoBarr (porfimer sodium) PDT in the Clinical Trials on High-Grade Dysplasia in Barrett's Esophagus

Laboratory Abnormalities

In patients with esophageal cancer, PDT with PhotoBarr (porfimer sodium) may result in anemia due to tumor bleeding. No significant effects were observed for other parameters in patients with endobronchial carcinoma or with HGD in BE.

PhotoBarr (porfímero sódico) Sobredosagem

Não há informações sobre situações de superdosagem envolvendo PhotoBarr (porfímero sódico). Doses de medicamentos mais altas do que o recomendado, de duas doses de 2 mg / kg, com dois dias de intervalo (10 pacientes) e três doses de 2 mg / kg administradas em duas semanas (um paciente), foram toleradas sem reações adversas notáveis. Os efeitos da superdosagem na duração da fotosensibilidade são desconhecidos. O tratamento a laser não deve ser administrado se for administrada uma overdose de PhotoBarr (porfímero sódico). No caso de uma overdose, os pacientes devem proteger os olhos e a pele da luz solar direta ou das luzes internas brilhantes por 30 dias. Nesse momento, os pacientes devem testar a fotosensibilidade residual. O PhotoBarr (porfímero sódico) não é dializável.

Sobredosagem da luz laser após injeção de PhotoBarr (porfímero sódico)

Doses leves de duas a três vezes a dose recomendada foram administradas a alguns pacientes com tumores endobrônquicos superficiais. Um paciente apresentou dispneia com risco de vida e os outros não tiveram complicações notáveis. Sintomas aumentados e danos ao tecido normal podem ser esperados após uma overdose de luz. Não há informações sobre a overdose de luz laser após a injeção de PhotoBarr (porfímero sódico) em pacientes com câncer de esôfago ou em pacientes com displasia de alto grau no esôfago de Barrett.

As ações citotóxicas e antitumorais do PhotoBarr (porfímero sódico) dependem da luz e do oxigênio. O PDT com PhotoBarr (porfímero sódico) é um processo de duas etapas. A primeira etapa é a injeção intravenosa de PhotoBarr (porfímero sódico). A depuração de uma variedade de tecidos ocorre durante 40-72 horas, mas tumores, pele e órgãos do sistema reticuloendotelial (incluindo fígado e baço) retêm o PhotoBarr (porfímero sódico) por um período mais longo. A iluminação com luz laser de comprimento de onda de 630 nm constitui o segundo estágio da terapia. A seletividade do tumor no tratamento ocorre através de uma combinação de retenção seletiva de PhotoBarr (porfímero sódico) e entrega seletiva de luz.

A farmacocinética do PhotoBarr (porfímero sódico) foi estudada em 18 pacientes com câncer que receberam duas doses de PhotoBarr (porfímero sódico), 2 mg / kg cada, administradas com 30 a 45 dias de intervalo como injeção lenta de IV por 3 a 5 minutos. Os valores médios de Cmax foram comparáveis após a primeira e a segunda administrações (43,1 ± 10,5 mcg / mL e 41,3 ± 8,7 mcg / mL, respectivamente). No entanto, a AUC0-inf média do porfímero foi cerca de 34% maior após a segunda administração do que após a primeira administração (3937 ± 1034 mcg.h / mL e 2937 ± 627 mcg.hour / mL, respectivamente), indicando alguma acumulação sobre administração repetida. A meia-vida de eliminação do porfímero aumentou de 410 para 725 horas após a primeira e a segunda administrações, respectivamente.

O PhotoBarr (porfímero sódico) foi aproximadamente 90% ligado à proteína no soro humano, estudado in vitro A ligação foi independente da concentração na faixa de concentração de 20 a 100 mcg / mL.

Efeito do gênero

O efeito do sexo foi determinado em 18 pacientes (8 homens e 10 mulheres) que receberam duas administrações de PhotoBarr (porfimer sódico) 2 mg / kg dentro de 30-45 dias, com injeção lenta de IV por 3 a 5 minutos. Os valores médios de Cmax e AUC foram comparáveis entre homens e mulheres após a primeira ou a segunda administração.

Efeito do comprometimento hepático e renal :

O efeito da insuficiência hepática e renal não foi estudado.