Magnus

Adultos

Tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar classificada como classe funcional II e III da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo.

População pediátrica

Tratamento de pacientes pediátricos com idades entre 1 e 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. A eficácia em termos de melhora da capacidade de exercício ou hemodinâmica pulmonar foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada a doença cardíaca congênita.

Magnus é indicado em homens adultos com disfunção erétil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

Para que Magnus seja eficaz, é necessária estimulação sexual.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado apenas por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Em caso de deterioração clínica, apesar do tratamento com Magnus, terapias alternativas devem ser consideradas.

Posologia

Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (TID). Os médicos devem aconselhar os pacientes que esquecerem de tomar Magnus para tomar uma dose o mais rápido possível e depois continuar com a dose normal. Os pacientes não devem tomar uma dose a dobrar para compensar a dose esquecida.

População pediátrica (1 ano a 17 anos)

Para pacientes pediátricos de 1 a 17 anos, a dose recomendada em pacientes <¤ 20 kg é de 10 mg (1 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia e para pacientes> 20 kg é de 20 mg (2 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia.1).

Pacientes que usam outros medicamentos

Em geral, qualquer ajuste de dose deve ser administrado somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco. Podem ser necessários ajustes de dose para o sildenafil quando co-administrado com indutores do CYP3A4.

Populações especiais

Idosos (> 65 anos)

Ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos. A eficácia clínica medida pela distância de caminhada de 6 minutos pode ser menor em pacientes idosos.

Compromisso renal

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). Um ajuste da dose para baixo para 20 mg duas vezes ao dia deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação benefício-risco somente se a terapia não for bem tolerada.

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com insuficiência hepática (classes A e B de Child-Pugh). Um ajuste da dose para baixo para 20 mg duas vezes ao dia deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação benefício-risco somente se a terapia não for bem tolerada.

Magnus está contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Magnus em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Interrupção do tratamento

Dados limitados sugerem que a descontinuação abrupta de Magnus não está associada ao agravamento da recuperação da hipertensão arterial pulmonar. No entanto, para evitar a possível ocorrência de deterioração clínica súbita durante a retirada, uma redução gradual da dose deve ser considerada. O monitoramento intensificado é recomendado durante o período de descontinuação.

Modo de administração

Magnus em pó para suspensão oral é apenas para uso oral. A suspensão oral constituída (uma suspensão oral branca com sabor de uva) deve ser tomada com aproximadamente 6 a 8 horas de intervalo, com ou sem alimentos.

Antes de retirar a dose necessária, agite o frasco vigorosamente por um período mínimo de 10 segundos.

Posologia

Use em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, tomada conforme necessário, aproximadamente uma hora antes da atividade sexual. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de dosagem recomendada é uma vez por dia. Se Magnus for tomado com alimentos, o início da atividade pode ser atrasado em comparação com o estado de jejum.

Populações especiais

Idoso

Ajustes de dosagem não são necessários em pacientes idosos (> 65 anos).

Compromisso renal

As recomendações posológicas descritas em "Uso em adultos" aplicam-se a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min).

Como a depuração do sildenafil é reduzida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

Compromisso hepático

Uma vez que a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso hepático (por exemplo,. cirrose) uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

População pediátrica

Magnus não está indicado para indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Use em pacientes que tomam outros medicamentos

Com exceção do ritonavir, para o qual não é recomendada a administração concomitante de sildenafil, deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg em pacientes que recebem tratamento concomitante com inibidores do CYP3A4.

A fim de minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural em pacientes que recebem tratamento com bloqueadores alfa, os pacientes devem ser estabilizados na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Além disso, deve ser considerado o início do sildenafil na dose de 25 mg.

Modo de administração

Para uso oral.

Co-administração com doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma devido aos efeitos hipotensores dos nitratos.

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicada, pois pode levar a hipotensão sintomática.

Combinação com o mais potente dos inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Pacientes com perda de visão em um olho por causa de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio estar relacionado ou não à exposição prévia ao inibidor da PDE5.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado :

Compromisso hepático grave

História recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

Hipotensão grave (pressão arterial <90/50 mmHg) no início.

Consistente com seus efeitos conhecidos na via óxido nítrico / guanosina monofosfato cíclico (cGMP), o sildenafil demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e sua coadministração com doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma é, portanto, contraindicado.

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicada, pois pode levar a hipotensão sintomática.

Agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, não devem ser usados em homens para os quais a atividade sexual é desaconselhável (por exemplo,. pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, como angina instável ou insuficiência cardíaca grave).

Magnus está contra-indicado em pacientes com perda de visão em um olho por causa de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio estar relacionado ou não à exposição prévia ao inibidor da PDE5.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado: comprometimento hepático grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), história recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio e degenerativo hereditário conhecido distúrbios da retina como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina).

A eficácia de Magnus não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica se deteriorar, devem ser consideradas terapias recomendadas no estágio grave da doença (por exemplo, epoprostenol). A relação benefício-risco do sildenafil não foi estabelecida em pacientes avaliados como estando na hipertensão arterial pulmonar classe I da OMS.

Estudos com sildenafil foram realizados em formas de hipertensão arterial pulmonar relacionadas a doenças primárias (idiopáticas), do tecido conjuntivo associadas ou doenças cardíacas congênitas associadas à HAP. O uso de sildenafil em outras formas de HAP não é recomendado.

No estudo de extensão pediátrica a longo prazo, foi observado um aumento nas mortes em pacientes que receberam doses superiores à dose recomendada.1).

Retinite pigmentosa

A segurança do sildenafil não foi estudada em pacientes com distúrbios hereditários degenerativos da retina, como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina) e, portanto, seu uso não é recomendado.

Ação vasodilatadora

Ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se pacientes com certas condições subjacentes podem ser afetados adversamente pelos efeitos vasodilatadores leves a moderados do sildenafil, por exemplo, pacientes com hipotensão, pacientes com depleção de fluidos, obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Na experiência pós-comercialização com sildenafil para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados em associação temporal com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos foram relatados para ocorrer durante ou logo após a relação sexual e alguns foram relatados para ocorrer logo após o uso de sildenafil sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente a esses fatores ou a outros fatores.

Priapismo

O sildenafil deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo prolongados foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que persista por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, poderá resultar em danos no tecido peniano e perda permanente de potência.

Crises vaso-oclusivas em pacientes com anemia falciforme

Sildenafil não deve ser utilizado em doentes com hipertensão pulmonar secundária à anemia falciforme. Em um estudo clínico, os eventos de crises vaso-oclusivas que requerem hospitalização foram relatados com mais frequência pelos pacientes que receberam Magnus do que aqueles que receberam placebo, levando ao término prematuro deste estudo.

Eventos visuais

Casos de defeitos visuais foram relatados espontaneamente em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. No caso de um defeito visual repentino, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e o tratamento alternativo deve ser considerado.

Bloqueadores alfa

Recomenda-se cautela quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante pode levar a hipotensão sintomática em indivíduos suscetíveis. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensos posturais.

Distúrbios hemorrágicos

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou ulceração péptica ativa. Portanto, o sildenafil deve ser administrado a esses pacientes somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco.

Antagonistas da vitamina K

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, pode haver um potencial para aumento do risco de sangramento quando o sildenafil é iniciado em pacientes que já usam um antagonista da vitamina K, particularmente em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária à doença do tecido conjuntivo.

Doença veno-oclusiva

Não há dados disponíveis com sildenafil em pacientes com hipertensão pulmonar associada à doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram relatados casos de edema pulmonar com risco de vida com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) quando usados nesses pacientes. Consequentemente, se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado em pacientes com hipertensão pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de doença veno-oclusiva associada.

Intolerância à frutose

O pó contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Uso de sildenafil com bosentano

A eficácia do sildenafil em pacientes que já estão em terapia com bosentano não foi demonstrada conclusivamente.

Uso concomitante com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia do sildenafil quando co-administrado com outros produtos inibidores da PDE5, incluindo Viagra, não foram estudadas em pacientes com HAP e esse uso concomitante não é recomendado.

Um histórico médico e um exame físico devem ser realizados para diagnosticar a disfunção erétil e determinar as possíveis causas subjacentes, antes que o tratamento farmacológico seja considerado.

Fatores de risco cardiovascular

Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, os médicos devem considerar o status cardiovascular de seus pacientes, pois há um certo risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil possui propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão arterial. Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com certas condições subjacentes podem ser afetados adversamente por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em combinação com a atividade sexual. Pacientes com maior suscetibilidade a vasodilatadores incluem aqueles com obstrução da vazão do ventrículo esquerdo (por exemplo,., estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica) ou aqueles com síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas que se manifestam como controle autonômico da pressão arterial gravemente comprometida.

Magnus potencializa o efeito hipotensor dos nitratos.

Eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados após o marketing em associação temporal com o uso de Magnus. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos foram relatados para ocorrer durante ou logo após a relação sexual e alguns foram relatados para ocorrer logo após o uso de Magnus sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente a esses fatores ou a outros fatores.

Priapismo

Agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo sildenafil, deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que têm condições que podem predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo prolongados foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que persista por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, poderá resultar em danos no tecido peniano e perda permanente de potência.

Uso concomitante com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para disfunção erétil

A segurança e eficácia de combinações de sildenafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO) ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudados. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Efeitos na visão

Casos de defeitos visuais foram relatados espontaneamente em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Os pacientes devem ser avisados de que, em caso de defeito visual repentino, devem parar de tomar Magnus e consultar um médico imediatamente.

Uso concomitante com ritonavir

A administração concomitante de sildenafil com ritonavir não é recomendada.

Uso concomitante com bloqueadores alfa

Recomenda-se cautela quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante pode levar a hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis. É mais provável que ocorra dentro de 4 horas após a administração de sildenafil. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis na terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. O início do sildenafil na dose de 25 mg deve ser considerado. Além disso, os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensos posturais.

Efeito no sangramento

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiagregatório do nitroprussido de sódio in vitro Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou ulceração péptica ativa. Portanto, o sildenafil deve ser administrado a esses pacientes somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco.

O revestimento do comprimido contém lactose. Magnus não deve ser administrado a homens com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres

Magnus não é indicado para uso por mulheres.

Magnus tem influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e visão alterada em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como podem ser afetados por Magnus, antes de dirigir ou usar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e visão alterada em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como reagem ao Magnus, antes de dirigir ou operar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

No estudo central de Magnus, controlado por placebo, na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com doses de Magnus de 20 mg, 40 mg ou 80 mg TID e 70 pacientes foram randomizados para placebo. A duração do tratamento foi de 12 semanas. A frequência geral de descontinuação em pacientes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID foi de 2,9%, 3,0% e 8,5%, respectivamente, em comparação com 2,9% com o placebo. Dos 277 indivíduos tratados no estudo principal, 259 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Foram administradas doses até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia) e após 3 anos 87% dos 183 pacientes em tratamento em estudo estavam recebendo Magnus 80 mg TID

Num estudo controlado por placebo de Magnus como um complemento ao epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com Magnus (em uma titulação fixa a partir de 20 mg, a 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia, conforme tolerado) e epoprostenol, e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de descontinuações em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol devido a eventos adversos foi de 5,2% em comparação com 10,7% nos pacientes tratados com placebo / epoprostenol. As reações adversas recentemente relatadas, que ocorreram com mais frequência no grupo sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores noturnos, dor nas costas e boca seca. As reações adversas conhecidas dor de cabeça, rubor, dor nas extremidades e edema foram observadas em uma frequência mais alta em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol em comparação com pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Dos sujeitos que concluíram o estudo inicial, 242 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Doses de até 80 mg de DID foram administradas e após 3 anos 68% dos 133 pacientes em tratamento foram recebendo Magnus 80 mg de DID

Nos estudos controlados com dois placebo, os eventos adversos foram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas mais comumente relatadas que ocorreram (maiores ou iguais a 10%) no Magnus em comparação ao placebo foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, diarréia e dor nas extremidades.

Lista tabulada de reações adversas

Reações adversas que ocorreram em> 1% dos pacientes tratados com Magnus e foram mais frequentes (> 1% de diferença) no Magnus no estudo principal ou no conjunto de dados combinados Magnus de ambos os estudos controlados por placebo na hipertensão arterial pulmonar, em doses de 20, 40 ou 80 mg de DID estão listados na tabela abaixo por agrupamento de classes e frequências (muito comum (> 1/10) comum (> 1/100 a <1/10) incomum (> 1/1000 a â ‰ ¤ 1/100) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade.

Relatórios da experiência pós-comercialização estão incluídos no itálico.

* Estes eventos / reações adversas foram relatados em pacientes em uso de sildenafil para o tratamento da disfunção erétil masculina (MED).

População pediátrica

No estudo controlado por placebo de Magnus em pacientes de 1 a 17 anos de idade com hipertensão arterial pulmonar, um total de 174 pacientes foram tratados três vezes ao dia com um nível baixo (10 mg em pacientes> 20 kg; nenhum paciente recebeu a dose baixa) médio (10 mg em pacientes> 8-20 kg; 20 mg em pacientes> 20-45 kg; 40 mg em pacientes> 45 kg) ou dose alta (20 mg em pacientes> 8-20 kg; 40 mg em pacientes> 20-45 kg; 80 mg em pacientes> 45 kg) regimes de Magnus e 60 foram tratados com placebo.

O perfil de reações adversas observado neste estudo pediátrico foi geralmente consistente com o dos adultos (veja a tabela acima). As reações adversas mais comuns que ocorreram (com uma frequência> 1%) em pacientes com Magnus (doses combinadas) e com uma frequência> 1% sobre pacientes com placebo foram pirexia, infecção do trato respiratório superior (cada 11,5%) vômito (10,9%) ereção aumentada (incluindo ereções penianas espontâneas em indivíduos do sexo masculino) (9,0%) náusea, bronquite (cada 4,6%) faringite (4,0%) rinorreia (3,4%) e pneumonia, rinite (cada 2,9%).

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos em terapia com sildenafil ativo continuaram no mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo no estudo de curto prazo foram reatribuídos aleatoriamente para o tratamento com sildenafil.

As reações adversas mais comuns relatadas ao longo da duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes às observadas no estudo de curto prazo. As reações adversas relatadas em> 10% dos 229 indivíduos tratados com sildenafil (grupo de doses combinadas, incluindo 9 pacientes que não continuaram no estudo de longo prazo) foram infecção respiratória superior (31%), dor de cabeça (26%), vômito (22%) ), bronquite (20%), faringite (18%), diarréia pirecional (1. A maioria dessas reações adversas foi considerada leve a moderada em gravidade.

Eventos adversos graves foram relatados em 94 (41%) dos 229 indivíduos que receberam sildenafil. Dos 94 indivíduos que relataram um evento adverso grave, 14/55 (25,5%) indivíduos estavam no grupo de doses baixas, 35/74 (47,3%) no grupo de doses médias e 45/100 (45%) no grupo de doses altas . Os eventos adversos graves mais comuns que ocorreram com uma frequência> 1% em pacientes com sildenafil (doses combinadas) eram pneumonia (7,4%) insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar (cada 5,2%) infecção do trato respiratório superior (3,1%) falha ventricular direita, gastroenterite (cada 2,6%) síncope, bronquite, broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (cada 2,2%) dor no peito, cárie dentária (cada 1,7%) e choque cardiogênico, gastroenterite viral, infecção do trato urinário (cada 1,3%).

Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento, enterocolite, convulsão, hipersensibilidade, estridor, hipóxia, surdez neurossensorial e arritmia ventricular.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o Cartão Amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do Magnus é baseado em 9.570 pacientes em 74 estudos clínicos controlados por placebo, duplo-cego. As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos entre pacientes tratados com sildenafil foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, congestão nasal, tontura, náusea, rubor quente, distúrbio visual, cianopsia e visão turva.

Foram coletadas reações adversas da vigilância pós-comercialização, cobrindo um período estimado> 10 anos. Como nem todas as reações adversas são relatadas ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado e incluídas no banco de dados de segurança, as frequências dessas reações não podem ser determinadas com segurança.

Lista tabulada de reações adversas

Na tabela abaixo, todas as reações adversas medicamente importantes, que ocorreram em ensaios clínicos com uma incidência maior que o placebo, são listadas por classe e frequência de órgãos do sistema (muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10000000000000).

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas medicamente importantes relatadas com uma incidência maior que o placebo em estudos clínicos controlados e reações adversas medicamente importantes relatadas por meio de vigilância pós-comercialização

*Relatado apenas durante a vigilância pós-comercialização

** Distorções visuais de cores: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xanthopsia

Distúrbios da lacrimação: Olhos secos, distúrbio lacrimal e lacrimação aumentaram

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.

Reino Unido

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Local na rede Internet: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

Em estudos voluntários em dose única de doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e as severas foram aumentadas. Em doses únicas de 200 mg, a incidência de reações adversas (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal e visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, pois o sildenafil está altamente ligado às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Em estudos voluntários em dose única de doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e as severas foram aumentadas. Doses de 200 mg não resultaram em aumento da eficácia, mas a incidência de reações adversas (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, pois o sildenafil está altamente ligado às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Pharmacotherapeutic group: Urologicals, Drugs used in erectile dysfunction, ATC code: G04BE03

Mechanism of action

Sildenafil is a potent and selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), the enzyme that is responsible for degradation of cGMP. Apart from the presence of this enzyme in the corpus cavernosum of the penis, PDE5 is also present in the pulmonary vasculature. Sildenafil, therefore, increases cGMP within pulmonary vascular smooth muscle cells resulting in relaxation. In patients with pulmonary arterial hypertension this can lead to vasodilation of the pulmonary vascular bed and, to a lesser degree, vasodilatation in the systemic circulation.

Pharmacodynamic effects

Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5. Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases. There is a10-fold selectivity over PDE6 which is involved in the phototransduction pathway in the retina. There is an 80-fold selectivity over PDE1, and over 700-fold over PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11. In particular, sildenafil has greater than 4,000-fold selectivity for PDE5 over PDE3, the cAMP-specific phosphodiesterase isoform involved in the control of cardiac contractility.

Sildenafil causes mild and transient decreases in systemic blood pressure which, in the majority of cases, do not translate into clinical effects. After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with systemic hypertension the mean change from baseline in systolic and diastolic blood pressure was a decrease of 9.4 mm Hg and 9.1 mm Hg respectively. After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension lesser effects in blood pressure reduction were observed (a reduction in both systolic and diastolic pressure of 2 mm Hg). At the recommended dose of 20 mg three times a day no reductions in systolic or diastolic pressure were seen.

Single oral doses of sildenafil up to 100 mg in healthy volunteers produced no clinically relevant effects on ECG. After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension no clinically relevant effects on the ECG were reported.

In a study of the hemodynamic effects of a single oral 100 mg dose of sildenafil in 14 patients with severe coronary artery disease (CAD) (> 70 % stenosis of at least one coronary artery), the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7 % and 6 % respectively compared to baseline. Mean pulmonary systolic blood pressure decreased by 9 %. Sildenafil showed no effect on cardiac output, and did not impair blood flow through the stenosed coronary arteries.

Mild and transient differences in colour discrimination (blue/green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose. The postulated mechanism for this change in colour discrimination is related to inhibition of PDE6, which is involved in the phototransduction cascade of the retina. Sildenafil has no effect on visual acuity or contrast sensitivity. In a small size placebo-controlled study of patients with documented early age-related macular degeneration (n = 9), sildenafil (single dose, 100 mg) demonstrated no significant changes in visual tests conducted (visual acuity, Amsler grid, colour discrimination simulated traffic light, Humphrey perimeter and photostress).

Clinical efficacy and safety

Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH)

A randomised, double-blind, placebo-controlled study was conducted in 278 patients with primary pulmonary hypertension, PAH associated with connective tissue disease, and PAH following surgical repair of congenital heart lesions. Patients were randomised to one of four treatment groups: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg or sildenafil 80 mg, three times a day. Of the 278 patients randomised, 277 patients received at least 1 dose of study drug. The study population consisted of 68 (25 %) men and 209 (75 %) women with a mean age of 49 years (range: 18-81 years) and baseline 6-minute walk test distance between 100 and 450 metres inclusive (mean: 344 metres). 175 patients (63 %) included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 84 (30 %) were diagnosed with PAH associated with connective tissue disease and 18 (7 %) of the patients were diagnosed with PAH following surgical repair of congenital heart lesions. Most patients were WHO Functional Class II (107/277, 39 %) or III (160/277, 58 %) with a mean baseline 6 minute walking distance of 378 meters and 326 meters respectively; fewer patients were Class I (1/277, 0.4 %) or IV (9/277, 3 %) at baseline. Patients with left ventricular ejection fraction < 45 % or left ventricular shortening fraction < 0.2 were not studied.

Sildenafil (or placebo) was added to patients' background therapy which could have included a combination of anticoagulation, digoxin, calcium channel blockers, diuretics or oxygen. The use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted as add-on therapy, and neither was arginine supplementation. Patients who previously failed bosentan therapy were excluded from the study.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 12 in 6-minute walk distance (6MWD). A statistically significant increase in 6MWD was observed in all 3 sildenafil dose groups compared to those on placebo. Placebo corrected increases in 6MWD were 45 metres (p < 0.0001), 46 metres (p < 0.0001) and 50 metres (p < 0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID, respectively. There was no significant difference in effect between sildenafil doses. For patients with a baseline 6MWD < 325 m improved efficacy was observed with higher doses (placebo-corrected improvements of 58 metres, 65 metres and 87 metres for 20 mg, 40 mg and 80 mg doses TID, respectively).

When analysed by WHO functional class, a statistically significant increase in 6MWD was observed in the 20 mg dose group. For class II and class III, placebo corrected increases of 49 metres (p = 0.0007) and 45 metres (p = 0.0031) were observed respectively.

The improvement in 6MWD was apparent after 4 weeks of treatment and this effect was maintained at weeks 8 and 12. Results were generally consistent in subgroups according to aetiology (primary and connective tissue disease-associated PAH), WHO functional class, gender, race, location, mean PAP and PVRI.

Patients on all sildenafil doses achieved a statistically significant reduction in mean pulmonary arterial pressure (mPAP) and pulmonary vascular resistance (PVR) compared to those on placebo. Placebo-corrected treatment effects with mPAP were -2.7 mmHg (p = 0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) and -5.1 mm Hg (p < 0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID respectively. Placebo-corrected treatment effects with PVR were -178 dyne.sec/cm⁵ (p=0.0051), -195 dyne.sec/cm⁵ (p=0.0017) and -320 dyne.sec/cm⁵ (p<0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID, respectively. The percent reduction at 12 weeks for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID in PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) was proportionally greater than the reduction in systemic vascular resistance (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). The effect of sildenafil on mortality is unknown.

A greater percentage of patients on each of the sildenafil doses (i.e. 28 %, 36 % and 42 % of subjects who received sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID doses, respectively) showed an improvement by at least one WHO functional class at week 12 compared to placebo (7 %). The respective odds ratios were 2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) and 5.75 (p<0.0001).

Long-term survival data in naive population

Patients enrolled into the pivotal study were eligible to enter a long term open label extension study. At 3 years 87 % of the patients were receiving a dose of 80 mg TID. A total of 207 patients were treated with Magnus in the pivotal study, and their long term survival status was assessed for a minimum of 3 years. In this population, Kaplan-Meier estimates of 1, 2 and 3 year survival were 96 %, 91 % and 82 %, respectively. Survival in patients of WHO functional class II at baseline at 1, 2 and 3 years was 99 %, 91 %, and 84 % respectively, and for patients of WHO functional class III at baseline was 94 %, 90 %, and 81 %, respectively.

Efficacy in adult patients with PAH (when used in combination with epoprostenol)

A randomised, double-blind, placebo controlled study was conducted in 267 patients with PAH who were stabilised on intravenous epoprostenol. The PAH patients included those with Primary Pulmonary Arterial Hypertension (212/267, 79 %) and PAH associated with connective tissue disease (55/267, 21 %). Most patients were WHO Functional Class II (68/267, 26 %) or III (175/267, 66 %); fewer patients were Class I (3/267, 1 %) or IV (16/267, 6 %) at baseline; for a few patients (5/267, 2 %), the WHO Functional Class was unknown. Patients were randomised to placebo or sildenafil (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day as tolerated) when used in combination with intravenous epoprostenol.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 16 in 6-minute walk distance. There was a statistically significant benefit of sildenafil compared to placebo in 6-minute walk distance. A mean placebo corrected increase in walk distance of 26 metres was observed in favour of sildenafil (95 % CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). For patients with a baseline walking distance > 325 metres, the treatment effect was 38.4 metres in favour of sildenafil; for patients with a baseline walking distance < 325 metres, the treatment effect was 2.3 metres in favour of placebo. For patients with primary PAH, the treatment effect was 31.1 metres compared to 7.7 metres for patients with PAH associated with connective tissue disease. The difference in results between these randomisation subgroups may have arisen by chance in view of their limited sample size.

Patients on sildenafil achieved a statistically significant reduction in mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) compared to those on placebo. A mean placebo-corrected treatment effect of -3.9 mmHg was observed in favour of sildenafil (95 % CI: -5.7, -2.1) (p = 0.00003). Time to clinical worsening was a secondary endpoint as defined as the time from randomisation to the first occurrence of a clinical worsening event (death, lung transplantation, initiation of bosentan therapy, or clinical deterioration requiring a change in epoprostenol therapy). Treatment with sildenafil significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p = 0.0074). 23 subjects experienced clinical worsening events in the placebo group (17.6 %) compared with 8 subjects in the sildenafil group (6.0 %).

Long-term Survival Data in the background epoprostenol study

Patients enrolled into the epoprostenol add-on therapy study were eligible to enter a long term open label extension study. At 3 years 68 % of the patients were receiving a dose of 80 mg TID. A total of 134 patients were treated with Magnus in the initial study, and their long term survival status was assessed for a minimum of 3 years. In this population, Kaplan-Meier estimates of 1, 2 and 3 year survival were 92 %, 81 % and 74 %, respectively.

Efficacy and safety in adult patients with PAH (when used in combination with bosentan)

A randomized, double-blind, placebo controlled study was conducted in 103 clinically stable subjects with PAH (WHO FC II and III) who were on bosentan therapy for a minimum of three months. The PAH patients included those with Primary PAH, and PAH associated with connective tissue disease. Patients were randomized to placebo or sildenafil (20 mg three times a day) in combination with bosentan (62.5-125 mg twice a day). The primary efficacy endpoint was the change from baseline at Week 12 in 6MWD. The results indicate that there is no significant difference in mean change from baseline on 6MWD observed between sildenafil (20 mg three times a day) and placebo (13.62 m (95% CI: -3.89 to 31.12) and 14.08 m (95% CI: -1.78 to 29.95), respectively).

Differences in 6MWD were observed between patients with primary PAH and PAH associated with connective tissue disease. For subjects with primary PAH (67 subjects), mean changes from baseline were 26.39 m (95% CI: 10.70 to 42.08) and 11.84 m (95% CI: -8.83 to 32.52) for the sildenafil and placebo groups, respectively. However, for subjects with PAH associated with connective tissue disease (36 subjects) mean changes from baseline were -18.32 m (95% CI: -65.66 to 29.02) and 17.50 m (95% CI: -9.41 to 44.41) for the sildenafil and placebo groups, respectively.

Overall, the adverse events were generally similar between the two treatment groups (sildenafil plus bosentan vs. bosentan alone), and consistent with the known safety profile of sildenafil when used as monotherapy.

Paediatric population

A total of 234 subjects aged 1 to 17 years were treated in a randomized, double-blind, multi-centre, placebo controlled parallel group, dose ranging study. Subjects (38 % male and 62 % female) had a body weight > 8 kg, and had primary pulmonary hypertension (PPH) [33 %], or PAH secondary to congenital heart disease [systemic-to-pulmonary shunt 37 %, surgical repair 30 %]. In this trial, 63 of 234 (27 %) patients were < 7 years old (sildenafil low dose = 2; medium dose = 17; high dose = 28; placebo = 16) and 171 of 234 (73 %) patients were 7 years or older (sildenafil low dose = 40; medium dose = 38; and high dose = 49; placebo = 44). Most subjects were WHO Functional Class I (75/234, 32 %) or II (120/234, 51 %) at baseline; fewer patients were Class III (35/234, 15 %) or IV (1/234, 0.4 %); for a few patients (3/234, 1.3 %), the WHO Functional Class was unknown.

Patients were naïve for specific PAH therapy and the use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted in the study, and neither was arginine supplementation, nitrates, alpha-blockers and potent CYP450 3A4 inhibitors.

The primary objective of the study was to assess the efficacy of 16 weeks of chronic treatment with oral sildenafil in paediatric subjects to improve exercise capacity as measured by the Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) in subjects who were developmentally able to perform the test, n = 115). Secondary endpoints included haemodynamic monitoring, symptom assessment, WHO functional class, change in background treatment, and quality of life measurements.

Subjects were allocated to one of three sildenafil treatment groups, low (10 mg), medium (10-40 mg) or high dose (20-80 mg) regimens of Magnus given three times a day, or placebo. Actual doses administered within a group were dependent on body weight. The proportion of subjects receiving supportive medicinal products at baseline (anticoagulants, digoxin, calcium channel blockers, diuretics and/or oxygen) was similar in the combined sildenafil treatment group (47.7 %) and the placebo treatment group (41.7 %).

The primary endpoint was the placebo-corrected percentage change in peak VO₂ from baseline to week 16 assessed by CPET in the combined dose groups (Table 2). A total of 106 out of 234 (45 %) subjects were evaluable for CPET, which comprised those children > 7 years old and developmentally able to perform the test. Children < 7 years (sildenafil combined dose = 47; placebo = 16) were evaluable only for the secondary endpoints. Mean baseline peak volume of oxygen consumed (VO₂) values were comparable across the sildenafil treatment groups (17.37 to 18.03 ml/kg/min), and slightly higher for the placebo treatment group (20.02 ml/kg/min). The results of the main analysis (combined dose groups versus placebo) were not statistically significant (p = 0.056) (see Table 2). The estimated difference between the medium sildenafil dose and placebo was 11.33 % (95 % CI: 1.72 to 20.94) (see Table 2).

Table 2: Placebo corrected % change from baseline in peak VO₂ by active treatment group

n=29 for placebo group

Estimates based on ANCOVA with adjustments for the covariates baseline peak VO₂, etiology and weight group

Dose related improvements were observed with pulmonary vascular resistance index (PVRI) and mean pulmonary arterial pressure (mPAP). The sildenafil medium and high dose groups both showed PVRI reductions compared to placebo, of 18 % (95 %CI: 2 % to 32 %) and 27 % (95 %CI: 14 % to 39 %), respectively; whilst the low dose group showed no significant difference from placebo (difference of 2 %). The sildenafil medium and high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo, of -3.5 mmHg (95 %CI: -8.9, 1.9) and -7.3 mmHg (95 %CI: -12.4, -2.1), respectively; whilst the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg). Improvements were observed with cardiac index with all three sildenafil groups over placebo, 10 %, 4 % and 15 % for the low, medium and high dose groups respectively.

Significant improvements in functional class were demonstrated only in subjects on sildenafil high dose compared to placebo. Odds ratios for the sildenafil low, medium and high dose groups compared to placebo were 0.6 (95 % CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % CI: 0.75, 6.69) and 4.52 (95 % CI: 1.56, 13.10), respectively.

Long term extension data

Of the 234 paediatric subjects treated in the short-term, placebo-controlled study, 220 subjects entered the long-term extension study. Subjects who had been in the placebo group in the short-term study were randomly reassigned to sildenafil treatment; subjects weighing ≤ 20 kg entered the medium or high dose groups (1:1), while subjects weighing > 20 kg entered the low, medium or high dose groups (1:1:1). Of the total 229 subjects who received sildenafil, there were 55, 74, and 100 subjects in the low, medium and high dose groups, respectively. Across the short-term and long-term studies, the overall duration of treatment from start of double-blind for individual subjects ranged from 3 to 3129 days. By sildenafil treatment group, median duration of sildenafil treatment was 1696 days (excluding the 5 subjects who received placebo in double-blind and were not treated in the long-term extension study).

Kaplan-Meier estimates of survival at 3 years in patients > 20 kg in weight at baseline were 94 %, 93 % and 85 % in the low, medium and high dose groups, respectively; for patients ≤ 20 kg in weight at baseline, the survival estimates were 94 % and 93 % for subjects in the medium and high dose groups respectively.

During the conduct of the study, there were a total of 42 deaths reported, whether on treatment or reported as part of the survival follow-up. 37 deaths occurred prior to a decision taken by the Data Monitoring Committee to down titrate subjects to a lower dosage, based on an observed mortality imbalance with increasing sildenafil doses. Among these 37 deaths, the number (%) of deaths was 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%), and 22/100 (22%) in the sildenafil low, medium, and high dose groups, respectively. An additional 5 deaths were reported subsequently. The causes of deaths were related to PAH. Higher than recommended doses should not be used in paediatric patients with PAH.

Peak VO₂ was assessed 1 year after the start of the placebo-controlled study. Of those sildenafil treated subjects developmentally able to perform the CPET 59/114 subjects (52 %) had not shown any deterioration in Peak VO₂

Pharmacotherapeutic group: Urologicals; Drugs used in erectile dysfunction. ATC Code: G04B E03.

Mechanism of action

Sildenafil is an oral therapy for erectile dysfunction. In the natural setting, i.e. with sexual stimulation, it restores impaired erectile function by increasing blood flow to the penis.

The physiological mechanism responsible for erection of the penis involves the release of nitric oxide (NO) in the corpus cavernosum during sexual stimulation. Nitric oxide then activates the enzyme guanylate cyclase, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), producing smooth muscle relaxation in the corpus cavernosum and allowing inflow of blood.

Sildenafil is a potent and selective inhibitor of cGMP specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) in the corpus cavernosum, where PDE5 is responsible for degradation of cGMP. Sildenafil has a peripheral site of action on erections. Sildenafil has no direct relaxant effect on isolated human corpus cavernosum but potently enhances the relaxant effect of NO on this tissue. When the NO/cGMP pathway is activated, as occurs with sexual stimulation, inhibition of PDE5 by sildenafil results in increased corpus cavernosum levels of cGMP. Therefore sexual stimulation is required in order for sildenafil to produce its intended beneficial pharmacological effects.

Pharmacodynamic effects

Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5, which is involved in the erection process. Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases. There is a 10-fold selectivity over PDE6 which is involved in the phototransduction pathway in the retina. At maximum recommended doses, there is an 80-fold selectivity over PDE1, and over 700-fold over PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11. In particular, sildenafil has greater than 4,000-fold selectivity for PDE5 over PDE3, the cAMP-specific phosphodiesterase isoform involved in the control of cardiac contractility.

Clinical efficacy and safety

Two clinical studies were specifically designed to assess the time window after dosing during which sildenafil could produce an erection in response to sexual stimulation. In a penile plethysmography (RigiScan) study of fasted patients, the median time to onset for those who obtained erections of 60% rigidity (sufficient for sexual intercourse) was 25 minutes (range 12-37 minutes) on sildenafil. In a separate RigiScan study, sildenafil was still able to produce an erection in response to sexual stimulation 4-5 hours post-dose.

Sildenafil causes mild and transient decreases in blood pressure which, in the majority of cases, do not translate into clinical effects. The mean maximum decreases in supine systolic blood pressure following 100 mg oral dosing of sildenafil was 8.4 mmHg. The corresponding change in supine diastolic blood pressure was 5.5 mmHg. These decreases in blood pressure are consistent with the vasodilatory effects of sildenafil, probably due to increased cGMP levels in vascular smooth muscle. Single oral doses of sildenafil up to 100 mg in healthy volunteers produced no clinically relevant effects on ECG.

In a study of the hemodynamic effects of a single oral 100 mg dose of sildenafil in 14 patients with severe coronary artery disease (CAD) (>70% stenosis of at least one coronary artery), the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7% and 6% respectively compared to baseline. Mean pulmonary systolic blood pressure decreased by 9%. Sildenafil showed no effect on cardiac output, and did not impair blood flow through the stenosed coronary arteries.

A double-blind, placebo-controlled exercise stress trial evaluated 144 patients with erectile dysfunction and chronic stable angina who regularly received anti-anginal medicinal products (except nitrates). The results demonstrated no clinically relevant differences between sildenafil and placebo in time to limiting angina.

Mild and transient differences in colour discrimination (blue/green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose. The postulated mechanism for this change in colour discrimination is related to inhibition of PDE6, which is involved in the phototransduction cascade of the retina. Sildenafil has no effect on visual acuity or contrast sensitivity. In a small size placebo-controlled study of patients with documented early age-related macular degeneration (n=9), sildenafil (single dose, 100 mg) demonstrated no significant changes in the visual tests conducted (visual acuity, Amsler grid, colour discrimination simulated traffic light, Humphrey perimeter and photostress).

There was no effect on sperm motility or morphology after single 100 mg oral doses of sildenafil in healthy volunteers.

Further information on clinical trials

In clinical trials sildenafil was administered to more than 8000 patients aged 19-87. The following patient groups were represented: elderly (19.9%), patients with hypertension (30.9%), diabetes mellitus (20.3%), ischaemic heart disease (5.8%), hyperlipidaemia (19.8%), spinal cord injury (0.6%), depression (5.2%), transurethral resection of the prostate (3.7%), radical prostatectomy (3.3%). The following groups were not well represented or excluded from clinical trials: patients with pelvic surgery, patients post-radiotherapy, patients with severe renal or hepatic impairment and patients with certain cardiovascular conditions.

In fixed dose studies, the proportions of patients reporting that treatment improved their erections were 62% (25 mg), 74% (50 mg) and 82% (100 mg) compared to 25% on placebo. In controlled clinical trials, the discontinuation rate due to sildenafil was low and similar to placebo.

Across all trials, the proportion of patients reporting improvement on sildenafil were as follows: psychogenic erectile dysfunction (84%), mixed erectile dysfunction (77%), organic erectile dysfunction (68%), elderly (67%), diabetes mellitus (59%), ischaemic heart disease (69%), hypertension (68%), TURP (61%), radical prostatectomy (43%), spinal cord injury (83%), depression (75%). The safety and efficacy of sildenafil was maintained in long term studies.

Paediatric population

The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Magnus in all subsets of the paediatric population for the treatment of erectile dysfunction.

Absorption

Sildenafil is rapidly absorbed. Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. The mean absolute oral bioavailability is 41 % (range 25-63 %). After oral three times a day dosing of sildenafil, AUC and C_max increase in proportion with dose over the dose range of 20-40 mg. After oral doses of 80 mg three times a day a more than dose proportional increase in sildenafil plasma levels has been observed. In pulmonary arterial hypertension patients, the oral bioavailability of sildenafil after 80 mg three times a day was on average 43 % (90 % CI: 27 % -60 %) higher compared to the lower doses.

When sildenafil is taken with food, the rate of absorption is reduced with a mean delay in T_max of 60 minutes and a mean reduction in C_max of 29 % however, the extent of absorption was not significantly affected (AUC decreased by 11 %).

Distribution

The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 l, indicating distribution into the tissues. After oral doses of 20 mg three times a day, the mean maximum total plasma concentration of sildenafil at steady state is approximately 113 ng/ml. Sildenafil and its major circulating N-desmethyl metabolite are approximately 96 % bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations.

Biotransformation

Sildenafil is cleared predominantly by the CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes. The major circulating metabolite results from N-demethylation of sildenafil. This metabolite has a phosphodiesterase selectivity profile similar to sildenafil and an in vitro potency for PDE5 approximately 50 % that of the parent drug. The N-desmethyl metabolite is further metabolised, with a terminal half-life of approximately 4 h. In patients with pulmonary arterial hypertension, plasma concentrations of N-desmethyl metabolite are approximately 72 % those of sildenafil after 20 mg three times a day dosing (translating into a 36 % contribution to sildenafil's pharmacological effects). The subsequent effect on efficacy is unknown.

Elimination

The total body clearance of sildenafil is 41 l/h with a resultant terminal phase half-life of 3-5 h. After either oral or intravenous administration, sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the faeces (approximately 80 % of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 13 % of administered oral dose).

Pharmacokinetics in special patient groups

Elderly

Healthy elderly volunteers (65 years or over) had a reduced clearance of sildenafil, resulting in approximately 90 % higher plasma concentrations of sildenafil and the active N-desmethyl metabolite compared to those seen in healthy younger volunteers (18-45 years). Due to age-differences in plasma protein binding, the corresponding increase in free sildenafil plasma concentration was approximately 40 %.

Renal insufficiency

In volunteers with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance = 30-80 ml/min), the pharmacokinetics of sildenafil were not altered after receiving a 50 mg single oral dose. In volunteers with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/min), sildenafil clearance was reduced, resulting in mean increases in AUC and C_max of 100 % and 88 % respectively compared to age-matched volunteers with no renal impairment. In addition, N-desmethyl metabolite AUC and C_max values were significantly increased by 200 % and 79 % respectively in subjects with severe renal impairment compared to subjects with normal renal function.

Hepatic insufficiency

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced, resulting in increases in AUC (85 %) and C_max (47 %) compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment. In addition, N-desmethyl metabolite AUC and C_max values were significantly increased by 154 % and 87 %, respectively in cirrhotic subjects compared to subjects with normal hepatic function. The pharmacokinetics of sildenafil in patients with severely impaired hepatic function have not been studied.

Population pharmacokinetics

In patients with pulmonary arterial hypertension, the average steady state concentrations were 20-50 % higher over the investigated dose range of 20-80 mg three times a day compared to healthy volunteers. There was a doubling of the C_min compared to healthy volunteers. Both findings suggest a lower clearance and/or a higher oral bioavailability of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension compared to healthy volunteers.

Paediatric population

From the analysis of the pharmacokinetic profile of sildenafil in patients involved in the paediatric clinical trials, body weight was shown to be a good predictor of drug exposure in children. Sildenafil plasma concentration half-life values were estimated to range from 4.2 to 4.4 hours for a range of 10 to 70 kg of body weight and did not show any differences that would appear as clinically relevant. C_max after a single 20 mg sildenafil dose administered PO was estimated at 49, 104 and 165 ng/ml for 70, 20 and 10 kg patients, respectively. C_max after a single 10 mg sildenafil dose administered PO was estimated at 24, 53 and 85 ng/ml for 70, 20 and 10 kg patients, respectively. T_max was estimated at approximately 1 hour and was almost independent from body weight.

Absorption

Sildenafil is rapidly absorbed. Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. The mean absolute oral bioavailability is 41% (range 25-63%). After oral dosing of sildenafil AUC and C_max increase in proportion with dose over the recommended dose range (25-100 mg).

When sildenafil is taken with food, the rate of absorption is reduced with a mean delay in t_max of 60 minutes and a mean reduction in C_max of 29%.

Distribution

The mean steady state volume of distribution (V_d) for sildenafil is 105 l, indicating distribution into the tissues. After a single oral dose of 100 mg, the mean maximum total plasma concentration of sildenafil is approximately 440 ng/mL (CV 40%). Since sildenafil (and its major circulating N-desmethyl metabolite) is 96% bound to plasma proteins, this results in the mean maximum free plasma concentration for sildenafil of 18 ng/mL (38 nM). Protein binding is independent of total drug concentrations.

In healthy volunteers receiving sildenafil (100 mg single dose), less than 0.0002% (average 188 ng) of the administered dose was present in ejaculate 90 minutes after dosing.

Biotransformation

Sildenafil is cleared predominantly by the CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes. The major circulating metabolite results from N-demethylation of sildenafil. This metabolite has a phosphodiesterase selectivity profile similar to sildenafil and an in vitro potency for PDE5 approximately 50% that of the parent drug. Plasma concentrations of this metabolite are approximately 40% of those seen for sildenafil. The N-desmethyl metabolite is further metabolised, with a terminal half life of approximately 4 h.

Elimination

The total body clearance of sildenafil is 41 L/h with a resultant terminal phase half life of 3-5 h. After either oral or intravenous administration, sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the faeces (approximately 80% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 13% of administered oral dose).

Pharmacokinetics in special patient groups

Elderly

Healthy elderly volunteers (65 years or over) had a reduced clearance of sildenafil, resulting in approximately 90% higher plasma concentrations of sildenafil and the active N-desmethyl metabolite compared to those seen in healthy younger volunteers (18-45 years). Due to age-differences in plasma protein binding, the corresponding increase in free sildenafil plasma concentration was approximately 40%.

Renal insufficiency

In volunteers with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance = 30-80 mL/min), the pharmacokinetics of sildenafil were not altered after receiving a 50 mg single oral dose. The mean AUC and C_max of the N-desmethyl metabolite increased up to 126% and up to 73% respectively, compared to age-matched volunteers with no renal impairment. However, due to high inter-subject variability, these differences were not statistically significant. In volunteers with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min), sildenafil clearance was reduced, resulting in mean increases in AUC and C_max of 100% and 88% respectively compared to age-matched volunteers with no renal impairment. In addition, N-desmethyl metabolite AUC and C_max values were significantly increased by 200% and 79% respectively.

Hepatic insufficiency

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) sildenafil clearance was reduced, resulting in increases in AUC (84%) and C_max (47%) compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment. The pharmacokinetics of sildenafil in patients with severely impaired hepatic function have not been studied.

Não aplicável.

Não aplicável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Recomenda-se que um farmacêutico constitua suspensão oral Magnus antes de sua distribuição ao paciente.

Instruções de reconstituição

Nota: Um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose a tomar, deve ser utilizado para reconstituir o conteúdo do frasco

1. Toque no frasco para liberar o pó.

2). Retire a tampa.

3). Meça 30 ml de água enchendo o copo medidor (incluído na caixa) até a linha marcada e despeje a água no frasco. Usando o copo, meça mais 30 ml de água e adicione-o ao frasco (figura 1).

4). Substitua a tampa e agite vigorosamente o frasco por um período mínimo de 30 segundos (figura 2).

5). Retire a tampa.

6. Usando o copo, meça mais 30 ml de água e adicione-o ao frasco. Você deve sempre adicionar um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver tomando (figura 3).

7). Substitua a tampa e agite vigorosamente o frasco por um período mínimo de 30 segundos (figura 4).

8). Retire a tampa.

9. Pressione o adaptador do frasco no gargalo do frasco (como mostra a figura 5 abaixo). O adaptador é fornecido para que você possa encher a seringa de dosagem oral com remédios do frasco. Substitua a tampa do frasco.

10). Quando constituído, o pó fornece uma suspensão oral com sabor de uva branca. Escreva a data de vencimento da suspensão oral constituída no rótulo do frasco (a data de vencimento da suspensão oral constituída é de 30 dias a partir da data da constituição). Qualquer suspensão oral não utilizada deve ser descartada ou devolvida ao seu farmacêutico após esta data.

Instruções de uso

1. Agite vigorosamente o frasco fechado de suspensão oral constituída por um período mínimo de 10 segundos antes de usar. Remova a tampa (figura 6).

2). Enquanto o frasco estiver na vertical, em uma superfície plana, insira a ponta da seringa para dosagem oral no adaptador (figura 7).

3). Vire o frasco de cabeça para baixo enquanto segura a seringa de dosagem oral no lugar. Puxe lentamente o êmbolo da seringa de dosagem oral para a marca de graduação que marca a dose para você (retirar 1 ml fornece uma dose de 10 mg, retirar 2 ml fornece uma dose de 20 mg). Para medir a dose com precisão, a borda superior do êmbolo deve ser alinhada com a marca graduada apropriada na seringa de dosagem oral (figura 8).

4). Se bolhas grandes puderem ser vistas, empurre lentamente o êmbolo de volta para a seringa. Isso forçará o medicamento a voltar para a garrafa. Repita a etapa 3 novamente.

5). Vire o frasco de volta na vertical com a seringa de dosagem oral ainda no lugar. Retire a seringa de dosagem oral do frasco.

6. Coloque a ponta da seringa para dosagem oral na boca. Aponte a ponta da seringa para dosagem oral para o interior da bochecha. Empurre lentamente o êmbolo da seringa de dosagem oral. Não esguiche o medicamento rapidamente. Se o medicamento for administrado a uma criança, verifique se ela está sentada ou mantida em pé antes de dar o medicamento (figura 9).

7). Substitua a tampa do frasco, deixando o adaptador do frasco no lugar. Lave a seringa de dosagem oral conforme as instruções abaixo.

Limpeza e armazenamento da seringa :

1. A seringa deve ser lavada após cada dose. Puxe o êmbolo para fora da seringa e lave as duas partes em água.

2). Seque as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Mantenha-o em um local limpo e seguro com o medicamento.

Uma vez reconstituída, a suspensão oral só deve ser administrada utilizando a seringa de dosagem oral fornecida com cada embalagem. Consulte o folheto do paciente para obter instruções mais detalhadas de uso.

Não há requisitos especiais.