Orazone

Neurology

Cerebral oedema caused by brain tumours, neurosurgery, bacterial meningitis, brain abscess.

Pulmonary and respiratory diseases

Severe acute asthma attack.

Dermatology

Oral initial treatment of extensive, severe, acute skin diseases that respond to glucocorticoids, such as erythroderma, pemphigus vulgaris, acute eczema.

Autoimmune disorders/rheumatology

Oral initial treatment of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (especially visceral forms).

Severely progressive form of active rheumatoid arthritis, e.g. rapidly destructive forms and/or with extra-articular manifestations.

Infectology

Severe infections with toxic conditions (e.g. tuberculosis, typhoid) only with concomitant anti-infective therapy.

Oncology

Palliative treatment of malignant tumours.

Endocrinology

Congenital adrenogenital syndrome in adulthood.

OZURDEX is indicated for the treatment of adult patients with:

- visual impairment due to diabetic macular oedema (DME) who are pseudophakic or who are considered insufficiently responsive to, or unsuitable for non-corticosteroid therapy

- macular oedema following either Branch Retinal Vein Occlusion (BRVO) or Central Retinal Vein Occlusion (CRVO)

- inflammation of the posterior segment of the eye presenting as non-infectious uveitis

Indicated for treatment of steroid responsive inflammatory conditions of the conjunctiva, cornea and anterior segment of the eye, such as, anterior uveitis, iritis, cyclitis, allergic and vernal conjunctivitis, herpes zoster keratitis, superficial punctate keratitis and non-specific superficial keratitis.

Also indicated for the treatment of corneal injury from chemical, radiation or thermal burns or following penetration by foreign bodies. Indicated for post-operative use to reduce inflammatory reactions and suppress graft reaction.

Posology

Dosage depends on the nature and severity of the disease and the individual response of the patient to treatment. In general, relatively high initial doses are administered, and they should be significantly higher in acute severe forms than in chronic diseases.

Unless otherwise prescribed, the following dosage recommendations apply:

- Cerebral oedema: Depending on the cause and severity, initial dose of 8-10 mg (up to 80 mg) i.v., followed by 16-24 mg (up to 48 mg)/day orally, divided into 3-4 (up to 6) individual doses for 4-8 days. A longer-term, lower-dose administration of Orazone Krka may be required during irradiation and in the conservative treatment of inoperable brain tumours.

- Cerebral oedema due to bacterial meningitis: 0.15 mg/kg body weight every 6 hours for 4 days, children: 0.4 mg/kg body weight every 12 hours for 2 days, starting before the first antibiotics.

- Severe acute asthma attack: Adults: 8-20 mg, then, if necessary, 8 mg every 4 hours. Children: 0.15-0.3 mg/kg body weight.

- Acute skin diseases: Depending on the nature and extent of the disease, daily doses of 8-40 mg. Followed by treatment with decreasing doses.

- Active phases of rheumatic systemic diseases: systemic lupus erythematosus 6-16 mg/day.

- Severely progressive form of active rheumatoid arthritis: in rapidly destructive forms 12-16 mg/day, in extra-articular manifestations 6-12 mg/day

- Severe infectious diseases, toxic states (e.g. tuberculosis, typhoid): 4-20 mg for a few days, only with concomitant anti-infective therapy.

- Palliative treatment of malignant tumours: initially 8-16 mg/day, in prolonged treatment 4-12 mg/day.

- Congenital adrenogenital syndrome in adulthood: 0.25-0.75 mg/day as a single dose. If necessary, addition of a mineralcorticoid (fludrocortisone). In cases of particular physical stress (e.g. trauma, surgery), intercurrent infections, etc., a 2- to 3-fold dose increase may be required and under extreme stress (e.g. birth) a 10-fold increase.

The tablets should not be split to adjust doses. If patients need a dose that cannot be provided by one or more tablets of 0.5mg, other appropriate formulations should be used.

Method of administration

The tablets should be taken during or after a meal. They should be swallowed whole, with a sufficient amount of liquid. The daily dose should be administered as a single dose in the morning, if possible (circadian therapy). In patients who require a high-dose therapy because of their disease, multiple daily dosing is often required to achieve maximum effect.

Depending on the underlying disease, clinical symptoms and response to therapy, the dose can be reduced at a faster or slower rate and the therapy stopped, or the patient is stabilised on a maintenance dose as low as possible and, if necessary, adrenal axis monitored. Basically, the dose and duration of treatment should be kept as high and long as necessary, but as low and short as possible. In principle, the dose should be reduced gradually.

In long-term therapy which is deemed necessary following initial treatment, patients should be switched to prednisone/prednisolone, because this leads to lower adrenal suppression.

In hypothyroidism or liver cirrhosis, low doses may be sufficient or a dose reduction may be necessary.

OZURDEX must be administered by a qualified ophthalmologist experienced in intravitreal injections.

Posology

The recommended dose is one OZURDEX implant to be administered intra-vitreally to the affected eye. Administration to both eyes concurrently is not recommended.

DME

Patients treated with OZURDEX who have experienced an initial response and in the physician's opinion may benefit from retreatment without being exposed to significant risk should be considered for retreatment.

Retreatment may be performed after approximately 6 months if the patient experiences decreased vision and/or an increase in retinal thickness, secondary to recurrent or worsening diabetic macular oedema.

There is currently no experience of the efficacy or safety of repeat administrations in DME beyond 7 implants.

RVO and uveitis

Repeat doses should be considered when a patient experiences a response to treatment followed subsequently by a loss in visual acuity and in the physician's opinion may benefit from retreatment without being exposed to significant risk.

Patients who experience and retain improved vision should not be retreated. Patients who experience deterioration in vision, which is not slowed by OZURDEX, should not be retreated.

There is only very limited information on repeat dosing intervals less than 6 months.

For information concerning the current safety experience of repeat administrations beyond 2 implants in posterior segment non-infectious uveitis and

Patients should be monitored following the injection to permit early treatment if an infection or increased intraocular pressure occurs.

Special populations

Elderly (>65 years old)

No dose adjustment is required for elderly patients.

Renal impairment

OZURDEX has not been studied in patients with renal impairment however no special considerations are needed in this population.

Hepatic impairment

OZURDEX has not been studied in patients with hepatic impairment; however no special considerations are needed in this population.

Paediatric population

There is no relevant use of OZURDEX in the paediatric population in

- diabetic macular oedema

- macular oedema following either Branch Retinal Vein Occlusion (BRVO) or Central Retinal Vein Occlusion (CRVO)

The safety and efficacy of OZURDEX in uveitis in the paediatric population have not been established. No data are available.

Method of administration

OZURDEX is a single-use intravitreal implant in applicator for intravitreal use only.

Each applicator can only be used for the treatment of a single eye.

The intravitreal injection procedure should be carried out under controlled aseptic conditions which include the use of sterile gloves, a sterile drape, and a sterile eyelid speculum (or equivalent).

The patient should be instructed to self-administer broad spectrum antimicrobial drops daily for 3 days before and after each injection. Before the injection, the periocular skin, eyelid and ocular surface should be disinfected (using for example drops of povidone iodine 5% solution on the conjunctiva as it was done in the clinical trials for the approval of OZURDEX) and adequate local anaesthesia should be administered. Remove the foil pouch from the carton and examine for damage. Then, in a sterile field, open the foil pouch and gently place the applicator on a sterile tray. Carefully remove the cap from the applicator. Once the foil pouch is opened the applicator should be used immediately.

Hold the applicator in one hand and pull the safety tab straight off the applicator. Do not twist or flex the tab. With the bevel of the needle up away from the sclera, advance the needle about 1 mm into the sclera then redirect toward the centre of the eye into the vitreous cavity until the silicone sleeve is against the conjunctiva. Slowly press the actuator button until an audible click is noted. Before withdrawing the applicator from the eye, make sure that the actuator button is fully pressed and has locked flush with the applicator surface. Remove the needle in the same direction as used to enter the vitreous.

Immediately after injecting OZURDEX, use indirect ophthalmoscopy in the quadrant of injection to confirm successful implantation. Visualisation is possible in the large majority of cases. In cases in which the implant cannot be visualised, take a sterile cotton bud and lightly depress over the injection site to bring the implant into view.

Following the intravitreal injection patients should continue to be treated with a broad spectrum antimicrobial.

Adults, adolescents, and children (2 years of age and above)

The frequency of instillation of drops and the duration of treatment will vary depending upon the severity of the underlying condition and the response to treatment.

Severe inflammations require one to two drops instilled into the eye every thirty to sixty minutes until a satisfactory response occurs.

Subconjunctival or systemic steroid therapy should be considered if there is no response. When a favourable response has been observed reduce the dosage towards one drop every four hours.

Nasolacrimal occlusion or gently closing the eyelid after administration is recommended. This may reduce the systemic absorption of medicinal products administered via the ocular route and result in a decrease in systemic adverse reactions.

Paediatric patients

The safety and efficacy of this product has not been established in children below 2 years of age.

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- Infecção ocular ou periocular ativa ou suspeita, incluindo a maioria das doenças virais da córnea e da conjuntiva, incluindo herpes epitelial ativo queratite simplex (ceratite dendrítica), vacinia, varicela, infecções micobacterianas e doenças fúngicas.

- Glaucoma avançado que não pode ser adequadamente controlado apenas por medicamentos.

- Olhos afácicos com cápsula de lente posterior rompida.

- Olhos com lente intra-ocular de câmara anterior (ACIOL), lente intra-ocular fixa de íris ou transcleral e cápsula de lente posterior rompida.

- Vaccinia, varicela ou outras doenças virais da córnea e conjuntiva (exceto herpes zoster queratite)

- Herpes simplex queratite

- Doenças fúngicas das estruturas oculares

- Infecções oculares micobacterianas

- Infecções bacterianas agudas e não tratadas

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Dependendo da dose e duração da terapia, a insuficiência adrenocortical causada pela terapia com glicocorticóides pode continuar por vários meses e, em casos individuais, mais de um ano após a interrupção da terapia. Em casos de situações particulares de estresse físico (trauma, cirurgia, parto, etc.).) durante o tratamento com Orazone Krka, pode ser necessário um aumento temporário da dose. Devido ao risco potencial em situações de estresse, os pacientes em terapia prolongada devem receber um cartão de esteróide. Também na insuficiência adrenal prolongada após a interrupção do tratamento, a administração de glicocorticóides pode ser necessária em situações de estresse físico. No caso de retirada pretendida, a insuficiência adrenal aguda induzida pelo tratamento pode ser minimizada pela lenta redução da dose.

Através da imunossupressão, o tratamento com Orazone Krka pode levar a um risco aumentado de infecções bacterianas, virais, parasitárias, oportunistas e fúngicas. Pode mascarar os sintomas de uma infecção existente ou em desenvolvimento, dificultando o diagnóstico. Infecções latentes, como tuberculose ou hepatite B, podem ser reativadas.

O tratamento com Orazone Krka só deve ser implementado no caso de indicações mais fortes e, se necessário, tratamento anti-infeccioso direcionado adicional administrado para as seguintes doenças :

- Infecções virais agudas (Herpes zoster, Herpes simplex, Varicela, ceratite herpética)

- Hepatite ativa crônica positiva para HBsaG

- Aproximadamente 8 semanas antes de 2 semanas após a vacinação com vacinas vivas

- Micoses e parasitoses sistêmicas (por exemplo,. nematóides)

- Em pacientes com suspeita ou confirmação de forteiloidíase (infecção com vermes), os glicocorticóides podem levar à ativação e proliferação em massa desses parasitas

- Poliomielite

- Linfadenite após vacinação com BCG

- Infecções bacterianas agudas e crônicas

- Em um histórico de tuberculose (risco de reativação), use apenas sob proteção tuberculostática

Além disso, o tratamento com Orazone Krka só deve ser implementado sob fortes indicações e, se necessário, um tratamento específico adicional deve ser implementado para :

- Úlceras gastrointestinais

Osteoporose

- Insuficiência cardíaca grave

- Pressão alta que é difícil de regular

- Diabetes mellitus que é difícil de regular

- Distúrbios psiquiátricos (também no passado), incluindo suicídio: recomenda-se o monitoramento neurológico ou psiquiátrico

- Glaucoma estreito e de grande angular, monitoramento oftalmológico e terapia adjuvante são recomendados

- Recomenda-se ulcerações da córnea e lesões da córnea, monitoramento oftalmológico e terapia adjuvante

Devido ao risco de perfuração intestinal, Orazone Krka só pode ser usado sob indicação urgente e sob monitoramento apropriado para:

- Colite ulcerativa grave com perfuração ameaçada, possivelmente sem irritação peritoneal

- Diverticulite

- Enteroenterostomia (imediatamente no pós-operatório)

Sinais de irritação peritoneal após perfuração gastrointestinal podem estar ausentes em pacientes que recebem altas doses de glicocorticóides.

A possibilidade de uma maior necessidade de insulina ou antidiabéticos orais deve ser levada em consideração ao administrar Orazone Krka a diabéticos.

O monitoramento regular da pressão arterial é necessário durante o tratamento com Orazone Krka, particularmente durante a administração de doses mais altas e em pacientes com pressão alta que é difícil de regular.

Devido ao risco de deterioração, pacientes com insuficiência cardíaca grave devem ser cuidadosamente monitorados.

Com altas doses de bradicardia de orazona, pode ocorrer.

Podem ocorrer reações anafiláticas graves.

O risco de distúrbios do tendão, tendinite e ruptura do tendão aumenta quando fluoroquinolonas e glicocorticóides são administrados juntos.

Um miastenia gravis simultâneo pode piorar inicialmente durante o tratamento com Orazone Krka.

Vacinações com vacinas inativadas são geralmente possíveis. No entanto, deve-se notar que a resposta imune e, portanto, a vacina podem ser comprometidas em doses mais altas de corticosteróides.

Durante a terapia prolongada com Orazone Krka, são indicados exames médicos regulares (incluindo oftalmológicos a cada três meses).

Em doses elevadas, deve ser garantida ingestão suficiente de cálcio e restrição de sódio e os níveis séricos de potássio devem ser monitorados.

Dependendo da dose e duração do tratamento, pode-se esperar um efeito negativo no metabolismo do cálcio; portanto, recomenda-se a prevenção da osteoporose. Isso se aplica especialmente a pacientes com fatores de risco concomitantes, como predisposição familiar, idade avançada, período pós-menopausa, ingestão insuficiente de proteínas e cálcio, tabagismo intenso, consumo excessivo de álcool e falta de atividade física. A prevenção consiste em ingestão suficiente de cálcio e vitamina D e atividade física. Na osteoporose já existente, deve-se considerar terapia medicamentosa adicional.

Após o término da administração prolongada de glicocorticóides, os seguintes riscos devem ser levados em consideração: exacerbação ou recidiva da doença subjacente, insuficiência adrenal aguda, síndrome de abstinência de cortisona.

Certas doenças virais (varicela, sarampo) podem ser muito graves em pacientes tratados com glicocorticóides. Pacientes imunocomprometidos sem infecção prévia por varicela ou sarampo estão particularmente em risco. Se esses pacientes tiverem contato com pessoas infectadas com sarampo ou varicela durante o tratamento com Orazone Krka, um tratamento preventivo deve ser introduzido, se necessário.

Na experiência pós-comercialização, foi relatada síndrome de lise tumoral (TLS) em pacientes com neoplasias hematológicas após o uso de Orazone isoladamente ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Paciente com alto risco de TLS, como pacientes com alta taxa proliferativa, alta carga tumoral e alta sensibilidade a agentes citotóxicos, deve ser monitorado de perto e devem ser tomadas as devidas precauções.

Perturbação visual

Perturbação visual pode ser relatada com uso sistêmico e tópico de corticosteróides. Se um paciente apresentar sintomas como visão turva ou outros distúrbios visuais, o paciente deve ser considerado para encaminhamento a um oftalmologista para avaliação de possíveis causas que podem incluir catarata, glaucoma ou doenças raras, como corioretinopatia serosa central (CSCR) que foram relatados após o uso de corticosteróides sistêmicos e tópicos.

População pediátrica

Na fase de crescimento das crianças, a relação benefício-risco do tratamento com Orazone Krka deve ser cuidadosamente ponderada.

A terapia deve ter duração limitada ou, no caso de terapia prolongada, deve ser realizada alternadamente.

Neonatos prematuros : As evidências disponíveis sugerem eventos adversos do desenvolvimento neurológico a longo prazo após tratamento precoce (<96 horas) de bebês prematuros com doença pulmonar crônica em doses iniciais de 0,25 mg / kg duas vezes ao dia.

Pacientes idosos

Como os pacientes idosos correm um risco aumentado de osteoporose, a relação benefício-risco do tratamento com Orazone Krka deve ser cuidadosamente ponderada.

Nota

O uso de Orazone Krka pode levar a resultados positivos nos controles de doping.

Orazone Krka contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com OZURDEX, podem estar associadas a endoftalmite, inflamação intra-ocular, aumento da pressão intra-ocular e descolamento da retina. Técnicas adequadas de injeção asséptica devem sempre ser usadas. Além disso, os pacientes devem ser monitorados após a injeção para permitir tratamento precoce se ocorrer uma infecção ou pressão intra-ocular aumentada. O monitoramento pode consistir em uma verificação da perfusão da cabeça do nervo óptico imediatamente após a injeção, tonometria dentro de 30 minutos após a injeção e biomicroscopia entre dois e sete dias após a injeção.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite ou qualquer um dos eventos mencionados acima sem demora, por exemplo. dor nos olhos, visão turva etc..

Todos os pacientes com ruptura posterior da cápsula, como aqueles com lente posterior (por exemplo,. devido a cirurgia de catarata) e / ou aqueles que têm uma íris aberta para a cavidade vítrea (por exemplo,. devido à iridectomia) com ou sem histórico de vitrectomia, correm o risco de migrar para a câmara anterior. A migração de implantes para a câmara anterior pode levar ao edema da córnea. O edema corneano grave persistente pode progredir para a necessidade de transplante de córnea. Além dos pacientes contra-indicados onde o OZURDEX não deve ser usado, o OZURDEX deve ser usado com cautela e apenas após uma cuidadosa avaliação de benefício de risco. Esses pacientes devem ser monitorados de perto para permitir o diagnóstico e o gerenciamento precoces da migração do dispositivo.

O uso de corticosteróides, incluindo OZURDEX, pode induzir catarata (incluindo catarata subcapsular posterior), aumento da PIO, glaucoma induzido por esteróides e pode resultar em infecções oculares secundárias.

Nos estudos clínicos de DME de 3 anos, 59% dos pacientes com um olho de estudo fácico tratados com OZURDEX foram submetidos a cirurgia de catarata no olho do estudo.

Após a primeira injeção, a incidência de catarata parece maior em pacientes com uveíte não infecciosa do segmento posterior em comparação com pacientes com BRVO / CRVO. Nos estudos clínicos de BRVO / CRVO, a catarata foi relatada com mais frequência em pacientes com lente phakic recebendo uma segunda injeção. Apenas 1 em cada 368 pacientes necessitou de cirurgia de catarata durante o primeiro tratamento e 3 em 302 durante o segundo tratamento. No estudo de uveíte não infecciosa, 1 paciente dos 62 pacientes fácicos foi submetido a uma cirurgia de catarata após uma única injeção.

A prevalência de hemorragia conjuntival em pacientes com uveíte não infecciosa do segmento posterior parece ser maior em comparação com BRVO / CRVO e DME. Isso pode ser atribuído ao procedimento de injeção intravítrea ou ao uso concomitante de corticosteróides tópicos e / ou sistêmicos ou anti-inflamatórios não esteróides. Nenhum tratamento é necessário, pois ocorre resolução espontânea.

Como esperado no tratamento com esteróides oculares e injeções intravítreas, podem ser observados aumentos na pressão intra-ocular (PIO). O aumento da PIO é normalmente gerenciável com a redução da medicação da PIO. Dos pacientes que apresentaram um aumento de PIO de> 10 mmHg em relação à linha de base, a maior proporção mostrou esse aumento de PIO entre 45 e 60 dias após uma injeção. Portanto, é necessário um monitoramento regular da PIO, independentemente da PIO da linha de base, e qualquer elevação deve ser gerenciada adequadamente após a injeção, conforme necessário. Pacientes com menos de 45 anos de idade com edema macular após oclusão da veia retiniana ou inflamação do segmento posterior do olho que se apresenta como uveíte não infecciosa têm maior probabilidade de sofrer aumentos na PIO

Os corticosteróides devem ser usados com cautela em pacientes com histórico de viral ocular (por exemplo,. infecção por herpes simplex) e não deve ser usada no herpes ocular ativo simplex.

A segurança e eficácia de OZURDEX administrado a ambos os olhos simultaneamente não foram estudadas. Portanto, a administração em ambos os olhos simultaneamente não é recomendada.

OZURDEX não foi estudado em doentes com edema macular secundário ao RVO com isquemia retiniana significativa. Portanto, OZURDEX não é recomendado.

Um número limitado de indivíduos com diabetes tipo 1 foi investigado nos estudos de fase 3, e a resposta ao OZURDEX nesses indivíduos não foi significativamente diferente daqueles com diabetes tipo 2.

No RVO, a terapia anticoagulante foi usada em 2% dos pacientes que receberam OZURDEX; não houve relatos de eventos adversos hemorrágicos nesses pacientes. No DME, a terapia anticoagulante foi usada em 8% dos pacientes. Entre os pacientes que usaram terapia anticoagulante, a frequência de eventos adversos hemorrágicos foi semelhante nos grupos OZURDEX e sham (29% vs 32%). Entre os pacientes que não usaram terapia anticoagulante, 27% dos pacientes tratados com OZURDEX relataram eventos adversos hemorrágicos em comparação com 20% no grupo sham. Hemorragia vítrea foi relatada em uma proporção maior de pacientes tratados com OZURDEX que receberam terapia anticoagulante (11%) em comparação com aqueles que não receberam terapia anticoagulante (6%).

Medicamentos antiplaquetários, como o clopidogrel, foram utilizados em algum momento durante os estudos clínicos em até 56% dos pacientes. Para pacientes que usam medicação concomitante e antiplaquetária, foram relatados eventos adversos hemorrágicos em uma proporção ligeiramente maior de pacientes injetados com OZURDEX (até 29%) em comparação com o grupo sham (até 23%), independentemente da indicação ou número de tratamentos . O evento adverso hemorrágico mais comum relatado foi hemorragia conjuntival (até 24%).

OZURDEX deve ser utilizado com precaução em doentes a tomar medicamentos anti-coagulantes ou anti-plaquetas.

- Apenas para uso ocular.

- O uso prolongado de corticosteróides oftálmicos tópicos pode resultar em hipertensão ocular e / ou glaucoma, com danos ao nervo óptico, acuidade visual reduzida, defeitos no campo visual e formação posterior de catarata subcapsular. Em pacientes que recebem terapia prolongada com corticosteróides oftálmicos, a pressão intra-ocular e a lente devem ser verificadas rotineiramente e com frequência, principalmente em pacientes com histórico ou presença de glaucoma. Isso é especialmente importante em pacientes pediátricos, pois o risco de hipertensão ocular induzida por corticosteróides pode ser maior em crianças e pode ocorrer mais cedo do que em adultos. O risco de pressão intra-ocular elevada induzida por corticosteróides e / ou formação de catarata é aumentado em pacientes predispostos (por exemplo,. diabetes).

- Os corticosteróides tópicos não devem ser utilizados por mais de uma semana, exceto sob supervisão oftalmológica, com verificações regulares da pressão intra-ocular.

- A síndrome de Cushing e / ou supressão adrenal associada à absorção sistêmica de dexametasona ocular pode ocorrer após terapia intensiva ou contínua a longo prazo em pacientes predispostos, incluindo crianças e pacientes tratados com inibidores do CYP3A4 (incluindo ritonavir e cobicistat). Nesses casos, o tratamento deve ser progressivamente interrompido.

- Os corticosteróides podem reduzir a resistência e ajudar no estabelecimento de infecções bacterianas, virais e fúngicas e mascarar os sinais clínicos de infecções. Nesses casos, a antibioticoterapia é obrigatória. A infecção fúngica deve ser suspeita em pacientes com ulceração da córnea persistente e a terapia com corticosteróides deve ser descontinuada se ocorrer infecção por fungos.

- Os corticosteróides oftalmológicos tópicos podem retardar a cicatrização da ferida na córnea. Sabe-se também que os AINEs tópicos retardam ou atrasam a cicatrização. O uso concomitante de AINEs tópicos e esteróides tópicos pode aumentar o potencial de problemas de cura..

- Nas doenças que causam afinamento da córnea ou esclera, sabe-se que perfurações ocorrem com o uso de corticosteróides tópicos.

- Distúrbios visuais podem ser relatados com o uso sistêmico e tópico de corticosteróides. Se um paciente apresentar sintomas como visão turva ou outros distúrbios visuais, o paciente deve ser considerado para encaminhamento a um oftalmologista para avaliação de possíveis causas que possam ser cataratas, glaucoma ou doenças raras, como corioretinopatia serosa central (CSCR) que foram relatados após o uso de corticosteróides sistêmicos e tópicos.

- O desgaste das lentes de contato não é recomendado durante o tratamento de uma inflamação ocular.

- Além disso, este produto contém cloreto de benzalcônio, que pode causar irritação nos olhos e é conhecido por descolorir lentes de contato gelatinosas. Evite o contato com lentes de contato gelatinosas. Os pacientes devem ser instruídos a remover as lentes de contato antes da aplicação de Orazone e aguardar pelo menos 15 minutos antes da reinserção.

- Não há evidências de segurança em crianças menores de dois anos de idade.

Não houve estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.

OZURDEX pode ter uma influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes podem ter visão temporariamente reduzida após receber OZURDEX por injeção intravítrea. Eles não devem dirigir ou usar máquinas até que isso seja resolvido.

Orazone não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas. Tal como acontece com qualquer medicamento oftalmológico tópico, a visão turva temporária ou outros distúrbios visuais podem afetar a capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se a visão turva ocorrer após a instilação, o paciente deve esperar até que a visão se esclareça antes de dirigir ou usar máquinas.

- Muito frequentes (> 1/10)

- Comum (> 1/100 a <1/10)

- Pouco frequentes (> 1 / 1.000 a <1/100)

- Raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000)

- Muito raro (<1 / 10.000)

- Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Terapia de reposição hormonal :

Baixo risco de efeitos indesejáveis com o uso de doses recomendadas.

Farmacoterapia:

Os seguintes efeitos indesejáveis podem ocorrer; são altamente dependentes da dose e duração do tratamento, pelo que a sua frequência não pode ser especificada :

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Os eventos adversos mais comumente relatados relatados após o tratamento com OZURDEX são aqueles freqüentemente observados com tratamento com esteróides oftálmicos ou injeções intravítreas (PIO elevada, formação de catarata e hemorragia conjuntival ou vitreal, respectivamente).

Reações adversas menos frequentemente relatadas, mas mais graves, incluem endoftalmite, retinite necrosante, descolamento da retina e ruptura da retina.

Com exceção da dor de cabeça e enxaqueca, nenhuma reação sistêmica a medicamentos adversos foi identificada com o uso de OZURDEX

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas consideradas relacionadas ao tratamento com OZURDEX dos ensaios clínicos de Fase III (DME, BRVO / CRVO e uveíte) e os relatórios espontâneos são listados pela classe de órgãos do Sistema MedDRA na tabela abaixo, usando a seguinte convenção :

Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Reações adversas

* indica reações adversas consideradas relacionadas ao procedimento de injeção intravítrea (a frequência dessas reações adversas é proporcional ao número de tratamentos administrados).

** em um estudo observacional do mundo real de 24 meses no tratamento de edema macular após RVO e uveíte não infecciosa que afeta o segmento posterior do olho, esses eventos adversos foram relatados com mais frequência entre pacientes que receberam> 2 injeções vs pacientes que receberam â ¤2 injeções; formação de catarata (24,7% vs 17,7%) progressão da catarata (32,0% vs 13,1%) hemorragia vítrea (6,0% vs 2,0%) e aumento da PIO (24,0% vs 16,6%).

Descrição das reações adversas selecionadas

Edema macular diabético

A segurança clínica do OZURDEX em pacientes com edema macular diabético foi avaliada em dois estudos randomizados, de máscara dupla e controlados por farsa da fase 3. Nos dois estudos, um total de 347 pacientes foram randomizados e receberam OZURDEX e 350 pacientes receberam sham.

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante todo o período do estudo no olho do estudo de pacientes que receberam OZURDEX foram catarata e IOP elevada (veja abaixo).

Nos estudos clínicos de DME de três anos, no início, 87% dos pacientes com um olho de estudo fácico tratado com OZURDEX apresentaram algum grau de opacificação da lente / catarata precoce. A incidência de todos os tipos de catarata observados (ou seja,. catarata cortical, catarata diabética, catarata nuclear, catarata subcapsular, catarata lenticular, catarata) foi de 68% em pacientes tratados com OZURDEX com um olho de estudo fácico nos estudos de 3 anos. 59% dos pacientes com olho de estudo fácico necessitaram de cirurgia de catarata na visita final de 3 anos, com a maioria realizada nos 2^nd e 3^rd anos.

A PIO média no olho do estudo na linha de base foi a mesma nos dois grupos de tratamento (15,3 mmHg). O aumento médio da PIO da linha de base não excedeu 3,2 mmHg em todas as visitas ao grupo OZURDEX, com o PIO médio atingindo o pico na visita de 1,5 mês após a injeção e retornando aos níveis aproximadamente da linha de base no mês 6 após cada injeção. A taxa e magnitude da elevação da PIO após o tratamento com OZURDEX não aumentaram após a injeção repetida de OZURDEX

28% dos pacientes tratados com OZURDEX tiveram um aumento de 10 mm Hg IOP desde o início em uma ou mais visitas durante o estudo. No início, 3% dos pacientes necessitaram de medicamentos para baixar a PIO. No geral, 42% dos pacientes necessitaram de medicamentos para baixar a PIO no olho do estudo em algum momento durante os estudos de 3 anos, com a maioria desses pacientes necessitando de mais de um medicamento. O pico de uso (33%) ocorreu durante os primeiros 12 meses e permaneceu semelhante de ano para ano.

Um total de 4 pacientes (1%) tratados com OZURDEX tiveram procedimentos no olho do estudo para o tratamento da elevação da PIO. Um paciente tratado com OZURDEX necessitou de cirurgia incisional (trabeculectomia) para gerenciar a elevação da PIO induzida por esteróides, Um paciente fez uma trabeculectomia devido à fibrina da câmara anterior que bloqueava a vazão aquosa, levando ao aumento da PIO, Um paciente fez uma iridotomia para glaucoma de ângulo estreito e um paciente fez iridectomia devido a cirurgia de catarata. Nenhum paciente precisou remover o implante por vitrectomia para controlar a PIO

BRVO / CRVO

A segurança clínica do OZURDEX em pacientes com edema macular após oclusão da veia retiniana central ou ramificada foi avaliada em dois estudos randomizados, de máscara dupla e controlados por farsa da Fase III. Um total de 427 pacientes foram randomizados para receber OZURDEX e 426 para receber farsa nos dois estudos de Fase III. Um total de 401 pacientes (94%) randomizados e tratados com OZURDEX completaram o período inicial de tratamento (até o dia 180).

Um total de 47,3% dos pacientes apresentou pelo menos uma reação adversa. As reações adversas mais frequentemente relatadas em pacientes que receberam OZURDEX foram aumento da pressão intra-ocular (24,0%) e hemorragia conjuntival (14,7%).

O perfil de reação adversa para pacientes com BRVO foi semelhante ao observado para pacientes com CRVO, embora a incidência geral de reações adversas tenha sido maior no subgrupo de pacientes com CRVO

O aumento da pressão intra-ocular (PIO) com OZURDEX atingiu o pico no dia 60 e retornou aos níveis basais no dia 180. As elevações da PIO não exigiram tratamento ou foram gerenciadas com o uso temporário de medicamentos tópicos para baixar a PIO. Durante o período inicial de tratamento, 0,7% (3/421) dos pacientes que receberam OZURDEX exigiram procedimentos a laser ou cirúrgicos para o tratamento de PIO elevada no olho do estudo, em comparação com 0,2% (1/423) com sham.

O perfil de reação adversa de 341 pacientes analisados após uma segunda injeção de OZURDEX foi semelhante ao da primeira injeção. Um total de 54% dos pacientes apresentou pelo menos uma reação adversa. A incidência de aumento da PIO (24,9%) foi semelhante à observada após a primeira injeção e também retornou à linha de base no dia aberto de 180. A incidência geral de catarata foi maior após 1 ano em comparação aos 6 meses iniciais.

Uveíte

A segurança clínica do OZURDEX em pacientes com inflamação do segmento posterior do olho que se apresenta como uveíte não infecciosa foi avaliada em um único estudo randomizado, multicêntrico, mascarado.

Um total de 77 pacientes foram randomizados para receber OZURDEX e 76 para receber Sham. Um total de 73 pacientes (95%) randomizados e tratados com OZURDEX concluíram o estudo de 26 semanas.

As reações adversas mais frequentemente relatadas no olho do estudo de pacientes que receberam OZURDEX foram hemorragia conjuntival (30,3%), aumento da pressão intra-ocular (25,0%) e catarata (11,8%).

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos, a reação adversa mais comum foi desconforto ocular.

Lista tabulada de reações adversas

As seguintes reações adversas são classificadas de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<1/10,0 não conhecidos. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. As reações adversas foram observadas durante os ensaios clínicos e a experiência pós-comercialização com Orazone.

Descrição das reações adversas selecionadas

Corticosteróides oftálmicos tópicos prolongados podem resultar em aumento da pressão intra-ocular com danos ao nervo óptico, redução da acuidade visual e defeitos do campo visual e formação posterior de catarata subcapsular.

Devido ao componente corticosteróide, em doenças que causam afinamento da córnea ou esclera, há um risco maior de perfuração, especialmente após tratamentos longos.

Os corticosteróides podem reduzir a resistência e ajudar no estabelecimento de infecções.

Casos de calcificação da córnea foram relatados muito raramente em associação com o uso de fosfato contendo colírios em alguns pacientes com córneas significativamente danificadas.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do sistema nacional de relatórios :

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Sintomas

Intoxicações agudas com Orazone não são conhecidas. Em caso de sobredosagem crônica, pode-se esperar um aumento de efeitos indesejáveis, especialmente efeitos endócrinos, metabólicos e eletrolíticos.

Gestão

Não há antídoto conhecido para Orazone.

Se ocorrer uma overdose, a pressão intra-ocular deve ser monitorada e tratada, se considerado necessário pelo médico assistente.

O uso tópico intensivo a longo prazo pode levar a efeitos sistêmicos. É improvável que a ingestão oral do conteúdo do frasco (até 10 ml) leve a efeitos adversos graves.

Uma overdose ocular de Orazone pode ser lavada dos olhos com água morna.

Grupo farmacoterapêutico: corticosteróides para uso sistêmico, glicocorticóides, código ATC: H02AB02.

Mecanismo de ação

A orazona é um glicocorticóide mono-fluorado com propriedades e efeitos pronunciados anti-alérgicos, anti-inflamatórios e estabilizadores de membrana no metabolismo de carboidratos, proteínas e gorduras.

A orazona tem um efeito glicocorticóide aproximadamente 7,5 vezes maior que a prednisolona e, em comparação com a hidrocortisona, é 30 vezes mais eficaz, sem efeitos mineralocorticóides.

Glucocorticóides, como Orazone, exercem seus efeitos biológicos ativando a transcrição de genes sensíveis a corticosteróides. Os efeitos anti-inflamatórios, imunossupressores e anti-proliferativos são causados pela diminuição da formação, liberação e atividade de mediadores inflamatórios, pela inibição de funções específicas e pela migração de células inflamatórias. Além disso, o efeito de linfócitos T sensibilizados e macrófagos nas células alvo pode ser evitado por corticosteróides.

Quando é necessário tratamento prolongado com corticóides, deve-se considerar a possibilidade de indução da insuficiência adrenal transitória. A supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal também depende de fatores individuais.

Grupo farmacoterapêutico: Oftalmológicos, agentes anti-inflamatórios, código ATC: S01BA01

Demonstrou-se que a dexametasona, um potente corticosteróide, suprime a inflamação inibindo edema, deposição de fibrina, vazamento capilar e migração fagocítica da resposta inflamatória. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma citocina que é expressa em concentrações aumentadas no cenário de edema macular. É um potente promotor da permeabilidade vascular. Demonstrou-se que os corticosteróides inibem a expressão do VEGF. Além disso, os corticosteróides impedem a liberação de prostaglandinas, algumas das quais foram identificadas como mediadoras do edema macular cistóide.

Eficácia e segurança clínicas

Edema macular diabético

A eficácia do OZURDEX foi avaliada em dois estudos paralelos multicêntricos, de mascaramento duplo, randomizados, controlados por farsa, de design idêntico, que juntos compreendiam 1.048 pacientes (estudos 206207-010 e 206207-011). Um total de 351 foram randomizados para OZURDEX, 347 para dexametasona 350 µg e 350 pacientes para farsa.

Os pacientes eram elegíveis para retratamento com base na espessura da retina central do subcampo> 175 mícrons por tomografia de coerência óptica (PTU) ou na interpretação dos investigadores do PTU para qualquer evidência de edema residual da retina que consiste em cistos intra-retinais ou em quaisquer regiões com espessamento da retina aumentado dentro ou fora do subcampo central. Os pacientes receberam até 7 tratamentos em intervalos não mais frequentemente do que aproximadamente a cada 6 meses.

A terapia de fuga foi permitida a critério dos investigadores em qualquer estágio, mas levou à retirada subsequente dos estudos.

Um total de 36% dos pacientes tratados com OZURDEX interrompeu a participação no estudo por qualquer motivo durante o estudo, em comparação com 57% dos pacientes com vergonha. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento e farsa (13% vs 11%). A descontinuação devido à falta de eficácia foi menor no grupo OZURDEX em comparação com a farsa (7% vs 24%).

Os desfechos primário e principal dos estudos 206207-010 e 011 são apresentados na Tabela 2. A melhoria da visão no grupo DEX700 foi confundida pela formação de catarata. A melhoria da visão foi restabelecida após a remoção da catarata.

Quadro 2. Eficácia nos estudos 206207-010 e 206207-011 (população de ITT)

Os desfechos secundários primário e chave para a análise combinada de pacientes pseudofácicos são apresentados na Tabela 3.

Quadro 3. Eficácia em pacientes pseudofácicos (estudos combinados 206207-010 e 206207-011)

Os desfechos secundários primário e chave para a análise combinada de pacientes com qualquer tratamento prévio são apresentados na Tabela 4.

Quadro 4. Eficácia em pacientes com qualquer tratamento prévio (estudos combinados 206207-010 e 206207-011)

BRVO / CRVO

A eficácia do OZURDEX foi avaliada em dois estudos paralelos multicêntricos, de máscara dupla, randomizados, controlados por farsa, de design idêntico, que juntos compreendiam 1.267 pacientes que foram randomizados para receber tratamento com dexametasona 350 µg ou 700 µg implantes ou sham (estudos 206207-008 e 20. Um total de 427 foram randomizados para OZURDEX, 414 para dexametasona 350 µg e 426 pacientes para farsa.

Com base nos resultados da análise combinada, o tratamento com implantes de OZURDEX mostrou uma incidência estatisticamente significativamente maior de respondedores, definido como pacientes que alcançam uma melhoria> 15 letras da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) 90 dias após a injeção de um único implante, quando comparado com sham (p <0,001).

A proporção de pacientes que atingiram a medida de eficácia primária de> 15 cartas de melhora em relação à linha de base no BCVA após a injeção de um único implante é mostrada na Tabela 5. Um efeito de tratamento foi observado no primeiro momento de observação do dia 30. O efeito máximo do tratamento foi observado no dia 60 e a diferença na incidência de respondedores foi estatisticamente significativa, favorecendo o OZURDEX em comparação com o sham em todos os momentos do dia 90 após a injeção. Continuou a haver uma proporção numericamente maior de respondentes para uma melhoria> 15 letras em relação à linha de base no BCVA em pacientes tratados com OZURDEX em comparação com a farsa no dia 180.

Quadro 5. Proporção de pacientes com melhora> 15 letras da linha de base melhor acuidade visual corrigida no olho do estudo (agrupado, população ITT)

^a Proporção significativamente maior com OZURDEX em comparação com sham (p <0,001)

A mudança média do BCVA basal foi significativamente maior com o OZURDEX em comparação com o sham em todos os momentos.

Em cada estudo de Fase III e na análise combinada, o tempo para atingir> 15 letras (3 linhas) de melhoria nas curvas de resposta cumulativa do BCVA foi significativamente diferente com o OZURDEX em comparação com o sham (p <0,001), com pacientes tratados com OZURDEX atingindo um 3- melhoria de linha no BCVA antes dos pacientes tratados com sham.

OZURDEX foi numericamente superior à farsa na prevenção da perda de visão, como mostra uma proporção menor de pacientes com deterioração da visão de> 15 letras no grupo OZURDEX durante o período de avaliação de 6 meses.

Em cada um dos estudos de fase III e na análise combinada, a espessura média da retina foi significativamente menor e a redução média da linha de base foi significativamente maior, com OZURDEX (-207,9 mícrons) em comparação com sham (-95,0 mícrons) no dia 90 (p <0,001, dados agrupados). O efeito do tratamento avaliado pelo BCVA no dia 90 foi, portanto, apoiado por esse achado anatômico. No dia 180, a redução média da espessura da retina (-119,3 mícrons) em comparação com a farsa não era significativa.

Pacientes com pontuação de BCVA <84 OU espessura da retina> 250 mícrons por tomografia de coerência óptica OCT e na opinião do investigador, o tratamento não colocaria o paciente em risco; eram elegíveis para receber um tratamento com OZURDEX em uma extensão de rótulo aberto. Dos pacientes tratados na fase de rótulo aberto, 98% receberam uma injeção de OZURDEX entre 5 e 7 meses após o tratamento inicial.

Quanto ao tratamento inicial, o pico de resposta foi observado no dia 60 na fase de rótulo aberto. As taxas de resposta cumulativa foram maiores durante toda a fase de rótulo aberto nos pacientes que receberam duas injeções consecutivas de OZURDEX em comparação com os pacientes que não receberam uma injeção de OZURDEX na fase inicial.

A proporção de respondedores em cada momento era sempre maior após o segundo tratamento em comparação com o primeiro tratamento. Visto que o atraso do tratamento por 6 meses resulta em uma proporção menor de respondentes em todos os momentos da fase de rótulo aberto, quando comparados com aqueles que recebem uma segunda injeção de OZURDEX.

Uveíte

A eficácia clínica do OZURDEX foi avaliada em um único estudo randomizado, multicêntrico e para o tratamento da inflamação ocular não infecciosa do segmento posterior em pacientes com uveíte.

Um total de 229 pacientes foram randomizados para receber dexametasona 350 µg ou 700 µg de implantes ou sham. Destes, um total de 77 foram randomizados para receber OZURDEX, 76 para dexametasona 350 µg e 76 para sham. Um total de 95% dos pacientes concluiu o estudo de 26 semanas.

A proporção de pacientes com escore de neblina vítrea de 0 no olho do estudo na semana 8 (endpoint primário) foi 4 vezes maior com OZURDEX (46,8%) em comparação com Sham (11,8%), p <0,001. A superioridade estatística foi mantida até a semana 26 inclusive (p â ‰ ¤ 0,014), conforme mostrado na Tabela 6.

As curvas cumulativas da taxa de resposta (tempo para escore de neblina vítrea de 0) foram significativamente diferentes para o grupo OZURDEX em comparação com o grupo Sham (p <0,001), com pacientes recebendo dexametasona mostrando um início anterior e maior resposta ao tratamento.

A redução da névoa vítrea foi acompanhada por uma melhora na acuidade visual. A proporção de pacientes com melhora de pelo menos 15 letras do BCVA basal no olho do estudo na semana 8 foi mais de 6 vezes maior com OZURDEX (42,9%) em comparação com Sham (6,6%), p <0,001. A superioridade estatística foi alcançada na semana 3 e mantida até a semana 26 inclusive (p <0,001), conforme mostrado na Tabela 6.

A porcentagem de pacientes que necessitam de medicamentos de escape da linha de base para a semana 8 foi quase três vezes menor com OZURDEX (7,8%) em comparação com Sham (22,4%), p = 0,012.

Quadro 6. Proporção de pacientes com escore de neblina vítrea de zero e> 15 letras melhora da acuidade visual mais corrigida da linha de base no olho do estudo (população de ITT)

^a p <0,001; ^b p = 0,010; ^c p = 0,009; ^d p = 0,014

População pediátrica

).

Grupo Farmacoterapêutico: Oftalmológicos: Agentes Anti-inflamatórios.

Código ATC S01B A01.

A dexametasona foi demonstrada por estudos em animais e humanos com base na aplicação oral como possuindo aproximadamente seis a sete vezes a potência da prednisolona e pelo menos 30 vezes a potência da cortisona. A potência do composto é alcançada pela adição de um radical metil e um átomo de flúor ao radical prednisolona.

Absorção e distribuição

Após administração oral, o Orazone é rápida e quase completamente absorvido no estômago e no intestino delgado. Sua biodisponibilidade é de 80 a 90%. Os níveis máximos de sangue são atingidos entre 60 e 120 minutos. A ligação da Orazone às albuminas plasmáticas depende da dose. Em doses muito altas, a maior porção circula livremente no sangue. Na hipoalbuminemia, aumenta a proporção do corticóide não ligado (ativo).

Biotransformação

A meia-vida média de eliminação (sérica) de Orazone em adultos é de 250 minutos (+ 80 minutos). Devido à sua longa meia-vida biológica de mais de 36 horas, a administração contínua diária de Orazone pode levar ao acúmulo e overdose.

Eliminação

A eliminação é amplamente renal na forma de álcool Orazone livre. A orazona é parcialmente metabolizada, os metabólitos são excretados como glucuronatos ou sulfatos, também principalmente pelos rins.

Compromisso renal e hepático

O comprometimento da função renal não tem efeito relevante na depuração da Orazone. No entanto, a meia-vida de eliminação é prolongada em doença hepática grave.

As concentrações plasmáticas foram obtidas de um subconjunto de 21 pacientes nos dois estudos de eficácia por RVO, 6 meses antes da administração e nos dias 7, 30, 60 e 90 após a injeção intravítrea de um único implante intravítreo contendo 350 µg ou 700 µg dexametasona. Noventa e cinco por cento dos valores de concentração plasmática de dexametasona para o grupo de doses de 350 µg e 86% para o grupo de doses de 700 µg estavam abaixo do limite inferior de quantificação (0,05 ng / mL). O valor mais alto da concentração plasmática de 0,094 ng / mL foi observado em um indivíduo do grupo de 700 µg. A concentração plasmática de dexametasona não parecia estar relacionada à idade, peso corporal ou sexo dos pacientes.

As concentrações plasmáticas foram obtidas de um subgrupo de pacientes nos dois estudos principais de DME anteriores à administração e nos dias 1, 7 e 21 e meses 1,5 e 3 após injeção intravítrea de um único implante intravítreo contendo 350 µg ou 700 µg dexametasona. Cem por cento dos valores de concentração plasmática de dexametasona para o grupo de doses de 350 µg e 90% para o grupo de doses de 700 µg estavam abaixo do limite inferior de quantificação (0,05 ng / mL). O valor mais alto da concentração plasmática de 0,102 ng / mL foi observado em 1 sujeito do grupo de 700 µg. A concentração plasmática de dexametasona não parecia estar relacionada à idade, peso corporal ou sexo dos pacientes.

Em um estudo de 6 meses com macacos após uma única injeção intravítrea de OZURDEX, o humor vítreo da dexametasona C_máx era de 100 ng / mL no dia 42 após a injeção e 5,57 ng / mL no dia 91. A dexametasona permaneceu detectável no vítreo aos 6 meses após a injeção. A ordem de classificação da concentração de dexametasona era retina> íris> corpo ciliar> humor vítreo> humor aquoso> plasma.

Em um in vitro estudo de metabolismo, após a incubação de [14C] -dexametasona com córnea humana, corpo ciliário da íris, coróide, retina, humor vítreo e tecidos da esclera por 18 horas, nenhum metabólito foi observado. Isso é consistente com os resultados dos estudos de metabolismo ocular de coelho e macaco.

A dexametasona é finalmente metabolizada em metabólitos lipídicos e solúveis em água que podem ser excretados na bílis e na urina.

A matriz OZURDEX se degrada lentamente em ácido lático e ácido glicólico através de hidrólise simples, depois se degrada ainda mais em dióxido de carbono e água.

A dexametasona é absorvida rapidamente após administração oral, com uma meia-vida de cerca de 190 minutos. Absorção suficiente pode ocorrer após aplicação tópica na pele e nos olhos para produzir efeitos sistêmicos. Na proteína plasmática de dexametasona, a ligação é menor do que na maioria dos outros corticosteróides. Corticosteróides difundem-se em fluidos teciduais e líquido cefalorraquidiano, mas a difusão transplacentária em quantidades significativas não foi demonstrada. Os corticosteróides são metabilizados no fígado, nos rins e nos excretos na urina. O metabolismo é semelhante a outros corticosteróides. A penetração intra-ocular ocorre em quantidades significativas e contribui para a eficácia da dexametasona na doença inflamatória do segmento anterior.

Toxicidade aguda:

Em camundongos e ratos, o LD₅₀ para Orazona após uma dose oral única é de 16 g / kg de corpo e mais de 3 g / kg de peso corporal, respectivamente, nos primeiros 7 dias. Após uma dose subcutânea única, o LD₅₀ em camundongos é superior a 700 mg / kg de peso corporal e em ratos cerca de 120 mg / kg de peso corporal, nos primeiros 7 dias.

Durante um período de 21 dias, esses valores se tornam mais baixos, o que é interpretado como conseqüência de doenças infecciosas graves causadas pela imunossupressão induzida por hormônios.

Toxicidade crônica:

Não há dados sobre toxicidade crônica em humanos e animais. Intoxicações induzidas por corticóides não são conhecidas. No tratamento a longo prazo com doses acima de 1,5 mg / dia, podem ser esperados efeitos indesejáveis pronunciados.

Potencial mutagênico e tumorigênico :

Os resultados disponíveis do estudo para glicocorticóides não mostram evidências de propriedades genotóxicas clinicamente relevantes.

Toxicidade reprodutiva:

Em estudos com animais, foi observada fenda palatina em ratos, camundongos, hamsters, coelhos, cães e primatas; não em cavalos e ovelhas. Em alguns casos, essas divergências foram combinadas com defeitos do sistema nervoso central e do coração. Nos primatas, os efeitos no cérebro foram observados após a exposição. Além disso, o crescimento intra-uterino pode ser atrasado. Todos esses efeitos foram observados em altas dosagens.

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em doses consideradas suficientemente superiores à dose máxima para humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Não há dados de mutagenicidade, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva ou de desenvolvimento disponíveis para OZURDEX. A dexametasona demonstrou ser teratogênica em camundongos e coelhos após aplicação oftalmológica tópica.

A exposição à dexametasona no olho saudável / não tratado por difusão contralateral foi observada em coelhos após a entrega do implante no segmento posterior do olho.

Estudos de segurança ocular tópica com dose repetida com dexametasona em coelhos mostraram efeitos sistêmicos do corticosteróide. Tais efeitos são considerados improváveis quando Orazone é usado como recomendado.

A dexametasona foi clastogênica no ensaio de linfócitos humanos in vitro e in vivo no ensaio de micronúcleos de camundongos em doses superiores às obtidas após aplicação tópica. Não foram realizados estudos convencionais de carcinogenicidade com Orazone.

Verificou-se que a dexametasona é teratogênica em modelos animais. A dexametasona induziu anormalidades no desenvolvimento fetal, incluindo fenda palatina, retardo no crescimento intra-uterino e afeta o crescimento e desenvolvimento do cérebro.

Não há outros dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos incluídos em outras seções do RCM

Não há requisitos especiais para descarte.

OZURDEX é apenas para uso único.

Cada aplicador pode ser usado apenas para o tratamento de um único olho.

Se o selo da bolsa de papel alumínio que contém o aplicador estiver danificado, o aplicador não deve ser usado. Depois que a bolsa for aberta, o aplicador deve ser usado imediatamente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Não toque na ponta do conta-gotas em nenhuma superfície, pois isso pode contaminar o conteúdo.

Se a gota do medicamento não for mantida nos olhos após a administração por qualquer motivo, instale outra gota.