Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Use a quimioterapia de indução subsequente na leucemia mielóide aguda
Leucomax é indicado para uso após quimioterapia de indução em pacientes adultos mais velhos com leucemia mielóide aguda (LMA) para reduzir o tempo de recuperação de neutrófilos e reduzir a incidência de infecções e infecções graves e com risco de vida, resultando em morte. A segurança e eficácia de Leucomax não foram avaliadas em pacientes com LMA com menos de 55 anos de idade.
O termo leucemia mielóide aguda, também conhecida como leucemia não linfocítica aguda (LAN), abrange um grupo heterogêneo de leucemias decorrentes de várias linhas celulares não linfóides que foram definidas morfologicamente pelo sistema de classificação franco-britânico (FAB).
Use na mobilização e após o transplante de células progenitoras do sangue periférico autólogo
Leucomax é indicado para a mobilização de células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico para coleta por leucaférese. A mobilização permite a coleta de um número crescente de células progenitoras capazes de enxertar em comparação com a coleta sem mobilização. Após quimioterapia mieloablativa, o transplante de um número aumentado de células progenitoras pode levar a um enxerto mais rápido, o que pode resultar em uma necessidade reduzida de cuidados de suporte. A reconstituição mielóide é acelerada ainda mais pela administração de Leucomax após transplante de células progenitoras do sangue periférico.
Use na reconstituição mielóide após o transplante autólogo de medula óssea
Leucomax é indicado para aceleração da recuperação mielóide em pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL), leucemia linfoblástica aguda (LLA) e doença de Hodgkin em transplante autólogo de medula óssea (TMB). Após o BMT autólogo em pacientes com doença de NHL, ALL ou Hodgkin, Leucomax foi considerado seguro e eficaz na aceleração do enxerto mielóide, diminuindo a duração média da administração de antibióticos, reduzindo a duração média dos episódios infecciosos e diminuindo a duração média da hospitalização. A resposta hematológica ao Leucomax pode ser detectada por hemograma completo (CBC), com contagens diferenciais de células realizadas duas vezes por semana.
Use na reconstituição mielóide após o transplante alogênico de medula óssea
Leucomax é indicado para aceleração da recuperação mielóide em pacientes submetidos à BMT alogênica de doadores relacionados ao HLA. Verificou-se que o Leucomax é seguro e eficaz na aceleração do enxerto de mielóides, reduzindo a incidência de infecções positivas por bacteremia e outras culturas e diminuindo a duração média da hospitalização.
Use em falha de transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
Leucomax é indicado em pacientes submetidos a transplante alogênico ou autólogo de medula óssea (TMB) nos quais o enxerto está atrasado ou falhou. Verificou-se que Leucomax é seguro e eficaz para prolongar a sobrevida de pacientes que estão com insuficiência do enxerto ou atraso no enxerto, na presença ou ausência de infecção, após BMT autólogo ou alogênico. O benefício de sobrevivência pode ser relativamente maior nos pacientes que demonstram uma ou mais das seguintes características: falha autóloga do BMT ou atraso no enxerto, nenhuma irradiação total anterior do corpo, malignidade que não seja leucemia ou falha de múltiplos órgãos (MOF) pontuação ≤ dois (Vejo EXPERIÊNCIA CLÍNICA). A resposta hematológica ao Leucomax pode ser detectada por hemograma completo (CBC), com diferencial realizado duas vezes por semana.
Experiência Clínica
Leucemia mielóide aguda
A segurança e eficácia de Leucomax em pacientes com LBC com menos de 55 anos de idade não foram determinadas. Com base nos dados da Fase II, sugerindo os melhores efeitos terapêuticos podem ser alcançados em pacientes com maior risco de infecções graves e mortalidade enquanto neutropênico, o ensaio clínico da Fase III foi realizado em pacientes mais velhos. A segurança e eficácia de Leucomax no tratamento da LBC foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo, de 99 pacientes adultos recém-diagnosticados, com 55 a 70 anos de idade, recebendo indução com ou sem consolidação.6 Uma combinação de doses padrão de daunorrubicina (dias 1–3) e ara-C (dias 1–7) foi administrada durante a indução e altas doses de ara-C foram administradas nos dias 1–6 como um curso único de consolidação, se administrado. A avaliação da medula óssea foi realizada no dia 10 após quimioterapia de indução. Se não foi alcançada hipoplasia com <5% de explosões, os pacientes receberam imediatamente um segundo ciclo de quimioterapia de indução. Se a medula óssea foi hipoplásica com <5% de explosões no dia 10 ou quatro dias após o segundo ciclo de quimioterapia de indução, Leucomax (250 mcg / m2/ dia) ou placebo recebeu IV durante quatro horas por dia, começando quatro dias após a conclusão da quimioterapia. O medicamento do estudo foi continuado até um ANC ≥1500 / mm3 por três dias consecutivos foi atingido ou no máximo 42 dias. Leucomax ou placebo também foi administrado após o curso único de quimioterapia de consolidação, se entregue (ara-C 3-6 semanas após a indução após a recuperação de neutrófilos). O medicamento do estudo foi interrompido imediatamente se ocorreu um crescimento leucêmico.
Leucomax reduziu significativamente a duração média do ANC <500 / mm3 por 4 dias e <1000 / mm3 7 dias após a indução (ver Quadro 1). 75% dos pacientes que receberam Leucomax atingiram ANC> 500 / mm3 no dia 16, comparado ao dia 25 para pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes que receberam um ciclo (70%) ou dois ciclos (30%) de indução foi semelhante nos dois grupos de tratamento; Leucomax reduziu significativamente os tempos médios para recuperação de neutrófilos, seja um ciclo (12 versus 15 dias) ou dois ciclos (14 versus 23 dias) de quimioterapia de indução. Tempos medianos para plaquetas (> 20.000 / mm3) e a independência da transfusão de hemácias não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento.
Tabela 1: Recuperação Hematológica (em dias): Indução
Conjunto de dados | sargramostim n = 52 * Mediana (25%, 75%) | Placebo n = 47 Mediana (25%, 75%) | valor p † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20.000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Pacientes com dados ausentes censurados. † p = Wilcoxon generalizado ‡ 2 pacientes em sargramostim e 4 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. § 2 pacientes em uso de sargramostim e 3 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. ¶ 4 pacientes com placebo tinham valores ausentes. Os pacientes no 3 em uso de sargramostim e 4 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. |
Durante a fase de consolidação do tratamento, Leucomax não reduziu o tempo médio para recuperação do ANC para 500 / mm3 (13 dias) ou 1000 / mm3 (14,5 dias) comparado ao placebo. Não houve diferenças significativas no tempo de independência das transfusões de plaquetas e RBC.
A incidência de infecções graves e mortes associadas a infecções foi significativamente reduzida em pacientes que receberam Leucomax. Durante a indução ou consolidação, 27 dos 52 pacientes que receberam Leucomax e 35 dos 47 pacientes que receberam placebo tiveram pelo menos uma infecção de grau 3, 4 ou 5 (p = 0,02). Vinte e cinco pacientes que receberam Leucomax e 30 pacientes que receberam placebo sofreram infecções graves e fatais apenas durante a indução. Houve significativamente menos mortes por causas infecciosas no braço Leucomax (3 versus 11, p = 0,02). A maioria das mortes no grupo placebo foi associada a infecções por fungos por pneumonia como infecção primária.
Os resultados das doenças não foram afetados adversamente pelo uso de Leucomax. A proporção de pacientes que atingiram remissão completa (RC) foi maior no grupo Leucomax (69% em comparação com 55% no grupo placebo), mas a diferença não foi significativa (p = 0,21). Não houve diferença significativa nas taxas de recidiva; 12 dos 36 pacientes que receberam Leucomax e cinco dos 26 pacientes que receberam placebo recidivaram dentro de 180 dias após o CR documentado (p = 0,26). A sobrevida mediana geral foi de 378 dias para pacientes que receberam Leucomax e 268 dias para aqueles que receberam placebo (p = 0,17). O estudo não foi dimensionado para avaliar o impacto do tratamento com Leucomax na resposta ou sobrevida.
Mobilização e enxerto de PBPC
Foi realizada uma revisão retrospectiva dos dados de pacientes com câncer submetidos à coleta de células progenitoras do sangue periférico (PBPC) em um único centro de transplante. A mobilização de PBPC e pós-transplante de reconstituição mielóide foi comparada entre quatro grupos de pacientes (n = 196) que receberam Leucomax para mobilização e um grupo de controle histórico que não recebeu nenhum tratamento de mobilização [células progenitoras coletadas por leucaférese sem mobilização (n = 100) ]. Coortes sequenciais receberam Leucomax. As coortes diferiram por dose (125 ou 250 mcg / m2/ dia), rota (IV durante 24 horas ou SC) e uso do pós-transplante Leucomax. Leukaféreses foram iniciados para todos os grupos de mobilização depois que o WBC atingiu 10.000 / mm3 As leucaféreses continuaram até que um número mínimo de células mononucleadas (MNC) foi coletado (6,5 ou 8,0 x 10.8/ kg de peso corporal) e um número mínimo de phereses (5-8) foram realizadas. Ambos os requisitos mínimos variaram de acordo com a coorte de tratamento e o regime de condicionamento planejado. Se os indivíduos não conseguirem atingir um leucócito de 10.000 células / mm3 no quinto dia, outra citocina foi substituída por Leucomax; todos esses indivíduos foram leucaféres e transplantados com sucesso. Os efeitos mais acentuados de mobilização e pós-transplante foram observados em pacientes que receberam a dose mais alta de Leucomax (250 mcg / m2) IV (n = 63) ou SC (n = 41).
PBPCs de pacientes tratados a 250 mcg / m2A dose diária teve um número significativamente maior de unidades formadoras de colônias de granulócitos-macrófagos (CFU-GM) do que aquelas coletadas sem mobilização. O valor médio após o descongelamento foi de 11,41 x 104 UFC-GM / kg para todos os pacientes mobilizados com Leucomax, em comparação com 0,96 x 104/ kg para o grupo não mobilizado. Uma diferença semelhante foi observada no número médio de unidades de formação de explosão de eritrócitos (BFU-E) coletadas (23,96 x 104/ kg para pacientes mobilizados com 250 mcg / m2 doses de Leucomax administradas SC vs. 1,63 x 104/ kg para pacientes não mobilizados).
Após o transplante, os indivíduos mobilizados tiveram tempos mais curtos de enxerto mielóide e menos dias entre o transplante e a última transfusão de plaquetas em comparação com indivíduos não mobilizados. Recuperação de neutrófilos (ANC> 500 / mm3) foi mais rápido em pacientes administrados com Leucomax após transplante de PBPC com células mobilizadas com Leucomax (ver Quadro 2). Pacientes mobilizados também tiveram menos dias até a última transfusão de plaquetas e a última transfusão de hemácias, e uma duração mais curta de hospitalização do que indivíduos não mobilizados.
Tabela 2: Recuperação de ANC e plaquetas após o transplante de PBPC
Rota para mobilização | Leucomax pós-transplante | ENGRAFTMENT (valor médio em dias) | ||
ANC> 500 / mm³ | Última transfusão plaquetária | |||
Sem mobilização | — | no | 29 | 28 |
Leucomax | IV | no | 21 | 24 |
250 mcg / m² | IV | sim | 12 | 19 |
SC | sim | 12 | 17 |
Também foi realizada uma segunda revisão retrospectiva dos dados de pacientes submetidos à PBPC em outro único centro de transplante. Leucomax recebeu SC a 250 mcg / m2/ dia uma vez ao dia (n = 10) ou duas vezes ao dia (n = 21) até a conclusão das phereses. As phereses foram iniciadas no dia 5 da administração de Leucomax e continuaram até a contagem de 9 x 10 da MNC alvo8/ kg ou contagem de células CD34 + de 1 x 106/ kg foi atingido. Não houve diferença na contagem de células CD34 + em pacientes que receberam Leucomax uma ou duas vezes por dia. O tempo médio para ANC> 500 / mm3 foi de 12 dias e para recuperação plaquetária (> 25.000 / mm3) foi de 23 dias.
Estudos de sobrevivência comparando pacientes mobilizados com pacientes não mobilizados e com um grupo histórico autólogo de transplante de medula óssea não mostraram diferenças no tempo médio de sobrevida.
Transplante autólogo de medula óssea7
Após um estudo de Fase I / II de variação da dose em pacientes submetidos à BMT autóloga por malignidades linfóides,8, 9 foram realizados três estudos de centro único, randomizados, controlados por placebo e duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia do Leucomax na promoção da reconstituição hematopoiética após o BMT autólogo. Um total de 128 pacientes (65 Leucomax, 63 placebo) foram incluídos nesses três estudos. A maioria dos pacientes apresentava malignidade linfóide (87 NHL, 17 LLA), 23 pacientes apresentavam doença de Hodgkin e um paciente apresentava leucemia mieloblástica aguda (LMA). Em 72 pacientes com LNH ou LLA, a colheita da medula óssea foi purgada antes do armazenamento com um dos vários anticorpos monoclonais. Nenhum agente químico foi usado in vitro tratamento da medula óssea. Os regimes preparatórios nos três estudos incluíram ciclofosfamida (dose total de 120-150 mg / kg) e irradiação corporal total (dose total de 1.200-1.575 rads). Outros regimes utilizados em pacientes com doença de Hodgkin e NHL sem radioterapia consistiram em três ou mais dos seguintes em combinação (expressos em dose total): citosina arabinosídeo (400 mg / m)2) e carmustina (300 mg / m2), ciclofosfamida (140-150 mg / kg), hidroxiureia (4,5 gramas / m2) e etoposídeo (375-450 mg / m2).
Comparado ao placebo, a administração de Leucomax em dois estudos (n = 44 e 47) melhorou significativamente os seguintes parâmetros hematológicos e clínicos: tempo para enxerto de neutrófilos, duração da experiência em hospitalização e infecção ou uso de antibacterianos. No terceiro estudo (n = 37), houve uma tendência positiva em direção ao enxerto mielóide anterior em favor de Leucomax. Este último estudo diferiu dos outros dois por ter inscrito um grande número de pacientes com doença de Hodgkin que também haviam recebido radiação e quimioterapia extensas antes da colheita da medula óssea autóloga. Uma análise subgrupo dos dados dos três estudos revelou que o tempo médio de enxerto para pacientes com doença de Hodgkin, independentemente do tratamento, era seis dias mais longo quando comparado aos pacientes com LNH e LLA, mas que o efeito geral benéfico do tratamento com Leucomax foi o mesmo. Na análise combinada a seguir dos três estudos, esses dois subgrupos (NHL e ALL vs. A doença de Hodgkin) é apresentada separadamente.
Tabela 3: BMT autólogo: análise combinada de ensaios clínicos de respostas controlados por placebo em pacientes com valores medianos de NHL e ALL (dias)
ANC ≥ 500 / mm³ | ANC ≥ 1000 / mm³ | Duração de Hospitalização | Duração de Infecção | Duração de Antibacteriano Terapia | |
Leucomax (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Nota: O único paciente com LBC não foi incluído. * p <0,05 Wilcoxon ou CMH ridit cinzado † p <0,05 Log rank |
Pacientes com malignidade linfóide (linfoma não-Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda)
Enxerto mielóide (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥500 células / mm3) em 54 pacientes que receberam Leucomax foi observado 6 dias antes do que em 50 pacientes tratados com placebo (ver Quadro 3). O enxerto mielóide acelerado foi associado a benefícios clínicos significativos. A duração média da hospitalização foi seis dias mais curta para o grupo Leucomax do que para o grupo placebo. A duração mediana dos episódios infecciosos (definidos como febre e neutropenia; ou duas culturas positivas do mesmo organismo; ou febre> 38 ° C e uma hemocultura positiva; ou evidência clínica de infecção) foi três dias a menos no grupo tratado com Leucomax. A duração média da administração antibacteriana no período pós-transplante foi quatro dias mais curta para os pacientes tratados com Leucomax do que para pacientes tratados com placebo. O estudo não conseguiu detectar uma diferença significativa entre os grupos de tratamento na taxa de recidiva da doença 24 meses após o transplante. Como um grupo, indivíduos leucêmicos que receberam Leucomax obtiveram menos benefícios do que os indivíduos da NHL. No entanto, os grupos leucêmico e NHL que receberam Leucomax foram enxertados mais cedo que os controles.
Pacientes com doença de Hodgkin
Se pacientes com doença de Hodgkin forem analisados separadamente, é observada uma tendência para o enxerto mielóide anterior. Pacientes tratados com Leucomax enxertados mais cedo (em cinco dias) do que os pacientes tratados com placebo (p = 0,189, Wilcoxon), mas o número de pacientes foi pequeno (n = 22).
Transplante alogênico de medula óssea
Foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo e duplo-cego para avaliar a segurança e eficácia do Leucomax na promoção da reconstituição hematopoiética após o BMT alogênico. Um total de 109 pacientes (53 Leucomax, 56 placebo) foram incluídos no estudo. Vinte e três pacientes (11 Leucomax, 12 placebo) tinham 18 anos ou menos. Sessenta e sete pacientes apresentaram neoplasias mielóides (33 LMA, 34 LMC), 17 apresentaram neoplasias linfóides (12 LLA, 5 NHL), três pacientes tiveram a doença de Hodgkin, seis tiveram mieloma múltiplo, nove tiveram doença mielodisplásica e sete pacientes tiveram anemia aplástica. Em 22 pacientes em um dos sete locais de estudo, as colheitas de medula óssea foram esgotadas das células T. Os regimes preparatórios incluíram ciclofosfamida, bussulfano, arabinosídeo de citosina, etoposídeo, metotrexato, corticosteróides e asparaginase. Alguns pacientes também receberam irradiação total do corpo, esplênica ou testicular. A profilaxia da doença primária do enxerto contra o poste (GVHD) foi a ciclosporina A e um corticosteróide.
O enxerto mielóide acelerado foi associado a benefícios laboratoriais e clínicos significativos. Comparado ao placebo, a administração de Leucomax melhorou significativamente o seguinte: tempo para enxerto de neutrófilos, duração da hospitalização, número de pacientes com bacteremia e incidência geral de infecção (ver Quadro 4).
Tabela 4: BMT alogênico: análise de dados de valores medianos de ensaios clínicos controlados por placebo (dias ou número de pacientes)
ANC ≥ 500 / mm³ | ANC ≥ 1000 / mm³ | Número de Pacientes com Infecções | Número de pacientes com bacteremia | Dias de Hospitalização | |
Leucomax (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 teste Wilcoxon generalizado † p <0,05 teste simples de cinzeiro |
Tempo médio para enxerto mielóide (CAN ≥ 500 células / mm3) em 53 pacientes que receberam Leucomax foi 4 quatro dias a menos do que em 56 pacientes tratados com placebo (ver Quadro 4). O número de pacientes com bacteremia e infecção foi significativamente menor no grupo Leucomax em comparação com o grupo placebo (9/53 versus 19/56 e 30/53 versus 42/56, respectivamente). Havia vários terminais laboratoriais e clínicos secundários. Destes, apenas a incidência de mucosite grave (nota 3/4) foi significativamente melhorada no grupo Leucomax (4/53) em comparação com o grupo placebo (16/56) na p <0,05.
Os pacientes tratados com Leucomax também tiveram uma duração mediana mais curta das infusões de antibióticos intravenosos pós-transplante e um número médio mais curto de dias para as últimas transfusões de plaquetas e hemácias em comparação aos pacientes com placebo, mas nenhuma dessas diferenças atingiu significância estatística.
Falha no transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
Um estudo historicamente controlado foi realizado em pacientes com falha do enxerto após BMT alogênico ou autólogo para determinar se Leucomax melhorou a sobrevida após falha do BMT.
Três categorias de pacientes foram elegíveis para este estudo :
- pacientes que apresentam atraso no enxerto (CPN ≤ 100 células / mm3 no dia 28 pós-transplante);
- pacientes que apresentam atraso no enxerto (CPN ≤ 100 células / mm3 no dia 21 pós-transplante) e que apresentavam evidências de uma infecção ativa; e
- Pacientes que perderam o enxerto da medula após um enxerto transitório (manifestado por uma média de ANC ≥ 500 células / mm3 por pelo menos uma semana, seguida de perda de enxerto com ANC <500 células / mm3 pelo menos uma semana além do dia 21 pós-transplante).
Um total de 140 pacientes elegíveis de 35 instituições foram tratados com Leucomax e avaliados em comparação com 103 pacientes de controle histórico de uma única instituição. Cento e sessenta e três pacientes tinham leucemia linfóide ou mielóide, 24 pacientes tinham linfoma não-Hodgkin, 19 pacientes tinham doença de Hodgkin e 37 pacientes tinham outras doenças, como anemia aplástica, mielodisplasia ou malignidade não hematológica. A maioria dos pacientes (223 em 243) havia recebido quimioterapia prévia com ou sem radioterapia e / ou imunoterapia antes da preparação para o transplante.
A sobrevida em cem dias foi melhorada em favor dos pacientes tratados com Leucomax após falha do enxerto após BMT autólogo ou alogênico. Além disso, a sobrevida mediana foi melhorada em mais de duas vezes. A sobrevida média dos pacientes tratados com Leucomax após falha autóloga foi de 474 dias versus 161 dias para os pacientes históricos. Da mesma forma, após falha alogênica, a sobrevida média foi de 97 dias com o tratamento com Leucomax e 35 dias para os controles históricos. Melhoria na sobrevida foi melhor em pacientes com menos órgãos prejudicados.
O escore MOF é uma avaliação clínica e laboratorial simples de sete sistemas orgânicos principais: cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, hematológico, renal, hepático e neurológico.10 A avaliação do escore MOF é recomendada como um método adicional para determinar a necessidade de iniciar o tratamento com Leucomax em pacientes com falha do enxerto ou atraso no enxerto após BMT autólogo ou alogênico (ver Quadro 5).
Tabela 5: Sobrevivência mediana por falha de múltiplos órgãos (MOF) Categoria Sobrevivência mediana (dias)
MOF ≤ 2 órgãos | MOF ≥ 2 órgãos | MOF (Composto de Ambos os Grupos) | |
BMT autólogo | |||
Leucomax | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Histórico | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
BMT alogênico | |||
Leucomax | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Histórico | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Fatores que contribuem para a sobrevivência
A probabilidade de sobrevida foi relativamente maior para pacientes com qualquer uma das seguintes características: falha autóloga da BMT ou atraso no enxerto, exclusão da irradiação corporal total do regime preparatório, malignidade não leucêmica ou pontuação MOF ≤ dois (zero, um ou dois sistemas de órgãos disfuncionais). Os indivíduos leucêmicos obtiveram menos benefícios do que outros indivíduos.
Recuperação de neutrófilos após quimioterapia em leucemia mielóide aguda
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado por via intravenosa durante um período de 4 horas, começando aproximadamente no dia 11 ou quatro dias após a conclusão da quimioterapia de indução, se a medula óssea do dia 10 for hipoplásica com <5% de explosões. Se for necessário um segundo ciclo de quimioterapia de indução, Leucomax deve ser administrado aproximadamente quatro dias após a conclusão da quimioterapia se a medula óssea for hipoplásica com <5% de explosões. Leucomax deve continuar até um ANC> 1500 células / mm3 por 3 dias consecutivos ou no máximo 42 dias. Leucomax deve ser descontinuado imediatamente se ocorrer crescimento leucêmico. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3 ou ANC> 20.000 células / mm3) recomenda-se um hemograma completo com diferencial duas vezes por semana durante o tratamento com Leucomax. O tratamento com Leucomax deve ser interrompido ou a dose reduzida pela metade se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Mobilização de células progenitoras do sangue periférico
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante 24 horas ou SC uma vez ao dia. A dosagem deve continuar na mesma dose durante o período de coleta de PBPC. O cronograma ideal para a coleta de PBPC não foi estabelecido. Em estudos clínicos, a coleta de PBPC era geralmente iniciada no dia 5 e realizada diariamente até que as metas especificadas no protocolo fossem alcançadas (ver Experiência Clínica, Mobilização e Enxerto de PBPC). Se WBC> 50.000 células / mm3, a dose de Leucomax deve ser reduzida em 50%. Se um número adequado de células progenitoras não for coletado, outra terapia de mobilização deve ser considerada.
Transplante celular pós-progenitor de sangue periférico
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante 24 horas ou SC uma vez ao dia, começando imediatamente após a infusão de células progenitoras e continuando até um ANC> 1500 células / mm3 por três dias consecutivos é atingido.
Reconstituição mielóide após transplante autólogo ou alogênico de medula óssea
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante um período de 2 horas, começando duas a quatro horas após a infusão da medula óssea e pelo menos 24 horas após a última dose de quimioterapia ou radioterapia. Os pacientes não devem receber Leucomax até que o ANC pós-medula seja inferior a 500 células / mm3 Leucomax deve continuar até um ANC> 1500 células / mm.3 por três dias consecutivos é atingido. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua. Leucomax deve ser interrompido imediatamente se as células blásticas aparecerem ou ocorrer progressão da doença.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3, ANC> 20.000 células / mm3) recomenda-se um hemograma completo com diferencial duas vezes por semana durante o tratamento com Leucomax. O tratamento com Leucomax deve ser interrompido ou a dose reduzida em 50% se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Falha no transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia por 14 dias como infusão intravenosa de 2 horas. A dose pode ser repetida após 7 dias de folga da terapia se não ocorrer enxerto. Se o enxerto ainda não ocorreu, um terceiro curso de 500 mcg / m2/ dia por 14 dias pode ser tentado após mais 7 dias de folga. Se ainda não houver melhora, é improvável que uma nova escalada da dose seja benéfica. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua. Leucomax deve ser interrompido imediatamente se as células blásticas aparecerem ou ocorrer progressão da doença.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3, ANC> 20.000 células / mm3) recomenda-se um hemograma completo com diferencial duas vezes por semana durante o tratamento com Leucomax. O tratamento com Leucomax deve ser interrompido ou a dose reduzida pela metade se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Preparação de Leucomax
- Leucomax líquido é formulado como uma solução injetável estéril, preservada (1,1% de álcool benzílico) (500 mcg / mL) em um frasco para injetáveis. Leucomax liofilizado é um pó estéril, branco e sem conservantes (250 mcg) que requer reconstituição com 1 mL de água estéril para injeção, USP ou 1 mL de água bacteriostática para injeção, USP .
- Leucomax líquido pode ser armazenado por até 20 dias a 2-8 ° C após a entrada do frasco. Descarte qualquer solução restante após 20 dias.
- Leucomax liofilizado (250 mcg) deve ser reconstituído assepticamente com 1,0 mL de diluente (veja abaixo). O conteúdo dos frascos para injetáveis reconstituídos com diferentes diluentes não deve ser misturado. Água estéril para injeção, USP (sem conservante) : Os frascos para injetáveis de Leucomax liofilizados não contêm conservante antibacteriano e, portanto, as soluções preparadas com Água Estéril para Injeção, USP devem ser administradas o mais rápido possível e dentro de 6 horas após a reconstituição e / ou diluição para infusão intravenosa. O frasco para injetáveis não deve ser reentrado ou reutilizado. Não guarde nenhuma parte não utilizada para administração mais de 6 horas após a reconstituição. Água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) : As soluções reconstituídas preparadas com água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) podem ser armazenadas por até 20 dias a 2-8 ° C antes do uso. Descarte a solução reconstituída após 20 dias. Soluções anteriormente reconstituídas misturadas com soluções recém-reconstituídas devem ser administradas dentro de 6 horas após a mistura. As preparações que contêm álcool benzílico (incluindo Leucomax líquido e Leucomax liofilizado reconstituído com Água Bacteriostática para Injeção) não devem ser usadas em neonatos (Vejo AVISO).
- Durante a reconstituição de Leucomax liofilizado, o diluente deve ser direcionado para o lado do frasco para injetáveis e o conteúdo girou suavemente para evitar a formação de espuma durante a dissolução. Evite agitação excessiva ou vigorosa; não agite.
- Leucomax deve ser usado para injeção de SC sem diluição adicional. A diluição para infusão intravenosa deve ser realizada em injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP. Se a concentração final de Leucomax for inferior a 10 mcg / mL, Albumina (Humano) a uma concentração final de 0,1% deve ser adicionada à solução salina antes da adição de Leucomax para evitar adsorção nos componentes do sistema de administração de medicamentos. Para obter uma concentração final de 0,1% de albumina (humana), adicione 1 mg de albumina (humana) por 1 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (por exemplo,., use 1 mL de 5% de albumina [Human] em 50 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP).
- Um filtro de membrana em linha NÃO deve ser usado para infusão intravenosa de Leucomax.
- Armazene as soluções Leucomax líquidas e Leucomax liofilizadas reconstituídas sob refrigeração a 2–8 ° C (36–46 ° F); NÃO CONGELE .
- Na ausência de informações de compatibilidade e estabilidade, nenhum outro medicamento deve ser adicionado às soluções de infusão que contêm Leucomax. Use apenas 0,9% de injeção de cloreto de sódio, USP para preparar soluções de infusão intravenosa.
- A técnica asséptica deve ser empregada na preparação de todas as soluções Leucomax. Para garantir a concentração correta após a reconstituição, deve-se tomar cuidado para eliminar as bolhas de ar do cubo da agulha da seringa usada para preparar o diluente. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se houver partículas ou a solução estiver descolorida, o frasco para injetáveis não deve ser utilizado.
Leucomax está contra-indicado :
- em pacientes com explosões mielóides leucêmicas excessivas na medula óssea ou no sangue periférico (≥ 10%);
- em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao GM-CSF, produtos derivados de leveduras ou qualquer componente do produto
- para uso concomitante com quimioterapia e radioterapia.
Devido à sensibilidade potencial de dividir rapidamente as células progenitoras hematopoiéticas, Leucomax não deve ser administrado simultaneamente com quimioterapia ou radioterapia citotóxica ou dentro de 24 horas antes ou após quimioterapia ou radioterapia. Em um estudo controlado, pacientes com câncer de pulmão de pequenas células receberam Leucomax e radioterapia e quimioterapia torácica simultânea ou a radioterapia e quimioterapia idênticas sem Leucomax. Os pacientes randomizados para Leucomax tiveram incidência significativamente maior de eventos adversos, incluindo maior mortalidade e maior incidência de infecções de grau 3 e 4 e trombocitopenia de grau 3 e 4.11
REFERÊNCIAS
11). Bunn P, Crowley J, Kelly K, et al. Quimorradioterapia com ou sem fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos no tratamento de câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado: um estudo randomizado prospectivo de fase III do grupo oncológico do sudoeste. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
WARNINGS
Pediatric Use
Benzyl alcohol is a constituent of liquid Leucomax and Bacteriostatic Water for Injection diluent. Benzyl alcohol has been reported to be associated with a fatal "Gasping Syndrome" in premature infants. Liquid solutions containing benzyl alcohol (including liquid Leucomax) or lyophilized Leucomax reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection, USP (0.9% benzyl alcohol) should not be administered to neonates (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Fluid Retention
Edema, capillary leak syndrome, pleural and/or pericardial effusion have been reported in patients after Leucomax administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leucomax at a dose of 250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion, the reported incidences of fluid retention (Leucomax vs. placebo) were as follows: peripheral edema, 11% vs. 7%; pleural effusion, 1% vs. 0%; and pericardial effusion, 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies and reports from users of marketed Leucomax, the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural and pericardial effusions, administration of Leucomax may aggravate fluid retention; however, fluid retention associated with or worsened by Leucomax has been reversible after interruption or dose reduction of Leucomax with or without diuretic therapy. Leucomax should be used with caution in patients with preexisting fluid retention, pulmonary infiltrates or congestive heart failure.
Respiratory Symptoms
Sequestration of granulocytes in the pulmonary circulation has been documented following Leucomax infusion12 and dyspnea has been reported occasionally in patients treated with Leucomax. Special attention should be given to respiratory symptoms during or immediately following Leucomax infusion, especially in patients with preexisting lung disease. In patients displaying dyspnea during Leucomax administration, the rate of infusion should be reduced by half. If respiratory symptoms worsen despite infusion rate reduction, the infusion should be discontinued. Subsequent IV infusions may be administered following the standard dose schedule with careful monitoring. Leucomax should be administered with caution in patients with hypoxia.
Cardiovascular Symptoms
Occasional transient supraventricular arrhythmia has been reported in uncontrolled studies during Leucomax administration, particularly in patients with a previous history of cardiac arrhythmia. However, these arrhythmias have been reversible after discontinuation of Leucomax. Leucomax should be used with caution in patients with preexisting cardiac disease.
Renal And Hepatic Dysfunction
In some patients with preexisting renal or hepatic dysfunction enrolled in uncontrolled clinical trials, administration of Leucomax has induced elevation of serum creatinine or bilirubin and hepatic enzymes. Dose reduction or interruption of Leucomax administration has resulted in a decrease to pretreatment values. However, in controlled clinical trials the incidences of renal and hepatic dysfunction were comparable between Leucomax (250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion) and placebo-treated patients. Monitoring of renal and hepatic function in patients displaying renal or hepatic dysfunction prior to initiation of treatment is recommended at least every other week during Leucomax administration.
PRECAUTIONS
General
Parenteral administration of recombinant proteins should be attended by appropriate precautions in case an allergic or untoward reaction occurs. Serious allergic or anaphylactic reactions have been reported. If any serious allergic or anaphylactic reaction occurs, Leucomax therapy should immediately be discontinued and appropriate therapy initiated.
A syndrome characterized by respiratory distress, hypoxia, flushing, hypotension, syncope, and/or tachycardia has been reported following the first administration of Leucomax in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment and usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.
Stimulation of marrow precursors with Leucomax may result in a rapid rise in white blood cell (WBC) count. If the ANC exceeds 20,000 cells/mm3 or if the platelet count exceeds 500,000/mm3, Leucomax administration should be interrupted or the dose reduced by half. The decision to reduce the dose or interrupt treatment should be based on the clinical condition of the patient. Excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within three to seven days following cessation of Leucomax therapy. Twice weekly monitoring of CBC with differential (including examination for the presence of blast cells) should be performed to preclude development of excessive counts.
Growth Factor Potential
Leucomax is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However, the possibility that Leucomax can act as a growth factor for any tumor type, particularly myeloid malignancies, cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation, precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.
Should disease progression be detected during Leucomax treatment, Leucomax therapy should be discontinued.
Leucomax has been administered to patients with myelodysplastic syndromes (MDS) in uncontrolled studies without evidence of increased relapse rates.13, 14, 15 Controlled studies have not been performed in patients with MDS.
Use In Patients Receiving Purged Bone Marrow
Leucomax is effective in accelerating myeloid recovery in patients receiving bone marrow purged by anti-B lymphocyte monoclonal antibodies. Data obtained from uncontrolled studies suggest that if in vitro marrow purging with chemical agents causes a significant decrease in the number of responsive hematopoietic progenitors, the patient may not respond to Leucomax. When the bone marrow purging process preserves a sufficient number of progenitors (>1.2 x 104/kg), a beneficial effect of Leucomax on myeloid engraftment has been reported.16
Use In Patients Previously Exposed To Intensive Chemotherapy/Radiotherapy
In patients who before autologous BMT, have received extensive radiotherapy to hematopoietic sites for the treatment of primary disease in the abdomen or chest, or have been exposed to multiple myelotoxic agents (alkylating agents, anthracycline antibiotics and antimetabolites), the effect of Leucomax on myeloid reconstitution may be limited.
Use In Patients With Malignancy Undergoing Leucomax-Mobilized PBPC Collection
When using Leucomax to mobilize PBPC, the limited in vitro data suggest that tumor cells may be released and reinfused into the patient in the leukapheresis product. The effect of reinfusion of tumor cells has not been well studied and the data are inconclusive.
Immunogenicity
Treatment with Leucomax may induce neutralizing anti-drug antibodies. The incidence of anti-sargramostim neutralizing antibodies may be related to duration of exposure to Leucomax. In a study of patients with normal neutrophil count and a solid tumor in complete response (an unapproved use) treated with Leucomax for up to 12 months, 41% of 41 evaluable patients developed anti-sargramostim neutralizing antibodies and the myelostimulatory effect of Leucomax was not sustained by day 155 as assessed by white blood cell count. Use Leucomax for the shortest duration required.
Laboratory Monitoring
Leucomax can induce variable increases in WBC and/or platelet counts. In order to avoid potential complications of excessive leukocytosis (WBC >50,000 cells/mm3; ANC >20,000 cells/mm3), a CBC is recommended twice per week during Leucomax therapy. Monitoring of renal and hepatic function in patients displaying renal or hepatic dysfunction prior to initiation of treatment is recommended at least biweekly during Leucomax administration. Body weight and hydration status should be carefully monitored during Leucomax administration.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Animal studies have not been conducted with Leucomax to evaluate the carcinogenic potential or the effect on fertility.
Pregnancy (Category C)
Animal reproduction studies have not been conducted with Leucomax. It is not known whether Leucomax can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capability. Leucomax should be given to a pregnant woman only if clearly needed.
Nursing Mothers
It is not known whether Leucomax is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, Leucomax should be administered to a nursing woman only if clearly needed.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established; however, available safety data indicate that Leucomax does not exhibit any greater toxicity in pediatric patients than in adults. A total of 124 pediatric subjects between the ages of 4 months and 18 years have been treated with Leucomax in clinical trials at doses ranging from 60-1,000 mcg/m2/day intravenously and 4-1,500 mcg/m2/day subcutaneously. In 53 pediatric patients enrolled in controlled studies at a dose of 250 mcg/m2/day by 2-hour IV infusion, the type and frequency of adverse events were comparable to those reported for the adult population. Liquid solutions containing benzyl alcohol (including liquid Leucomax) or lyophilized Leucomax reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection, USP (0.9% benzyl alcohol) should not be administered to neonates (see WARNINGS).
Geriatric Use
In the clinical trials, experience in older patients (age ≥65 years), was limited to the acute myelogenous leukemia (AML) study. Of the 52 patients treated with Leucomax in this randomized study, 22 patients were age 65-70 years and 30 patients were age 55-64 years. The number of placebo patients in each age group were 13 and 33 patients respectively. This was not an adequate database from which determination of differences in efficacy endpoints or safety assessments could be reliably made and this clinical study was not designed to evaluate difference between these two age groups. Analyses of general trends in safety and efficacy were undertaken and demonstrate similar patterns for older (65-70 yrs) vs younger patients (55-64 yrs). Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
REFERENCES
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, et al. Yeast-expressed granulocytemacrophage colony-stimulating factor in cancer patients: A phase Ib clinical study. In Behring Institute Research Communications, Colony Stimulating Factors-CSF. International Symposium, Garmisch-Partenkirchen, West Germany. 1988; 83:107-118.
13. Estey EH, Dixon D, Kantarjian H, et al. Treatment of poor-prognosis, newly diagnosed acute myeloid leukemia with Ara-C and recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factor. Blood 1990; 75(9):1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. NEJM 1987; 317:1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Recombinant human granulocytemacrophage colony stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 1991; 78(5):1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. In vivo administration of recombinant human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in acute lymphoblastic leukemia patients receiving purged autografts. Blood 1989; 73(3):849-857.
Transplante de medula óssea autóloga e alogênica
Leucomax é geralmente bem tolerado. Em três estudos controlados por placebo, registrando um total de 156 pacientes após BMT autólogo ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, foram relatados eventos em pelo menos 10% dos pacientes que receberam Leucomax ou placebo IV Quadro 6.
Tabela 6: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com AuBMT
Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 79) | Placebo (n = 77) | Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico e Nutricional | ||||
Febre | 95 | 96 | Edema | 34 | 35 |
Distúrbio da membrana mucosa | 75 | 78 | Edema periférico | 11 | 7 |
Astenia | 66 | 51 | Sistema Respiratório | ||
Mal-estar | 57 | 51 | Dispnéia | 28 | 31 |
Sepse | 11 | 14 | Distúrbio pulmonar | 20 | 23 |
Sistema Digestivo | Sistema Hêmico e Linfático | ||||
Náusea | 90 | 96 | Discrasia no sangue | 25 | 27 |
Diarréia | 89 | 82 | Sistema Cardiovascular | ||
Vômitos | 85 | 90 | Hemorragia | 23 | 30 |
Anorexia | 54 | 58 | Sistema Urogenital | ||
Distúrbio gastrointestinal | 37 | 47 | Distúrbio do trato urinário | 14 | 13 |
Hemorragia GI | 27 | 33 | Função renal anormal | 8 | 10 |
Estomatite | 24 | 29 | Sistema Nervoso | ||
Danos no fígado | 13 | 14 | Distúrbio do SNC | 11 | 16 |
Pele e apêndices | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Erupção cutânea | 44 | 38 |
Não foram observadas diferenças significativas entre Leucomax e pacientes tratados com placebo no tipo ou frequência de anormalidades laboratoriais, incluindo parâmetros renais e hepáticos. Em alguns pacientes com disfunção renal ou hepática preexistente inscrita em ensaios clínicos não controlados, a administração de Leucomax induziu a elevação da creatinina ou bilirrubina sérica e enzimas hepáticas (ver AVISO). Além disso, não houve diferença significativa na taxa de recidiva e na sobrevida em 24 meses entre os pacientes tratados com Leucomax e com placebo.
No estudo controlado por placebo de 109 pacientes após BMT alogênico, os eventos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam Leucomax ou placebo IV foram relatados em Quadro 7.
Tabela 7: Porcentagem de eventos alogênicos de notificação de pacientes com BMT
Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 53) | Placebo (n = 56) | Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Corpo, general | Distúrbios metabólicos / nutricionais | ||||
Febre | 77 | 80 | Bilirrubinemia | 30 | 27 |
Dor abdominal | 38 | 23 | Hiperglicemia | 25 | 23 |
Dor de cabeça | 36 | 36 | Edema periférico | 15 | 21 |
Calafrios | 25 | 20 | Aumento da creatinina | 15 | 14 |
Dor | 17 | 36 | Hipomagnesemia | 15 | 9 |
Astenia | 17 | 20 | SGPT aumentado | 13 | 16 |
Dor no peito | 15 | 9 | Edema | 13 | 11 |
Dor nas costas | 9 | 18 | Aumento de alc. fosfatase | 8 | 14 |
Sistema Digestivo | Sistema Respiratório | ||||
Diarréia | 81 | 66 | Faringite | 23 | 13 |
Náusea | 70 | 66 | Epistaxe | 17 | 16 |
Vômitos | 70 | 57 | Dispnéia | 15 | 14 |
Estomatite | 62 | 63 | Rinite | 11 | 14 |
Anorexia | 51 | 57 | Hêmico e linfático Sistema | ||
Dispepsia | 17 | 20 | Trombocitopenia | 19 | 34 |
Hematemese | 13 | 7 | Leucopenia | 17 | 29 |
Disfagia | 11 | 7 | Petéquias | 6 | 11 |
Hemorragia GI | 11 | 5 | Agranulocitose | 6 | 11 |
Constipação | 8 | 11 | Sistema Urogenital | ||
Pele e apêndices | Hematúria | 9 | 21 | ||
Erupção cutânea | 70 | 73 | Sistema Nervoso | ||
Alopecia | 45 | 45 | Parestesia | 11 | 13 |
Prurido | 23 | 13 | Insônia | 11 | 9 |
Sistema músculo-esquelético | Ansiedade | 11 | 2 | ||
Dor óssea | 21 | 5 | Anormalidades laboratoriais * | ||
Artralgia | 11 | 4 | Alta glicose | 41 | 49 |
Sentidos especiais | Albumina baixa | 27 | 36 | ||
Hemorragia ocular | 11 | 0 | BUN alto | 23 | 17 |
Sistema Cardiovascular | Baixo cálcio | 2 | 7 | ||
Hipertensão | 34 | 32 | Colesterol alto | 17 | 8 |
Taquicardia | 11 | 9 | |||
* Apenas anormalidades laboratoriais de grau 3 e 4. Os denominadores podem variar devido à falta de medidas laboratoriais |
Não houve diferenças significativas na incidência ou gravidade da DHV, taxas de recidiva e sobrevida entre os pacientes tratados com Leucomax e placebo. Os eventos adversos observados para os pacientes tratados com Leucomax no estudo de falha de BMT historicamente controlado foram semelhantes aos relatados nos estudos controlados por placebo. Além disso, dor de cabeça (26%), derrame pericárdico (25%), artralgia (21%) e mialgia (18%) também foram relatados em pacientes tratados com Leucomax no estudo de falha do enxerto.
Em estudos descontrolados de Fase I / II com Leucomax em 215 pacientes, os eventos adversos mais frequentes foram febre, astenia, dor de cabeça, dor óssea, calafrios e mialgia. Esses eventos sistêmicos foram geralmente leves ou moderados e geralmente eram evitados ou revertidos pela administração de analgésicos e antipiréticos, como o acetaminofeno. Nesses ensaios não controlados, outros eventos pouco frequentes relatados foram dispnéia, edema periférico e erupção cutânea.
Os relatos de eventos que ocorrem com Leucomax comercializado incluem arritmia, desmaio, eosinofilia, tontura, hipotensão, reações no local da injeção, dor (incluindo dor abdominal, nas costas, no peito e nas articulações), taquicardia, trombose e anormalidades transitórias da função hepática.
Em pacientes com edema preexistente, síndrome de vazamento capilar, derrame pleural e / ou pericárdico, a administração de Leucomax pode agravar a retenção de líquidos (ver AVISO). O peso corporal e o status de hidratação devem ser cuidadosamente monitorados durante a administração de Leucomax.
Os eventos adversos observados em pacientes pediátricos em estudos controlados foram comparáveis aos observados em pacientes adultos.
Leucemia mielóide aguda
Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam Leucomax ou placebo foram relatados em Quadro 8.
Tabela 8: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com LBC
Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 52) | Placebo (n = 47) | Eventos por sistema corporal | Leucomax (n = 52) | Placebo (n = 47) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico / Nutricional | ||||
Febre (sem infecção) | 81 | 74 | Metabólico | 58 | 49 |
Infecção | 65 | 68 | Edema | 25 | 23 |
Perda de peso | 37 | 28 | Sistema Respiratório | ||
Ganho de peso | 8 | 21 | Pulmonar | 48 | 64 |
Calafrios | 19 | 26 | Sistema Hêmico e Linfático | ||
Alergia | 12 | 15 | Coagulação | 19 | 21 |
Suores | 6 | 13 | Sistema Cardiovascular | ||
Sistema Digestivo | Hemorragia | 29 | 43 | ||
Náusea | 58 | 55 | Hipertensão | 25 | 32 |
Fígado | 77 | 83 | Cardíaco | 23 | 32 |
Diarréia | 52 | 53 | Hipotensão | 13 | 26 |
Vômitos | 46 | 34 | Sistema Urogenital | ||
Estomatite | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexia | 13 | 11 | Sistema Nervoso | ||
Distenção abdominal | 4 | 13 | Neuroclínico | 42 | 53 |
Pele e Apêndices | Neuro-motor | 25 | 26 | ||
Pele | 77 | 45 | Neuro-psíquico | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Neuro-sensorial | 6 | 11 |
Quase todos os pacientes relataram leucopenia, trombocitopenia e anemia. A frequência e o tipo de eventos adversos observados após a indução foram semelhantes entre os grupos Leucomax e placebo. A única diferença significativa nas taxas desses eventos adversos foi um aumento nos eventos associados à pele no grupo Leucomax (p = 0,002). Não foram observadas diferenças significativas nos resultados laboratoriais, toxicidade renal ou hepática. Não foram observadas diferenças significativas entre os pacientes tratados com Leucomax e placebo para eventos adversos após a consolidação. Não houve diferença significativa na taxa de resposta ou na taxa de recaída.
Em um estudo historicamente controlado de 86 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA), o grupo tratado com Leucomax exibiu uma incidência aumentada de ganho de peso (p = 0,007), proteínas séricas baixas e tempo prolongado de protrombina (p = 0,02) quando comparado ao grupo controle. Dois pacientes tratados com Leucomax tiveram aumento progressivo nos monócitos e promonócitos circulantes e explosões na medula que se reverteram quando o Leucomax foi descontinuado. O grupo controle histórico exibiu uma incidência aumentada de eventos cardíacos (p = 0,018), anormalidades da função hepática (p = 0,008) e eventos hemorrágicos neurocorticais (p = 0,025).15
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade com Leucomax. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, duração do tratamento, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos com sargramostim nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou outros produtos pode ser enganosa.
Em 214 pacientes com uma variedade de doenças subjacentes, anticorpos anti-sargramostim neutralizantes foram detectados em 5 pacientes (2,3%) após receber Leucomax por infusão contínua de IV (3 pacientes) ou injeção subcutânea (2 pacientes) por 28 a 84 dias em vários cursos (conforme avaliado pelo ensaio de proliferação de linha celular humana dependente de GM-CSF). Todos os 5 pacientes apresentaram hematopoiese prejudicada antes da administração de Leucomax e, consequentemente, o efeito do desenvolvimento de anticorpos anti-sargramostim na hematopoiese normal não pôde ser avaliado.
Estudos de anticorpos de 75 pacientes com doença de Crohn, com hematopoiese normal e nenhum outro medicamento imunossupressor, recebendo Leucomax diariamente por 8 semanas por injeção subcutânea, mostraram 1 paciente (1,3%) com anticorpos anti-sargramostim neutralizantes detectáveis (conforme avaliado por GM-CSF) ensaio de proliferação de linha celular humana dependente).
Em um estudo experimental de uso em que Leucomax foi administrado por um período prolongado, 53 pacientes com melanoma em remissão completa (uso não aprovado) receberam terapia adjuvante com Leucomax 125 mcg / m2 uma vez ao dia (dose máxima de 250 mcg) do dia 1 ao 14 a cada 28 dias durante 1 ano. Amostras séricas de pacientes avaliados no dia 0, 2 semanas, 1 mês e 5 e / ou 12 meses foram testadas retrospectivamente quanto à presença de anticorpos anti-sargramostim. Dos 43 pacientes avaliáveis (com pelo menos 3 amostras de ponto de tempo após o tratamento), 42 (97,7%) desenvolveram anticorpo de ligação anti-sargramostim, avaliado pelo ELISA e confirmado usando um ensaio de imunoprecipitação. Desses 42 pacientes, 41 tiveram amostra suficiente e foram testados: 34 pacientes (82,9%) anticorpos neutralizantes anti-sargramostim desenvolvidos (conforme determinado por um ensaio de anticorpos neutralizantes do gene repórter da luciferase à base de células) 17 (50%) desses pacientes não tiveram um efeito farmacodinâmico sustentado de Leucomax no dia 155, avaliado pela contagem de glóbulos brancos. Este estudo forneceu uma avaliação limitada do impacto da formação de anticorpos na segurança e eficácia de Leucomax.
Reações alérgicas e anafilactóides graves foram relatadas com Leucomax, mas a taxa de ocorrência de anticorpos nesses pacientes não foi avaliada.
A quantidade máxima de Leucomax que pode ser administrada com segurança em doses únicas ou múltiplas não foi determinada. Doses de até 100 mcg / kg / dia (4.000 mcg / m2/ dia ou 16 vezes a dose recomendada) foram administrados a quatro pacientes em um estudo clínico descontrolado de Fase I por infusão contínua de IV por 7 a 18 dias. Aumentos no leucócitos até 200.000 células / mm3 foram observados. Eventos adversos relatados foram dispnéia, mal-estar, náusea, febre, erupção cutânea, taquicardia sinusal, dor de cabeça e calafrios. Todos esses eventos foram reversíveis após a descontinuação do Leucomax.
Em caso de superdosagem, a terapia com Leucomax deve ser descontinuada e o paciente cuidadosamente monitorado quanto ao aumento do leucócitos e sintomas respiratórios.
Para relatar REAÇÕES ADVERSAS SUSPEITAS, entre em contato com a Genzyme Corporation pelo telefone 1-8884RX-Leucomax ou FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch