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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
LEUKINE líquido está disponível em frascos para injetáveis contendo 500 mcg / mL (2,8 x 106 UI / mL) sargramostim. LEUKINE liofilizado está disponível em frascos para injetáveis contendo 250 mcg (1,4 x 106 UI / frasco) sargramostim.
Cada forma de dosagem é fornecida da seguinte forma:
LEUKINE liofilizado
Caixa de cinco frascos para injetáveis de LEUKINE liofilizado 250 mcg (NDC 0024-5843-05)
LEUKINE líquido
Caixa de um frasco para injetáveis de uso múltiplo; cada frasco para injetáveis contém 1 mL de líquido preservado de 500 mcg / mL LEUKINE (NDC 0024-5844-01)
Caixa de cinco frascos para injetáveis de uso múltiplo; cada frasco para injetáveis contém 1 mL de líquido LEUKINE preservado de 500 mcg / mL. (NDC 0024-5844-05)
Armazenamento
LEUKINE deve ser refrigerado a 2-8 ° C (36-46 ° F). Não congele ou agite. Não utilize além da data de validade impressa no frasco para injetáveis.
REFERÊNCIAS
6. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al. Um estudo randomizado de fase III controlado por placebo de fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos em pacientes adultos (> 55 a 70 anos de idade) com leucemia mielóide aguda: um estudo do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (E1490). Sangue 1995; 86 (2): 457-462.
7). Nemunaitis J, Rabinowe SN, cantor JW, et al Fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos humanos recombinantes após transplante autólogo de medula óssea para malignidade linfóide: Resultados combinados de um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. NEJM 1991; 324 (25): 1773-1778.
8). Nemunaitis J, cantor JW, CD Buckner, et al Uso do fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos humanos recombinantes no transplante autólogo de medula óssea para malignidades linfóides. Sangue 1988; 72 (2): 834-836.
9. Nemunaitis J, cantor JW, CD Buckner, et al Acompanhamento a longo prazo de pacientes que receberam fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos humanos recombinantes após transplante autólogo de medula óssea por malignidade linfóide. BMT 1991; 7: 49-52.
10). Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, et al. Insuficiência de múltiplos órgãos: inflamação auto-destrutiva generalizada? Arch Surg 1985; 120: 1109-1115.
Fabricado por: sanofi-aventis U.S. LLC, Bridgewater, NJ 08807, A SANOFI COMPANY. Revisado em fevereiro de 2017.
Use a quimioterapia de indução subsequente na leucemia mielóide aguda
LEUKINE é indicado para uso após quimioterapia de indução em pacientes adultos mais velhos com leucemia mielóide aguda (LMA) para reduzir o tempo de recuperação de neutrófilos e reduzir a incidência de infecções e infecções graves e com risco de vida, resultando em morte. A segurança e eficácia de LEUKINE não foram avaliadas em pacientes com LMA com menos de 55 anos de idade.
O termo leucemia mielóide aguda, também conhecida como leucemia não linfocítica aguda (LAN), abrange um grupo heterogêneo de leucemias decorrentes de várias linhas celulares não linfóides que foram definidas morfologicamente pelo sistema de classificação franco-britânico (FAB).
Use na mobilização e após o transplante de células progenitoras do sangue periférico autólogo
LEUKINE é indicado para a mobilização de células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico para coleta por leucaférese. A mobilização permite a coleta de um número crescente de células progenitoras capazes de enxertar em comparação com a coleta sem mobilização. Após quimioterapia mieloablativa, o transplante de um número aumentado de células progenitoras pode levar a um enxerto mais rápido, o que pode resultar em uma necessidade reduzida de cuidados de suporte. A reconstituição mielóide é acelerada ainda mais pela administração de LEUKINE após transplante de células progenitoras do sangue periférico.
Use na reconstituição mielóide após o transplante autólogo de medula óssea
LEUKINE é indicado para aceleração da recuperação mielóide em pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL), leucemia linfoblástica aguda (LLA) e doença de Hodgkin em transplante autólogo de medula óssea (TMB). Após o BMT autólogo em pacientes com doença de NHL, ALL ou Hodgkin, o LEUKINE foi considerado seguro e eficaz na aceleração do enxerto mielóide, diminuindo a duração média da administração de antibióticos, reduzindo a duração média dos episódios infecciosos e diminuindo a duração média da hospitalização. A resposta hematológica ao LEUKINE pode ser detectada por hemograma completo (CBC), com contagens diferenciais de células realizadas duas vezes por semana.
Use na reconstituição mielóide após o transplante alogênico de medula óssea
LEUKINE é indicado para aceleração da recuperação mielóide em pacientes submetidos à BMT alogênica de doadores relacionados ao HLA. Verificou-se que o LEUKINE é seguro e eficaz na aceleração do enxerto de mielóides, reduzindo a incidência de infecções positivas por bacteremia e outras culturas e diminuindo a duração média da hospitalização.
Use em falha de transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
LEUKINE é indicado em pacientes submetidos a transplante alogênico ou autólogo de medula óssea (TMB) nos quais o enxerto está atrasado ou falhou. Verificou-se que LEUKINE é seguro e eficaz para prolongar a sobrevida de pacientes que estão com insuficiência do enxerto ou atraso no enxerto, na presença ou ausência de infecção, após BMT autólogo ou alogênico. O benefício de sobrevivência pode ser relativamente maior nos pacientes que demonstram uma ou mais das seguintes características: falha autóloga do BMT ou atraso no enxerto, nenhuma irradiação total anterior do corpo, malignidade que não seja leucemia ou falha de múltiplos órgãos (MOF) pontuação ≤ dois (Vejo EXPERIÊNCIA CLÍNICA). A resposta hematológica ao LEUKINE pode ser detectada por hemograma completo (CBC), com diferencial realizado duas vezes por semana.
Experiência Clínica
Leucemia mielóide aguda
A segurança e eficácia de LEUKINE em pacientes com LMA com menos de 55 anos de idade não foram determinadas. Com base nos dados da Fase II, sugerindo os melhores efeitos terapêuticos podem ser alcançados em pacientes com maior risco de infecções graves e mortalidade enquanto neutropênico, o ensaio clínico da Fase III foi realizado em pacientes mais velhos. A segurança e eficácia de LEUKINE no tratamento de LBC foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo, de 99 pacientes adultos recém-diagnosticados, com 55 a 70 anos de idade, recebendo indução com ou sem consolidação.6 Uma combinação de doses padrão de daunorrubicina (dias 1–3) e ara-C (dias 1–7) foi administrada durante a indução e altas doses de ara-C foram administradas nos dias 1–6 como um curso único de consolidação, se administrado. A avaliação da medula óssea foi realizada no dia 10 após quimioterapia de indução. Se não foi alcançada hipoplasia com <5% de explosões, os pacientes receberam imediatamente um segundo ciclo de quimioterapia de indução. Se a medula óssea foi hipoplásica com <5% de explosões no dia 10 ou quatro dias após o segundo ciclo de quimioterapia de indução, LEUKINE (250 mcg / m2/ dia) ou placebo recebeu IV durante quatro horas por dia, começando quatro dias após a conclusão da quimioterapia. O medicamento do estudo foi continuado até um ANC ≥1500 / mm3 por três dias consecutivos foi atingido ou no máximo 42 dias. LEUKINE ou placebo também foi administrado após o curso único de quimioterapia de consolidação se entregue (ara-C 3-6 semanas após a indução após a recuperação de neutrófilos). O medicamento do estudo foi interrompido imediatamente se ocorreu um crescimento leucêmico.
LEUKINE reduziu significativamente a duração média do ANC <500 / mm3 por 4 dias e <1000 / mm3 7 dias após a indução (ver Quadro 1). 75% dos pacientes que receberam LEUKINE alcançaram ANC> 500 / mm3 no dia 16, comparado ao dia 25 para pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes que receberam um ciclo (70%) ou dois ciclos (30%) de indução foi semelhante nos dois grupos de tratamento; LEUKINE reduziu significativamente os tempos médios para recuperação de neutrófilos, independentemente de um ciclo (12 versus 15 dias) ou dois ciclos (14 versus 23 dias) de quimioterapia de indução. Tempos medianos para plaquetas (> 20.000 / mm3) e a independência da transfusão de hemácias não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento.
Tabela 1: Recuperação Hematológica (em dias): Indução
Conjunto de dados | sargramostim n = 52 * Mediana (25%, 75%) |
Placebo n = 47 Mediana (25%, 75%) |
valor p † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20.000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Pacientes com dados ausentes censurados. † p = Wilcoxon generalizado ‡ 2 pacientes em sargramostim e 4 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. § 2 pacientes em uso de sargramostim e 3 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. ¶ 4 pacientes com placebo tinham valores ausentes. Os pacientes no 3 em uso de sargramostim e 4 pacientes em uso de placebo apresentaram valores ausentes. |
Durante a fase de consolidação do tratamento, LEUKINE não reduziu o tempo médio para recuperação do ANC para 500 / mm3 (13 dias) ou 1000 / mm3 (14,5 dias) comparado ao placebo. Não houve diferenças significativas no tempo de independência das transfusões de plaquetas e RBC.
A incidência de infecções graves e mortes associadas a infecções foi significativamente reduzida em pacientes que receberam LEUKINE. Durante a indução ou consolidação, 27 dos 52 pacientes que receberam LEUKINE e 35 dos 47 pacientes que receberam placebo tiveram pelo menos uma infecção de grau 3, 4 ou 5 (p = 0,02). Vinte e cinco pacientes que receberam LEUKINE e 30 pacientes que receberam placebo sofreram infecções graves e fatais apenas durante a indução. Houve significativamente menos mortes por causas infecciosas no braço LEUKINE (3 versus 11, p = 0,02). A maioria das mortes no grupo placebo foi associada a infecções por fungos por pneumonia como infecção primária.
Os resultados da doença não foram afetados adversamente pelo uso de LEUKINE. A proporção de pacientes que atingiram a remissão completa (RC) foi maior no grupo LEUKINE (69% em comparação com 55% no grupo placebo), mas a diferença não foi significativa (p = 0,21). Não houve diferença significativa nas taxas de recidiva; 12 dos 36 pacientes que receberam LEUKINE e cinco dos 26 pacientes que receberam placebo recidivaram dentro de 180 dias após o CR documentado (p = 0,26). A sobrevida mediana geral foi de 378 dias para pacientes que receberam LEUKINE e 268 dias para aqueles que receberam placebo (p = 0,17). O estudo não foi dimensionado para avaliar o impacto do tratamento com LEUKINE na resposta ou sobrevida.
Mobilização e enxerto de PBPC
Foi realizada uma revisão retrospectiva dos dados de pacientes com câncer submetidos à coleta de células progenitoras do sangue periférico (PBPC) em um único centro de transplante. A mobilização de PBPC e pós-transplante de reconstituição mielóide foi comparada entre quatro grupos de pacientes (n = 196) que receberam LEUKINE para mobilização e um grupo de controle histórico que não recebeu nenhum tratamento de mobilização [células progenitoras coletadas por leucaférese sem mobilização (n = 100) ]. Coortes sequenciais receberam LEUKINE. As coortes diferiram por dose (125 ou 250 mcg / m2/ dia), rota (IV durante 24 horas ou SC) e uso do pós-transplante LEUKINE. Leukaféreses foram iniciados para todos os grupos de mobilização depois que o WBC atingiu 10.000 / mm3 As leucaféreses continuaram até que um número mínimo de células mononucleadas (MNC) foi coletado (6,5 ou 8,0 x 10.8/ kg de peso corporal) e um número mínimo de phereses (5-8) foram realizadas. Ambos os requisitos mínimos variaram de acordo com a coorte de tratamento e o regime de condicionamento planejado. Se os indivíduos não conseguirem atingir um leucócito de 10.000 células / mm3 no quinto dia, outra citocina foi substituída por LEUKINE; todos esses indivíduos foram leucaféres e transplantados com sucesso. Os efeitos mais acentuados de mobilização e pós-transplante foram observados em pacientes que receberam a dose mais alta de LEUKINE (250 mcg / m2) IV (n = 63) ou SC (n = 41).
PBPCs de pacientes tratados a 250 mcg / m2A dose diária teve um número significativamente maior de unidades formadoras de colônias de granulócitos-macrófagos (CFU-GM) do que aquelas coletadas sem mobilização. O valor médio após o descongelamento foi de 11,41 x 104 UFC-GM / kg para todos os pacientes mobilizados com LEUKINE, em comparação com 0,96 x 104/ kg para o grupo não mobilizado. Uma diferença semelhante foi observada no número médio de unidades de formação de explosão de eritrócitos (BFU-E) coletadas (23,96 x 104/ kg para pacientes mobilizados com 250 mcg / m2 doses de LEUKINE administradas SC vs. 1,63 x 104/ kg para pacientes não mobilizados).
Após o transplante, os indivíduos mobilizados tiveram tempos mais curtos de enxerto mielóide e menos dias entre o transplante e a última transfusão de plaquetas em comparação com indivíduos não mobilizados. Recuperação de neutrófilos (ANC> 500 / mm3) foi mais rápido em pacientes administrados com LEUKINE após transplante de PBPC com células mobilizadas com LEUKINE (ver Quadro 2). Pacientes mobilizados também tiveram menos dias até a última transfusão de plaquetas e a última transfusão de hemácias, e uma duração mais curta de hospitalização do que a não mobilizada sujeitos.
Tabela 2: Recuperação de ANC e plaquetas após PBPC
Transplante
Rota para mobilização | LEUKINE pós-transplante | ENGRAFTMENT (valor médio em dias) | ||
ANC> 500 / mm³ | Última transfusão plaquetária | |||
Sem mobilização | — | no | 29 | 28 |
LEUKINE | IV | no | 21 | 24 |
250 mcg / m² | IV | sim | 12 | 19 |
SC | sim | 12 | 17 |
Também foi realizada uma segunda revisão retrospectiva dos dados de pacientes submetidos à PBPC em outro único centro de transplante. LEUKINE recebeu SC a 250 mcg / m2/ dia uma vez ao dia (n = 10) ou duas vezes ao dia (n = 21) até a conclusão das phereses. As phereses foram iniciadas no dia 5 da administração LEUKINE e continuaram até a contagem de 9 x 10 das multinacionais alvo8/ kg ou contagem de células CD34 + de 1 x 106/ kg foi atingido. Não houve diferença na contagem de células CD34 + em pacientes recebendo LEUKINE uma ou duas vezes por dia. O tempo médio para ANC> 500 / mm3 foi de 12 dias e para recuperação plaquetária (> 25.000 / mm3) foi de 23 dias.
Estudos de sobrevivência comparando pacientes mobilizados com pacientes não mobilizados e com um grupo histórico autólogo de transplante de medula óssea não mostraram diferenças no tempo médio de sobrevida.
Transplante autólogo de medula óssea7
Após um estudo de Fase I / II de variação da dose em pacientes submetidos à BMT autóloga por malignidades linfóides,8, 9 foram realizados três estudos de centro único, randomizados, controlados por placebo e duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia do LEUKINE na promoção da reconstituição hematopoiética após o BMT autólogo. Um total de 128 pacientes (65 LEUKINE, 63 placebo) foram incluídos nesses três estudos. A maioria dos pacientes apresentava malignidade linfóide (87 NHL, 17 LLA), 23 pacientes apresentavam doença de Hodgkin e um paciente apresentava leucemia mieloblástica aguda (LMA). Em 72 pacientes com LNH ou LLA, a colheita da medula óssea foi purgada antes do armazenamento com um dos vários anticorpos monoclonais. Nenhum agente químico foi usado in vitro tratamento da medula óssea. Os regimes preparatórios nos três estudos incluíram ciclofosfamida (dose total de 120-150 mg / kg) e irradiação corporal total (dose total de 1.200-1.575 rads). Outros regimes utilizados em pacientes com doença de Hodgkin e NHL sem radioterapia consistiram em três ou mais dos seguintes em combinação (expressos em dose total): citosina arabinosídeo (400 mg / m)2) e carmustina (300 mg / m2), ciclofosfamida (140-150 mg / kg), hidroxiureia (4,5 gramas / m2) e etoposídeo (375-450 mg / m2).
Comparado ao placebo, a administração de LEUKINE em dois estudos (n = 44 e 47) melhorou significativamente os seguintes parâmetros hematológicos e clínicos: tempo para enxerto de neutrófilos, duração da experiência em hospitalização e infecção ou uso de antibacterianos. No terceiro estudo (n = 37) houve uma tendência positiva em direção ao enxerto mielóide anterior em favor da LEUKINE. Este último estudo diferiu dos outros dois por ter inscrito um grande número de pacientes com doença de Hodgkin que também haviam recebido radiação e quimioterapia extensas antes da colheita da medula óssea autóloga. Uma análise subgrupo dos dados dos três estudos revelou que o tempo médio de enxerto para pacientes com doença de Hodgkin, independentemente do tratamento, era seis dias mais longo quando comparado aos pacientes com LNH e LLA, mas que o efeito geral benéfico do tratamento com LEUKINE era o mesmo. Na análise combinada a seguir dos três estudos, esses dois subgrupos (NHL e ALL vs. A doença de Hodgkin) é apresentada separadamente.
Tabela 3: BMT autólogo: análise combinada de
Ensaios clínicos de respostas controlados por placebo em pacientes com LNH e LLA
Valores medianos (dias)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Duração de Hospitalização |
Duração de Infecção |
Duração de Antibacteriano Terapia |
|
LEUKINE (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Nota: O único paciente com LBC não foi incluído. * p <0,05 Wilcoxon ou CMH ridit cinzado † p <0,05 Log rank |
Pacientes com malignidade linfóide (linfoma não-Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda)
Enxerto mielóide (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥500 células / mm3) em 54 doentes a receber LEUKINE foi observado 6 dias antes do que em 50 doentes tratados com placebo (ver Quadro 3). O enxerto mielóide acelerado foi associado a benefícios clínicos significativos. A duração média da hospitalização foi seis dias mais curta para o grupo LEUKINE do que para o grupo placebo. Duração mediana de episódios infecciosos (definido como febre e neutropenia; ou duas culturas positivas do mesmo organismo; ou febre> 38 ° C e uma hemocultura positiva; ou evidência clínica de infecção) foi três dias a menos no grupo tratado com LEUKINE. A duração média da administração antibacteriana no período pós-transplante foi quatro dias mais curta para os pacientes tratados com LEUKINE do que para pacientes tratados com placebo. O estudo não conseguiu detectar uma diferença significativa entre os grupos de tratamento na taxa de recidiva da doença 24 meses após o transplante. Como um grupo, indivíduos leucêmicos que recebem LEUKINE obtiveram menos benefícios do que os indivíduos da NHL. No entanto, os grupos leucêmico e NHL que receberam LEUKINE foram enxertados mais cedo que os controles.
Pacientes com doença de Hodgkin
Se pacientes com doença de Hodgkin forem analisados separadamente, é observada uma tendência para o enxerto mielóide anterior. Pacientes tratados com LEUKINE enxertados mais cedo (em cinco dias) do que os pacientes tratados com placebo (p = 0,189, Wilcoxon), mas o número de pacientes era pequeno (n = 22).
Transplante alogênico de medula óssea
Foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo e duplo-cego para avaliar a segurança e eficácia do LEUKINE na promoção da reconstituição hematopoiética após o BMT alogênico. Um total de 109 pacientes (53 LEUKINE, 56 placebo) foram incluídos no estudo. Vinte e três pacientes (11 LEUKINE, 12 placebo) tinham 18 anos ou menos. Sessenta e sete pacientes apresentaram neoplasias mielóides (33 LMA, 34 LMC), 17 apresentaram neoplasias linfóides (12 LLA, 5 NHL), três pacientes tiveram a doença de Hodgkin, seis tiveram mieloma múltiplo, nove tiveram doença mielodisplásica e sete pacientes tiveram anemia aplástica. Em 22 pacientes em um dos sete locais de estudo, as colheitas de medula óssea foram esgotadas das células T. Os regimes preparatórios incluíram ciclofosfamida, bussulfano, arabinosídeo de citosina, etoposídeo, metotrexato, corticosteróides e asparaginase. Alguns pacientes também receberam irradiação total do corpo, esplênica ou testicular. A profilaxia da doença primária do enxerto contra o poste (GVHD) foi a ciclosporina A e um corticosteróide.
O enxerto mielóide acelerado foi associado a benefícios laboratoriais e clínicos significativos. Comparado ao placebo, a administração de LEUKINE melhorou significativamente o seguinte: tempo para enxerto de neutrófilos, duração da hospitalização, número de pacientes com bacteremia e incidência geral de infecção (ver Quadro 4).
Tabela 4: BMT alogênico: análise de dados do placebo-controlado
Valores medianos de ensaios clínicos (dias ou número de pacientes)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Número de Pacientes com Infecções |
Número de pacientes com bacteremia | Dias de Hospitalização | |
LEUKINE (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 teste Wilcoxon generalizado † p <0,05 teste simples de cinzquare |
Tempo médio para enxerto mielóide (CAN ≥ 500 células / mm3) em 53 pacientes que receberam LEUKINE foi 4 quatro dias a menos do que em 56 pacientes tratados com placebo (ver Quadro 4). O número de pacientes com bacteremia e infecção foi significativamente menor no grupo LEUKINE em comparação com o grupo placebo (9/53 versus 19/56 e 30/53 versus 42/56, respectivamente). Havia vários terminais laboratoriais e clínicos secundários. Destes, apenas a incidência de mucosite grave (nota 3/4) foi significativamente melhorada no grupo LEUKINE (4/53) em comparação com o grupo placebo (16/56) na p <0,05.
Os pacientes tratados com LEUKINE também tiveram uma duração mediana mais curta das infusões de antibióticos intravenosos pós-transplante e um número médio mais curto de dias para as últimas transfusões de plaquetas e hemácias em comparação aos pacientes com placebo, mas nenhuma dessas diferenças atingiu significância estatística.
Falha no transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
Um estudo historicamente controlado foi realizado em pacientes com falha do enxerto após BMT alogênico ou autólogo para determinar se LEUKINE melhorou a sobrevida após falha do BMT.
Três categorias de pacientes foram elegíveis para este estudo :
- pacientes que apresentam atraso no enxerto (CPN ≤ 100 células / mm3 no dia 28 pós- transplante);
- pacientes que apresentam atraso no enxerto (CPN ≤ 100 células / mm3 no dia 21 pós- transplante) e que apresentavam evidência de uma infecção ativa; e
- Pacientes que perderam o enxerto da medula após um enxerto transitório (manifestado por um média de ANC ≥ 500 células / mm3 por pelo menos uma semana, seguida pela perda de enxerto com ANC <500 células / mm3 por pelo menos uma semana além do dia 21 pós- transplante).
Um total de 140 pacientes elegíveis de 35 instituições foram tratados com LEUKINE e avaliados em comparação com 103 pacientes de controle histórico de uma única instituição. Cento e sessenta e três pacientes tinham leucemia linfóide ou mielóide, 24 pacientes tinham linfoma não-Hodgkin, 19 pacientes tinham doença de Hodgkin e 37 pacientes tinham outras doenças, como anemia aplástica, mielodisplasia ou malignidade não hematológica. A maioria dos pacientes (223 em 243) havia recebido quimioterapia prévia com ou sem radioterapia e / ou imunoterapia antes da preparação para o transplante.
A sobrevida em cem dias foi melhorada em favor dos pacientes tratados com LEUKINE após falha do enxerto após BMT autólogo ou alogênico. Além disso, a sobrevida mediana foi melhorada em mais de duas vezes. A sobrevida média dos pacientes tratados com LEUKINE após falha autóloga foi de 474 dias versus 161 dias para os pacientes históricos. Da mesma forma, após falha alogênica, a sobrevida média foi de 97 dias com o tratamento com LEUKINE e 35 dias para os controles históricos. Melhoria na sobrevida foi melhor em pacientes com menos órgãos prejudicados.
O escore MOF é uma avaliação clínica e laboratorial simples de sete sistemas orgânicos principais: cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, hematológico, renal, hepático e neurológico.10 A avaliação do escore MOF é recomendada como um método adicional para determinar a necessidade de iniciar o tratamento com LEUKINE em pacientes com falha do enxerto ou atraso no enxerto após BMT autólogo ou alogênico (ver Quadro 5).
Tabela 5: Sobrevivência mediana por falha de múltiplos órgãos
(MOF) Categoria Sobrevivência Mediana (dias)
MOF ≤ 2 órgãos | MOF ≥ 2 órgãos | MOF (Composto de Ambos os Grupos) | |
BMT autólogo | |||
LEUKINE | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Histórico | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
BMT alogênico | |||
LEUKINE | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Histórico | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Fatores que contribuem para a sobrevivência
A probabilidade de sobrevida foi relativamente maior para pacientes com qualquer uma das seguintes características: falha autóloga da BMT ou atraso no enxerto, exclusão da irradiação corporal total do regime preparatório, malignidade não leucêmica ou pontuação MOF ≤ dois (zero, um ou dois sistemas de órgãos disfuncionais). Indivíduos leucêmicos derivados menos benefício do que outros assuntos.
Recuperação de neutrófilos após quimioterapia em leucemia mielóide aguda
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado por via intravenosa durante um período de 4 horas, começando aproximadamente no dia 11 ou quatro dias após a conclusão da quimioterapia de indução, se a medula óssea do dia 10 for hipoplásica com <5% de explosões. Se for necessário um segundo ciclo de quimioterapia de indução, LEUKINE deve ser administrado aproximadamente quatro dias após a conclusão da quimioterapia se a medula óssea for hipoplásica com <5% de explosões. LEUKINE deve continuar até um ANC> 1500 células / mm3 por 3 dias consecutivos ou no máximo 42 dias. LEUKINE deve ser descontinuado imediatamente se ocorrer crescimento leucêmico. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3 ou ANC> 20.000 células / mm3) um CBC com diferencial é recomendado duas vezes por semana durante o tratamento com LEUKINE. O tratamento com LEUKINE deve ser interrompido ou a dose reduzida pela metade se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Mobilização de células progenitoras do sangue periférico
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante 24 horas ou SC uma vez ao dia. A dosagem deve continuar na mesma dose durante o período de coleta de PBPC. O cronograma ideal para a coleta de PBPC não foi estabelecido. Em estudos clínicos, a coleta de PBPC era geralmente iniciada no dia 5 e realizada diariamente até que as metas especificadas no protocolo fossem alcançadas (ver Experiência Clínica, Mobilização e Enxerto de PBPC). Se WBC> 50.000 células / mm3, a dose de LEUKINE deve ser reduzida em 50%. Se um número adequado de células progenitoras não for coletado, outra terapia de mobilização deve ser considerada.
Transplante celular pós-progenitor de sangue periférico
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante 24 horas ou SC uma vez ao dia, começando imediatamente após a infusão de células progenitoras e continuando até um ANC> 1500 células / mm3 por três dias consecutivos é atingido.
Reconstituição mielóide após transplante autólogo ou alogênico de medula óssea
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia administrado IV durante um período de 2 horas, começando duas a quatro horas após a infusão da medula óssea e pelo menos 24 horas após a última dose de quimioterapia ou radioterapia. Os pacientes não devem receber LEUKINE até que o ANC pós-medula seja inferior a 500 células / mm3 LEUKINE deve continuar até um ANC> 1500 células / mm.3 por três dias consecutivos é atingido. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua. LEUKINE deve ser descontinuado imediatamente se as células blásticas aparecerem ou ocorrer progressão da doença.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3, ANC> 20.000 células / mm3) recomenda-se um hemograma completo com diferencial duas vezes por semana durante o tratamento com LEUKINE. O tratamento com LEUKINE deve ser interrompido ou a dose reduzida em 50% se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Falha no transplante de medula óssea ou atraso no enxerto
A dose recomendada é de 250 mcg / m2/ dia por 14 dias como infusão intravenosa de 2 horas. A dose pode ser repetida após 7 dias de folga da terapia se não ocorrer enxerto. Se o enxerto ainda não ocorreu, um terceiro curso de 500 mcg / m2/ dia por 14 dias pode ser tentado após mais 7 dias de folga. Se ainda não houver melhora, é improvável que uma nova escalada da dose seja benéfica. Se ocorrer uma reação adversa grave, a dose pode ser reduzida em 50% ou descontinuada temporariamente até que a reação diminua. LEUKINE deve ser descontinuado imediatamente se as células blásticas aparecerem ou ocorrer progressão da doença.
Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3, ANC> 20.000 células / mm3) recomenda-se um hemograma completo com diferencial duas vezes por semana durante o tratamento com LEUKINE. O tratamento com LEUKINE deve ser interrompido ou a dose reduzida pela metade se o ANC exceder 20.000 células / mm3.
Preparação de LEUKINE
- LEUKINE líquido é formulado como uma solução injetável estéril, preservada (álcool benzílico a 1,1%) (500 mcg / mL) em um frasco para injetáveis. LEUKINE liofilizado é um pó estéril, branco e sem conservantes (250 mcg) que requer reconstituição com 1 mL de água estéril para injeção, USP ou 1 mL de água bacteriostática para injeção, USP .
- LEUKINE líquido pode ser armazenado por até 20 dias a 2-8 ° C após a entrada do frasco. Descarte qualquer solução restante após 20 dias.
- LEUKINE liofilizado (250 mcg) deve ser reconstituído assepticamente com 1,0 mL de diluente (veja abaixo). O conteúdo dos frascos para injetáveis reconstituídos com diferentes diluentes não deve ser misturado. Água estéril para injeção, USP (sem conservante) : Os frascos para injetáveis liofilizados de LEUKINE não contêm conservante antibacteriano e, portanto, as soluções preparadas com água estéril para injeção, USP devem ser administradas o mais rápido possível e dentro de 6 horas após a reconstituição e / ou diluição para infusão intravenosa. O frasco para injetáveis não deve ser reentrado ou reutilizado. Não guarde nenhuma parte não utilizada para administração mais de 6 horas após a reconstituição. Água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) : As soluções reconstituídas preparadas com água bacteriostática para injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) podem ser armazenadas por até 20 dias a 2-8 ° C antes do uso. Descarte a solução reconstituída após 20 dias. Soluções anteriormente reconstituídas misturadas com soluções recém-reconstituídas devem ser administradas dentro de 6 horas após a mistura. As preparações que contêm álcool benzílico (incluindo LEUKINE líquido e LEUKINE liofilizado reconstituído com água bacteriostática para injeção) não devem ser usadas em neonatos (Vejo AVISO).
- Durante a reconstituição de LEUKINE liofilizado, o diluente deve ser direcionado para o lado do frasco para injetáveis e o conteúdo girou suavemente para evitar a formação de espuma durante a dissolução. Evite agitação excessiva ou vigorosa; não agite.
- LEUKINE deve ser utilizado para injeção de SC sem diluição adicional. A diluição para infusão intravenosa deve ser realizada em injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP. Se a concentração final de LEUKINE for inferior a 10 mcg / mL, Albumina (Humano) a uma concentração final de 0,1% deve ser adicionada à solução salina antes da adição de LEUKINE para evitar adsorção nos componentes do sistema de administração de medicamentos. Para obter uma concentração final de 0,1% de albumina (humana), adicione 1 mg de albumina (humana) por 1 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (por exemplo,., use 1 mL de 5% de albumina [Human] em 50 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP).
- Um filtro de membrana em linha NÃO deve ser usado para infusão intravenosa de LEUKINE
- Armazene as soluções LEUKINE líquidas e LEUKINE liofilizadas reconstituídas sob refrigeração a 2–8 ° C (36–46 ° F); NÃO CONGELE .
- Na ausência de informações de compatibilidade e estabilidade, nenhum outro medicamento deve ser adicionado a soluções de infusão contendo LEUKINE. Use apenas 0,9% de injeção de cloreto de sódio, USP para preparar soluções de infusão intravenosa.
- A técnica asséptica deve ser empregada na preparação de todas as soluções LEUKINE. Para garantir a concentração correta após a reconstituição, deve-se tomar cuidado para eliminar as bolhas de ar do cubo da agulha da seringa usada para preparar o diluente. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se houver partículas ou a solução estiver descolorida, o frasco para injetáveis não deve ser utilizado.
LEUKINE está contra-indicado :
- em pacientes com explosões mielóides leucêmicas excessivas na medula óssea ou periférica sangue (≥ 10%);
- em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao GM-CSF, produtos derivados de leveduras ou qualquer outro componente do produto
- para uso concomitante com quimioterapia e radioterapia.
Devido à sensibilidade potencial de dividir rapidamente as células progenitoras hematopoiéticas, LEUKINE não deve ser administrado simultaneamente com quimioterapia ou radioterapia citotóxica ou dentro de 24 horas antes ou após quimioterapia ou radioterapia. Em um estudo controlado, pacientes com câncer de pulmão de pequenas células receberam LEUKINE e radioterapia e quimioterapia torácica simultânea ou radioterapia e quimioterapia idênticas sem LEUKINE. Os pacientes randomizados para LEUKINE tiveram incidência significativamente maior de eventos adversos, incluindo maior mortalidade e maior incidência de infecções de grau 3 e 4 e trombocitopenia de grau 3 e 4.11
REFERÊNCIAS
11). Bunn P, Crowley J, Kelly K, et al. Quimorradioterapia com ou sem fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos no tratamento de câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado: um estudo randomizado prospectivo de fase III do grupo oncológico do sudoeste. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
AVISO
Uso pediátrico
O álcool benzílico é um constituinte do líquido LEUKINE e da água bacteriostática para diluente de injeção. Foi relatado que o álcool benzílico está associado a uma "Síndrome do Gasping" fatal em bebês prematuros. Soluções líquidas contendo álcool benzílico (incluindo LEUKINE líquido) ou LEUKINE liofilizado reconstituído com Água Bacteriostática para Injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) não devem ser administradas aos neonatos (Vejo PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Retenção de Fluidos
Edema, síndrome de vazamento capilar, derrame pleural e / ou pericárdico foram relatados em pacientes após a administração de LEUKINE. Em 156 pacientes inscritos em estudos controlados por placebo usando LEUKINE na dose de 250 mcg / m2/ dia por infusão intravenosa de 2 horas, as incidências relatadas de retenção de líquidos (LEUKINE vs. placebo) foram os seguintes: edema periférico, 11% vs. 7%; efusão pleural, 1% vs. 0%; e derrame pericárdico, 4% vs. 1%. A síndrome do vazamento capilar não foi observada neste número limitado de estudos; com base em outros estudos e relatórios não controlados de usuários do LEUKINE comercializado, estima-se que a incidência seja inferior a 1%. Em pacientes com derrames pleurais e pericárdicos preexistentes, a administração de LEUKINE pode agravar a retenção de líquidos; no entanto, a retenção de líquidos associada ou agravada por LEUKINE foi reversível após interrupção ou redução da dose de LEUKINE com ou sem terapia diurética. LEUKINE deve ser usado com cautela em pacientes com retenção de líquidos preexistentes, infiltrados pulmonares ou insuficiência cardíaca congestiva.
Sintomas respiratórios
A sequestro de granulócitos na circulação pulmonar foi documentada após a infusão de LEUKINE12 e dispnéia foi relatada ocasionalmente em pacientes tratados com LEUKINE. Atenção especial deve ser dada aos sintomas respiratórios durante ou imediatamente após a infusão de LEUKINE, especialmente em pacientes com doença pulmonar preexistente. Nos pacientes que apresentam dispnéia durante a administração de LEUKINE, a taxa de infusão deve ser reduzida pela metade. Se os sintomas respiratórios piorarem apesar da redução da taxa de infusão, a infusão deve ser interrompida. Infusões subsequentes de IV podem ser administradas seguindo o esquema de doses padrão com monitoramento cuidadoso. LEUKINE deve ser administrado com cautela em pacientes com hipóxia.
Sintomas Cardiovasculares
Arritmia supraventricular transitória ocasional foi relatada em estudos não controlados durante a administração de LEUKINE, particularmente em pacientes com histórico anterior de arritmia cardíaca. No entanto, essas arritmias foram reversíveis após a descontinuação de LEUKINE. LEUKINE deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardíaca preexistente.
Disfunção renal e hepática
Em alguns pacientes com disfunção renal ou hepática preexistente inscrita em ensaios clínicos não controlados, a administração de LEUKINE induziu a elevação da creatinina ou bilirrubina sérica e enzimas hepáticas. A redução da dose ou interrupção da administração de LEUKINE resultou em uma diminuição nos valores pré-tratamento. No entanto, em ensaios clínicos controlados, as incidências de disfunção renal e hepática foram comparáveis entre LEUKINE (250 mcg / m2/ dia por infusão intravenosa de 2 horas) e pacientes tratados com placebo. Recomenda-se o monitoramento da função renal e hepática em pacientes com disfunção renal ou hepática antes do início do tratamento pelo menos a cada duas semanas durante a administração de LEUKINE.
PRECAUÇÕES
Geral
A administração parenteral de proteínas recombinantes deve ser acompanhada de precauções apropriadas, caso ocorra uma reação alérgica ou desagradável. Foram relatadas reações alérgicas ou anafiláticas graves. Se ocorrer alguma reação alérgica ou anafilática grave, a terapia com LEUKINE deve ser imediatamente descontinuada e a terapia apropriada iniciada.
Foi relatada uma síndrome caracterizada por dificuldade respiratória, hipóxia, rubor, hipotensão, síncope e / ou taquicardia após a primeira administração de LEUKINE em um ciclo específico. Esses sinais foram resolvidos com tratamento sintomático e geralmente não se repetem com doses subsequentes no mesmo ciclo de tratamento.
A estimulação de precursores de medula com LEUKINE pode resultar em um rápido aumento na contagem de glóbulos brancos (WBC). Se o ANC exceder 20.000 células / mm3 ou se a contagem de plaquetas exceder 500.000 / mm3, A administração de LEUKINE deve ser interrompida ou a dose reduzida pela metade. A decisão de reduzir a dose ou interromper o tratamento deve ser baseada na condição clínica do paciente. A contagem excessiva de sangue voltou aos níveis normais ou basais dentro de três a sete dias após a interrupção da terapia com LEUKINE. O monitoramento duas vezes por semana de hemograma completo com diferencial (incluindo exame para a presença de células de explosão) deve ser realizado para impedir o desenvolvimento de contagens excessivas.
Potencial de fator de crescimento
LEUKINE é um fator de crescimento que estimula principalmente precursores mielóides normais. No entanto, a possibilidade de LEUKINE poder atuar como um fator de crescimento para qualquer tipo de tumor, particularmente neoplasias mielóides, não pode ser excluída. Devido à possibilidade de potencialização do crescimento do tumor, deve-se tomar precaução ao usar este medicamento em qualquer malignidade com características mielóides.
Se a progressão da doença for detectada durante o tratamento com LEUKINE, a terapia com LEUKINE deve ser descontinuada.
LEUKINE foi administrado a pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD) em estudos não controlados, sem evidência de aumento das taxas de recidiva.13, 14, 15 Estudos controlados não foram realizados em pacientes com MDS
Use em pacientes que recebem medula óssea purgada
LEUKINE é eficaz na aceleração da recuperação mielóide em pacientes que recebem medula óssea purgada por anticorpos monoclonais anti-b linfócitos. Dados obtidos de estudos não controlados sugerem isso se in vitro a purga da medula com agentes químicos causa uma diminuição significativa no número de progenitores hematopoiéticos responsivos, o paciente pode não responder a LEUKINE. Quando o processo de purga da medula óssea preserva um número suficiente de progenitores (> 1,2 x 104/ kg), foi relatado um efeito benéfico do LEUKINE no enxerto de mielóides.16
Uso em pacientes previamente expostos à quimioterapia intensiva / radioterapia
Em pacientes que antes da BMT autóloga, receberam radioterapia extensa em locais hematopoiéticos para o tratamento de doenças primárias no abdômen ou no peito ou foram expostos a vários agentes mielotóxicos (agentes alquilantes, antibióticos antraciclina e antimetabólitos), o efeito de LEUKINE na reconstituição mielóide pode ser limitado.
Uso em pacientes com malignidade sob a coleção PBPC mobilizada por LEUKINE
Ao usar o LEUKINE para mobilizar o PBPC, o limitado in vitro os dados sugerem que as células tumorais podem ser liberadas e reinfundidas no paciente no produto de leucaférese. O efeito da reinfusão das células tumorais não foi bem estudado e os dados são inconclusivos.
Imunogenicidade
O tratamento com LEUKINE pode induzir anticorpos anti-drogas neutralizantes. A incidência de anticorpos neutralizantes anti-sargramostim pode estar relacionada à duração da exposição ao LEUKINE. Em um estudo de pacientes com contagem normal de neutrófilos e um tumor sólido em resposta completa (um uso não aprovado) tratado com LEUKINE por até 12 meses, 41% dos 41 pacientes avaliáveis desenvolveram anticorpos neutralizantes anti-sargramostim e o efeito mielostimulador de LEUKINE não foi sustentado no dia 155, conforme avaliado pela contagem de glóbulos brancos. Use LEUKINE pelo menor tempo necessário.
Monitoramento de laboratório
LEUKINE pode induzir aumentos variáveis na contagem de leucócitos e / ou plaquetas. Para evitar possíveis complicações de leucocitose excessiva (leucócitos> 50.000 células / mm)3; ANC> 20.000 células / mm3), recomenda-se um hemograma completo duas vezes por semana durante o tratamento com LEUKINE. Recomenda-se o monitoramento da função renal e hepática em pacientes com disfunção renal ou hepática antes do início do tratamento pelo menos quinzenalmente durante a administração de LEUKINE. O peso corporal e o status de hidratação devem ser cuidadosamente monitorados durante a administração de LEUKINE.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos em animais com LEUKINE para avaliar o potencial carcinogênico ou o efeito na fertilidade.
Gravidez (categoria C)
Não foram realizados estudos de reprodução animal com LEUKINE. Não se sabe se LEUKINE pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou pode afetar a capacidade reprodutiva. LEUKINE deve ser administrado a uma mulher grávida apenas se claramente necessário.
Mães de enfermagem
Não se sabe se LEUKINE é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, LEUKINE deve ser administrado a uma mulher que amamenta somente se claramente necessário.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas; no entanto, os dados de segurança disponíveis indicam que o LEUKINE não apresenta maior toxicidade pacientes pediátricos do que em adultos. Um total de 124 indivíduos pediátricos entre 4 meses e 18 anos foram tratados com LEUKINE em ensaios clínicos em doses variando de 60 a 1.000 mcg / m2/ dia por via intravenosa e 4-1.500 mcg / m2/ dia por via subcutânea. Em 53 pacientes pediátricos inscritos em estudos controlados na dose de 250 mcg / m2/ dia por infusão intravenosa de 2 horas, o tipo e a frequência dos eventos adversos foram comparáveis aos relatados para a população adulta. Soluções líquidas contendo álcool benzílico (incluindo LEUKINE líquido) ou LEUKINE liofilizado reconstituído com Água Bacteriostática para Injeção, USP (álcool benzílico a 0,9%) não devem ser administradas aos neonatos (Vejo AVISO).
Uso geriátrico
Nos ensaios clínicos, a experiência em pacientes mais velhos (idade ≥65 anos) foi limitada à aguda estudo de leucemia mielóide (LMA). Dos 52 pacientes tratados com LEUKINE neste estudo randomizado, 22 pacientes tinham entre 65 e 70 anos e 30 pacientes tinham entre 55 e 64 anos. O número de pacientes com placebo em cada faixa etária foi de 13 e 33 pacientes, respectivamente. Este não era um banco de dados adequado a partir do qual a determinação de diferenças nos parâmetros de eficácia ou nas avaliações de segurança pudesse ser feita com segurança e este estudo clínico não foi projetado para avaliar a diferença entre essas duas faixas etárias. Análises de tendências gerais de segurança e eficácia foram realizadas e demonstram padrões semelhantes para pacientes mais velhos (65-70 anos) versus pacientes mais jovens (55-64 anos). Maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
REFERÊNCIAS
12). Herrmann F, Schulz G, Lindemann A et al Fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos expresso por levedura em pacientes com câncer: Um estudo clínico de fase do Ib. Em Comunicações de Pesquisa do Instituto Behring, Fatores Estimulantes de Colônias-CSF. Simpósio Internacional, Garmisch-Partenkirchen, Alemanha Ocidental. 1988; 83: 107-118.
13). Estey EH, Dixon D, Kantarjian H, et al. Tratamento de prognóstico deficiente, leucemia mielóide aguda diagnosticada recentemente com Ara-C e fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos humanos recombinante. Sangue 1990; 75 (9): 1766-1769.
14). Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A et al. Efeitos do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos humanos recombinantes em pacientes com síndromes mielodisplásicas. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Fator estimulador de colônias de granulocitemacrófagos humanos recombinantes após quimioterapia em pacientes com leucemia mielóide aguda em idade mais alta ou após recidiva. Sangue 1991; 78 (5): 1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. In vivo administração de fator estimulador de colônias de granulócitos / macrófagos humanos recombinantes em pacientes com leucemia linfoblástica aguda que recebem autoenxertos purgados. Sangue 1989; 73 (3): 849-857.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Transplante de medula óssea autóloga e alogênica
LEUKINE é geralmente bem tolerado. Em três estudos controlados por placebo, registrando um total de 156 pacientes após BMT autólogo ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, foram relatados eventos em pelo menos 10% dos pacientes que receberam IV LEUKINE ou placebo Quadro 6.
Tabela 6: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com AuBMT
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico e Nutricional | ||||
Febre | 95 | 96 | Edema | 34 | 35 |
Distúrbio da membrana mucosa | 75 | 78 | Edema periférico | 11 | 7 |
Astenia | 66 | 51 | Sistema Respiratório | ||
Mal-estar | 57 | 51 | Dispnéia | 28 | 31 |
Sepse | 11 | 14 | Distúrbio pulmonar | 20 | 23 |
Sistema Digestivo | Sistema Hêmico e Linfático | ||||
Náusea | 90 | 96 | Discrasia no sangue | 25 | 27 |
Diarréia | 89 | 82 | Sistema Cardiovascular | ||
Vômitos | 85 | 90 | Hemorragia | 23 | 30 |
Anorexia | 54 | 58 | Sistema Urogenital | ||
Distúrbio gastrointestinal | 37 | 47 | Distúrbio do trato urinário | 14 | 13 |
Hemorragia GI | 27 | 33 | Função renal anormal | 8 | 10 |
Estomatite | 24 | 29 | Sistema Nervoso | ||
Danos no fígado | 13 | 14 | Distúrbio do SNC | 11 | 16 |
Pele e apêndices | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Erupção cutânea | 44 | 38 |
Não foram observadas diferenças significativas entre LEUKINE e pacientes tratados com placebo no tipo ou frequência de anormalidades laboratoriais, incluindo parâmetros renais e hepáticos. Em alguns pacientes com disfunção renal ou hepática preexistente inscrita em ensaios clínicos não controlados, a administração de LEUKINE induziu a elevação da creatinina ou bilirrubina sérica e enzimas hepáticas (ver AVISO). Além disso, não houve diferença significativa na taxa de recidiva e na sobrevida em 24 meses entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo.
No estudo controlado por placebo de 109 pacientes após BMT alogênico, os eventos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam IV LEUKINE ou placebo foram relatados em Quadro 7.
Tabela 7: Porcentagem de relatórios alogênicos de pacientes com BMT
Eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Corpo, general | Distúrbios metabólicos / nutricionais | ||||
Febre | 77 | 80 | Bilirrubinemia | 30 | 27 |
Dor abdominal | 38 | 23 | Hiperglicemia | 25 | 23 |
Dor de cabeça | 36 | 36 | Edema periférico | 15 | 21 |
Calafrios | 25 | 20 | Aumento da creatinina | 15 | 14 |
Dor | 17 | 36 | Hipomagnesemia | 15 | 9 |
Astenia | 17 | 20 | SGPT aumentado | 13 | 16 |
Dor no peito | 15 | 9 | Edema | 13 | 11 |
Dor nas costas | 9 | 18 | Aumento de alc. fosfatase | 8 | 14 |
Sistema Digestivo | Sistema Respiratório | ||||
Diarréia | 81 | 66 | Faringite | 23 | 13 |
Náusea | 70 | 66 | Epistaxe | 17 | 16 |
Vômitos | 70 | 57 | Dispnéia | 15 | 14 |
Estomatite | 62 | 63 | Rinite | 11 | 14 |
Anorexia | 51 | 57 | Hêmico e linfático Sistema | ||
Dispepsia | 17 | 20 | Trombocitopenia | 19 | 34 |
Hematemese | 13 | 7 | Leucopenia | 17 | 29 |
Disfagia | 11 | 7 | Petéquias | 6 | 11 |
Hemorragia GI | 11 | 5 | Agranulocitose | 6 | 11 |
Constipação | 8 | 11 | Sistema Urogenital | ||
Pele e apêndices | Hematúria | 9 | 21 | ||
Erupção cutânea | 70 | 73 | Sistema Nervoso | ||
Alopecia | 45 | 45 | Parestesia | 11 | 13 |
Prurido | 23 | 13 | Insônia | 11 | 9 |
Sistema músculo-esquelético | Ansiedade | 11 | 2 | ||
Dor óssea | 21 | 5 | Anormalidades laboratoriais * | ||
Artralgia | 11 | 4 | Alta glicose | 41 | 49 |
Sentidos especiais | Albumina baixa | 27 | 36 | ||
Hemorragia ocular | 11 | 0 | BUN alto | 23 | 17 |
Sistema Cardiovascular | Baixo cálcio | 2 | 7 | ||
Hipertensão | 34 | 32 | Colesterol alto | 17 | 8 |
Taquicardia | 11 | 9 | |||
* Apenas anormalidades laboratoriais de grau 3 e 4. Os denominadores podem variar devido à falta de medidas laboratoriais |
Não houve diferenças significativas na incidência ou gravidade da DVH, taxas de recidiva e sobrevida entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo. Os eventos adversos observados para os pacientes tratados com LEUKINE no estudo de falha de BMT controlado historicamente foram semelhantes aos relatados nos estudos controlados por placebo. Além disso, dor de cabeça (26%), derrame pericárdico (25%), artralgia (21%) e mialgia (18%) também foram relatados em pacientes tratados com LEUKINE no estudo de falha do enxerto.
Em estudos descontrolados de Fase I / II com LEUKINE em 215 pacientes, os eventos adversos mais frequentes foram febre, astenia, dor de cabeça, dor óssea, calafrios e mialgia. Esses eventos sistêmicos foram geralmente leves ou moderados e geralmente eram evitados ou revertidos pela administração de analgésicos e antipiréticos, como o acetaminofeno. Nesses ensaios não controlados, outros eventos pouco frequentes relatados foram dispnéia, edema periférico e erupção cutânea.
Os relatos de eventos que ocorrem com LEUKINE comercializado incluem arritmia, desmaio, eosinofilia, tontura, hipotensão, reações no local da injeção, dor (incluindo dor abdominal, nas costas, no peito e nas articulações), taquicardia, trombose e anormalidades transitórias da função hepática.
Em pacientes com edema preexistente, síndrome de vazamento capilar, derrame pleural e / ou pericárdico, a administração de LEUKINE pode agravar a retenção de líquidos (ver AVISO). O peso corporal e o status de hidratação devem ser cuidadosamente monitorados durante a administração de LEUKINE.
Os eventos adversos observados em pacientes pediátricos em estudos controlados foram comparáveis aos observados em pacientes adultos.
Leucemia mielóide aguda
Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam LEUKINE ou placebo foram relatados em Quadro 8.
Tabela 8: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com LBC
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico / Nutricional | ||||
Febre (sem infecção) | 81 | 74 | Metabólico | 58 | 49 |
Infecção | 65 | 68 | Edema | 25 | 23 |
Perda de peso | 37 | 28 | Sistema Respiratório | ||
Ganho de peso | 8 | 21 | Pulmonar | 48 | 64 |
Calafrios | 19 | 26 | Sistema Hêmico e Linfático | ||
Alergia | 12 | 15 | Coagulação | 19 | 21 |
Suores | 6 | 13 | Sistema Cardiovascular | ||
Sistema Digestivo | Hemorragia | 29 | 43 | ||
Náusea | 58 | 55 | Hipertensão | 25 | 32 |
Fígado | 77 | 83 | Cardíaco | 23 | 32 |
Diarréia | 52 | 53 | Hipotensão | 13 | 26 |
Vômitos | 46 | 34 | Sistema Urogenital | ||
Estomatite | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexia | 13 | 11 | Sistema Nervoso | ||
Distenção abdominal | 4 | 13 | Neuroclínico | 42 | 53 |
Pele e Apêndices | Neuro-motor | 25 | 26 | ||
Pele | 77 | 45 | Neuro-psíquico | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Neuro-sensorial | 6 | 11 |
Quase todos os pacientes relataram leucopenia, trombocitopenia e anemia. A frequência e o tipo de eventos adversos observados após a indução foram semelhantes entre os grupos LEUKINE e placebo. A única diferença significativa nas taxas desses eventos adversos foi um aumento nos eventos associados à pele no grupo LEUKINE (p = 0,002). Não foram observadas diferenças significativas nos resultados laboratoriais, toxicidade renal ou hepática. Não foram observadas diferenças significativas entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo para eventos adversos após a consolidação. Não houve diferença significativa na taxa de resposta ou na taxa de recaída.
Em um estudo historicamente controlado de 86 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA), o grupo tratado com LEUKINE exibiu uma incidência aumentada de ganho de peso (p = 0,007), proteínas séricas baixas e tempo prolongado de protrombina (p = 0,02) quando comparado ao grupo controle. Dois pacientes tratados com LEUKINE tiveram aumento progressivo nos monócitos e promonócitos circulantes e explosões na medula que se reverteram quando o LEUKINE foi descontinuado. O grupo controle histórico exibiu uma incidência aumentada de eventos cardíacos (p = 0,018), anormalidades da função hepática (p = 0,008) e eventos hemorrágicos neurocorticais (p = 0,025).15
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade com LEUKINE. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, duração do tratamento, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos com sargramostim nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou outros produtos pode ser enganosa.
Em 214 pacientes com uma variedade de doenças subjacentes, anticorpos anti-sargramostim neutralizantes foram detectados em 5 pacientes (2,3%) após receber LEUKINE por infusão contínua de IV (3 pacientes) ou injeção subcutânea (2 pacientes) por 28 a 84 dias em vários cursos (conforme avaliado pelo ensaio de proliferação de linha celular humana dependente de GM-CSF). Todos os 5 pacientes apresentaram hematopoiese prejudicada antes da administração de LEUKINE e, consequentemente, o efeito do desenvolvimento de anticorpos anti-sargramostim na hematopoiese normal não pôde ser avaliado.
Estudos de anticorpos de 75 pacientes com doença de Crohn, com hematopoiese normal e nenhum outro medicamento imunossupressor, recebendo LEUKINE diariamente por 8 semanas por injeção subcutânea, mostraram 1 paciente (1,3%) com anticorpos anti-sargramostim neutralizantes detectáveis (conforme avaliado por GM-CSF ensaio de proliferação de linha celular humana dependente de linha).
Em um estudo experimental de uso em que LEUKINE foi administrado por um período prolongado, 53 pacientes com melanoma em remissão completa (uso não aprovado) receberam terapia adjuvante com LEUKINE 125 mcg / m2 uma vez ao dia (dose máxima de 250 mcg) do dia 1 ao 14 a cada 28 dias durante 1 ano. Amostras séricas de pacientes avaliados no dia 0, 2 semanas, 1 mês e 5 e / ou 12 meses foram testados retrospectivamente quanto à presença de anticorpos anti-sargramostim. Dos 43 pacientes avaliáveis (com pelo menos 3 amostras de ponto de tempo após o tratamento), 42 (97,7%) desenvolveram anticorpo de ligação anti-sargramostim, avaliado pelo ELISA e confirmado usando um ensaio de imunoprecipitação. Desses 42 pacientes, 41 tiveram amostra suficiente e foram testados: 34 pacientes (82,9%) anticorpos neutralizantes anti-sargramostim desenvolvidos (conforme determinado por um ensaio de anticorpos neutralizantes do gene repórter da luciferase à base de células) 17 (50%) desses pacientes não tiveram um efeito farmacodinâmico sustentado de LEUKINE no dia 155, avaliado pela contagem de glóbulos brancos. Este estudo forneceu uma avaliação limitada do impacto da formação de anticorpos na segurança e eficácia de LEUKINE
Foram relatadas reações alérgicas e anafilactóides graves com LEUKINE, mas a taxa de ocorrência de anticorpos nesses pacientes não foi avaliada.
INTERAÇÕES DE DROGAS
As interações entre LEUKINE e outros medicamentos não foram totalmente avaliadas. Medicamentos que podem potencializar os efeitos mieloproliferativos do LEUKINE, como lítio e corticosteróides, devem ser usados com cautela.
Transplante de medula óssea autóloga e alogênica
LEUKINE é geralmente bem tolerado. Em três estudos controlados por placebo, registrando um total de 156 pacientes após BMT autólogo ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, foram relatados eventos em pelo menos 10% dos pacientes que receberam IV LEUKINE ou placebo Quadro 6.
Tabela 6: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com AuBMT
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico e Nutricional | ||||
Febre | 95 | 96 | Edema | 34 | 35 |
Distúrbio da membrana mucosa | 75 | 78 | Edema periférico | 11 | 7 |
Astenia | 66 | 51 | Sistema Respiratório | ||
Mal-estar | 57 | 51 | Dispnéia | 28 | 31 |
Sepse | 11 | 14 | Distúrbio pulmonar | 20 | 23 |
Sistema Digestivo | Sistema Hêmico e Linfático | ||||
Náusea | 90 | 96 | Discrasia no sangue | 25 | 27 |
Diarréia | 89 | 82 | Sistema Cardiovascular | ||
Vômitos | 85 | 90 | Hemorragia | 23 | 30 |
Anorexia | 54 | 58 | Sistema Urogenital | ||
Distúrbio gastrointestinal | 37 | 47 | Distúrbio do trato urinário | 14 | 13 |
Hemorragia GI | 27 | 33 | Função renal anormal | 8 | 10 |
Estomatite | 24 | 29 | Sistema Nervoso | ||
Danos no fígado | 13 | 14 | Distúrbio do SNC | 11 | 16 |
Pele e apêndices | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Erupção cutânea | 44 | 38 |
Não foram observadas diferenças significativas entre LEUKINE e pacientes tratados com placebo no tipo ou frequência de anormalidades laboratoriais, incluindo parâmetros renais e hepáticos. Em alguns pacientes com disfunção renal ou hepática preexistente inscrita em ensaios clínicos não controlados, a administração de LEUKINE induziu a elevação da creatinina ou bilirrubina sérica e enzimas hepáticas (ver AVISO). Além disso, não houve diferença significativa na taxa de recidiva e na sobrevida em 24 meses entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo.
No estudo controlado por placebo de 109 pacientes após BMT alogênico, os eventos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam IV LEUKINE ou placebo foram relatados em Quadro 7.
Tabela 7: Porcentagem de relatórios alogênicos de pacientes com BMT
Eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Corpo, general | Distúrbios metabólicos / nutricionais | ||||
Febre | 77 | 80 | Bilirrubinemia | 30 | 27 |
Dor abdominal | 38 | 23 | Hiperglicemia | 25 | 23 |
Dor de cabeça | 36 | 36 | Edema periférico | 15 | 21 |
Calafrios | 25 | 20 | Aumento da creatinina | 15 | 14 |
Dor | 17 | 36 | Hipomagnesemia | 15 | 9 |
Astenia | 17 | 20 | SGPT aumentado | 13 | 16 |
Dor no peito | 15 | 9 | Edema | 13 | 11 |
Dor nas costas | 9 | 18 | Aumento de alc. fosfatase | 8 | 14 |
Sistema Digestivo | Sistema Respiratório | ||||
Diarréia | 81 | 66 | Faringite | 23 | 13 |
Náusea | 70 | 66 | Epistaxe | 17 | 16 |
Vômitos | 70 | 57 | Dispnéia | 15 | 14 |
Estomatite | 62 | 63 | Rinite | 11 | 14 |
Anorexia | 51 | 57 | Hêmico e linfático Sistema | ||
Dispepsia | 17 | 20 | Trombocitopenia | 19 | 34 |
Hematemese | 13 | 7 | Leucopenia | 17 | 29 |
Disfagia | 11 | 7 | Petéquias | 6 | 11 |
Hemorragia GI | 11 | 5 | Agranulocitose | 6 | 11 |
Constipação | 8 | 11 | Sistema Urogenital | ||
Pele e apêndices | Hematúria | 9 | 21 | ||
Erupção cutânea | 70 | 73 | Sistema Nervoso | ||
Alopecia | 45 | 45 | Parestesia | 11 | 13 |
Prurido | 23 | 13 | Insônia | 11 | 9 |
Sistema músculo-esquelético | Ansiedade | 11 | 2 | ||
Dor óssea | 21 | 5 | Anormalidades laboratoriais * | ||
Artralgia | 11 | 4 | Alta glicose | 41 | 49 |
Sentidos especiais | Albumina baixa | 27 | 36 | ||
Hemorragia ocular | 11 | 0 | BUN alto | 23 | 17 |
Sistema Cardiovascular | Baixo cálcio | 2 | 7 | ||
Hipertensão | 34 | 32 | Colesterol alto | 17 | 8 |
Taquicardia | 11 | 9 | |||
* Apenas anormalidades laboratoriais de grau 3 e 4. Os denominadores podem variar devido à falta de medidas laboratoriais |
Não houve diferenças significativas na incidência ou gravidade da DVH, taxas de recidiva e sobrevida entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo. Os eventos adversos observados para os pacientes tratados com LEUKINE no estudo de falha de BMT controlado historicamente foram semelhantes aos relatados nos estudos controlados por placebo. Além disso, dor de cabeça (26%), derrame pericárdico (25%), artralgia (21%) e mialgia (18%) também foram relatados em pacientes tratados com LEUKINE no estudo de falha do enxerto.
Em estudos descontrolados de Fase I / II com LEUKINE em 215 pacientes, os eventos adversos mais frequentes foram febre, astenia, dor de cabeça, dor óssea, calafrios e mialgia. Esses eventos sistêmicos foram geralmente leves ou moderados e geralmente eram evitados ou revertidos pela administração de analgésicos e antipiréticos, como o acetaminofeno. Nesses ensaios não controlados, outros eventos pouco frequentes relatados foram dispnéia, edema periférico e erupção cutânea.
Os relatos de eventos que ocorrem com LEUKINE comercializado incluem arritmia, desmaio, eosinofilia, tontura, hipotensão, reações no local da injeção, dor (incluindo dor abdominal, nas costas, no peito e nas articulações), taquicardia, trombose e anormalidades transitórias da função hepática.
Em pacientes com edema preexistente, síndrome de vazamento capilar, derrame pleural e / ou pericárdico, a administração de LEUKINE pode agravar a retenção de líquidos (ver AVISO). O peso corporal e o status de hidratação devem ser cuidadosamente monitorados durante a administração de LEUKINE.
Os eventos adversos observados em pacientes pediátricos em estudos controlados foram comparáveis aos observados em pacientes adultos.
Leucemia mielóide aguda
Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes que receberam LEUKINE ou placebo foram relatados em Quadro 8.
Tabela 8: Porcentagem de eventos de notificação de pacientes com LBC
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Corpo, general | Transtorno Metabólico / Nutricional | ||||
Febre (sem infecção) | 81 | 74 | Metabólico | 58 | 49 |
Infecção | 65 | 68 | Edema | 25 | 23 |
Perda de peso | 37 | 28 | Sistema Respiratório | ||
Ganho de peso | 8 | 21 | Pulmonar | 48 | 64 |
Calafrios | 19 | 26 | Sistema Hêmico e Linfático | ||
Alergia | 12 | 15 | Coagulação | 19 | 21 |
Suores | 6 | 13 | Sistema Cardiovascular | ||
Sistema Digestivo | Hemorragia | 29 | 43 | ||
Náusea | 58 | 55 | Hipertensão | 25 | 32 |
Fígado | 77 | 83 | Cardíaco | 23 | 32 |
Diarréia | 52 | 53 | Hipotensão | 13 | 26 |
Vômitos | 46 | 34 | Sistema Urogenital | ||
Estomatite | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexia | 13 | 11 | Sistema Nervoso | ||
Distenção abdominal | 4 | 13 | Neuroclínico | 42 | 53 |
Pele e Apêndices | Neuro-motor | 25 | 26 | ||
Pele | 77 | 45 | Neuro-psíquico | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Neuro-sensorial | 6 | 11 |
Quase todos os pacientes relataram leucopenia, trombocitopenia e anemia. A frequência e o tipo de eventos adversos observados após a indução foram semelhantes entre os grupos LEUKINE e placebo. A única diferença significativa nas taxas desses eventos adversos foi um aumento nos eventos associados à pele no grupo LEUKINE (p = 0,002). Não foram observadas diferenças significativas nos resultados laboratoriais, toxicidade renal ou hepática. Não foram observadas diferenças significativas entre os pacientes tratados com LEUKINE e placebo para eventos adversos após a consolidação. Não houve diferença significativa na taxa de resposta ou na taxa de recaída.
Em um estudo historicamente controlado de 86 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA), o grupo tratado com LEUKINE exibiu uma incidência aumentada de ganho de peso (p = 0,007), proteínas séricas baixas e tempo prolongado de protrombina (p = 0,02) quando comparado ao grupo controle. Dois pacientes tratados com LEUKINE tiveram aumento progressivo nos monócitos e promonócitos circulantes e explosões na medula que se reverteram quando o LEUKINE foi descontinuado. O grupo controle histórico exibiu uma incidência aumentada de eventos cardíacos (p = 0,018), anormalidades da função hepática (p = 0,008) e eventos hemorrágicos neurocorticais (p = 0,025).15
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade com LEUKINE. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, duração do tratamento, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos com sargramostim nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou outros produtos pode ser enganosa.
Em 214 pacientes com uma variedade de doenças subjacentes, anticorpos anti-sargramostim neutralizantes foram detectados em 5 pacientes (2,3%) após receber LEUKINE por infusão contínua de IV (3 pacientes) ou injeção subcutânea (2 pacientes) por 28 a 84 dias em vários cursos (conforme avaliado pelo ensaio de proliferação de linha celular humana dependente de GM-CSF). Todos os 5 pacientes apresentaram hematopoiese prejudicada antes da administração de LEUKINE e, consequentemente, o efeito do desenvolvimento de anticorpos anti-sargramostim na hematopoiese normal não pôde ser avaliado.
Estudos de anticorpos de 75 pacientes com doença de Crohn, com hematopoiese normal e nenhum outro medicamento imunossupressor, recebendo LEUKINE diariamente por 8 semanas por injeção subcutânea, mostraram 1 paciente (1,3%) com anticorpos anti-sargramostim neutralizantes detectáveis (conforme avaliado por GM-CSF ensaio de proliferação de linha celular humana dependente de linha).
Em um estudo experimental de uso em que LEUKINE foi administrado por um período prolongado, 53 pacientes com melanoma em remissão completa (uso não aprovado) receberam terapia adjuvante com LEUKINE 125 mcg / m2 uma vez ao dia (dose máxima de 250 mcg) do dia 1 ao 14 a cada 28 dias durante 1 ano. Amostras séricas de pacientes avaliados no dia 0, 2 semanas, 1 mês e 5 e / ou 12 meses foram testados retrospectivamente quanto à presença de anticorpos anti-sargramostim. Dos 43 pacientes avaliáveis (com pelo menos 3 amostras de ponto de tempo após o tratamento), 42 (97,7%) desenvolveram anticorpo de ligação anti-sargramostim, avaliado pelo ELISA e confirmado usando um ensaio de imunoprecipitação. Desses 42 pacientes, 41 tiveram amostra suficiente e foram testados: 34 pacientes (82,9%) anticorpos neutralizantes anti-sargramostim desenvolvidos (conforme determinado por um ensaio de anticorpos neutralizantes do gene repórter da luciferase à base de células) 17 (50%) desses pacientes não tiveram um efeito farmacodinâmico sustentado de LEUKINE no dia 155, avaliado pela contagem de glóbulos brancos. Este estudo forneceu uma avaliação limitada do impacto da formação de anticorpos na segurança e eficácia de LEUKINE
Foram relatadas reações alérgicas e anafilactóides graves com LEUKINE, mas a taxa de ocorrência de anticorpos nesses pacientes não foi avaliada.
A quantidade máxima de LEUKINE que pode ser administrada com segurança em doses únicas ou múltiplas não foi determinada. Doses de até 100 mcg / kg / dia (4.000 mcg / m2/ dia ou 16 vezes a dose recomendada) foram administrados a quatro pacientes em um estudo clínico descontrolado de Fase I por infusão contínua de IV por 7 a 18 dias. Aumentos no leucócitos até 200.000 células / mm3 foram observados. Eventos adversos relatados foram dispnéia, mal-estar, náusea, febre, erupção cutânea, taquicardia sinusal, dor de cabeça e calafrios. Todos esses eventos foram reversíveis após a descontinuação do LEUKINE
Em caso de superdosagem, a terapia com LEUKINE deve ser descontinuada e o paciente cuidadosamente monitorado quanto ao aumento do leucócitos e sintomas respiratórios.
Para relatar REAÇÕES ADVERSAS SUSPEITAS, entre em contato com a Genzyme Corporation pelo telefone 1-8884RX-LEUKINE ou FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch