Letrozolo Mylan Generics

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo positivo para receptores hormonais.

- Tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama invasivo dependente de hormônios em mulheres na pós-menopausa que receberam terapia adjuvante padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado dependente de hormônios.

- Câncer de mama avançado após recidiva ou progressão da doença, em mulheres com status endócrino pós-menopausa natural ou artificialmente induzido, que foram previamente tratadas com anti-estrogênios.

- Tratamento neo-adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para HER-2, onde a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não é indicada.

A eficácia não foi demonstrada em pacientes com câncer de mama negativo no receptor hormonal.

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo positivo para receptores hormonais.

- Tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama invasivo dependente de hormônios em mulheres na pós-menopausa que receberam terapia adjuvante padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com hormônio-câncer de mama avançado dependente.

- Câncer de mama avançado após recidiva ou progressão da doença, em mulheres com status endócrino pós-menopausa natural ou artificialmente induzido, que foram previamente tratadas com anti-estrogênios.

- Tratamento neo-adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para HER-2, onde a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não é indicada.

A eficácia não foi demonstrada em pacientes com câncer de mama negativo no receptor hormonal.

Posologia

Pacientes adultos e idosos

A dose recomendada de Letrozolo Mylan Generics é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

Na configuração adjuvante e adjuvante estendida, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve continuar por 5 anos ou até que ocorra a recaída do tumor, o que ocorrer primeiro.

No cenário adjuvante, também pode ser considerado um esquema de tratamento seqüencial (Letrozolo Mylan Generics 2 anos seguido por tamoxifeno 3 anos).

No cenário neoadjuvante, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de estabelecer uma redução ideal de tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve ser interrompido e a cirurgia programada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

Letrozolo Mylan Generics não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do Letrozolo Mylan Generics em crianças e adolescentes com até 17 anos não foram estabelecidas. Dados limitados estão disponíveis e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico de Letrozolo Mylan Generics em pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Dados insuficientes estão disponíveis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose de Letrozolo Mylan Generics em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B). Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) requerem supervisão rigorosa.

Modo de administração

Letrozolo Mylan Generics deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve voltar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser dobradas porque, com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observada uma super proporcionalidade na exposição sistêmica.

Posologia

Pacientes adultos e idosos

A dose recomendada de Letrozolo Mylan Generics é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

Na configuração adjuvante e adjuvante estendida, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve continuar por 5 anos ou até que ocorra a recaída do tumor, o que ocorrer primeiro.

No cenário adjuvante, também pode ser considerado um esquema de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).

No cenário neoadjuvante, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de estabelecer uma redução ideal de tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozolo Mylan Generics deve ser interrompido e a cirurgia programada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

Letrozolo Mylan Generics não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do Letrozolo Mylan Generics em crianças e adolescentes com até 17 anos não foram estabelecidas. Dados limitados estão disponíveis e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico de Letrozolo Mylan Generics em pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Dados insuficientes estão disponíveis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose de Letrozolo Mylan Generics em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B). Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) requerem supervisão rigorosa.

Modo de administração

Letrozolo Mylan Generics deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve voltar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser dobradas porque, com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observada uma super proporcionalidade na exposição sistêmica.

- Status endócrino na pré-menopausa

Gravidez

- Amamentação

-

- Status endócrino na pré-menopausa

Gravidez

- Amamentação

Status na menopausa

Em pacientes cujo status na menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes de iniciar o tratamento com Letrozolo Mylan Generics. Somente mulheres com status endócrino na pós-menopausa devem receber genéricos de Letrozolo Mylan.

Compromisso renal

O Letrozolo Mylan Generics não foi investigado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. O risco / benefício potencial para esses pacientes deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de Letrozolo Mylan Generics.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser mantidos sob supervisão rigorosa.

Efeitos ósseos

O Letrozolo Mylan Generics é um potente agente de redução de estrogênio. Mulheres com histórico de osteoporose e / ou fraturas, ou com risco aumentado de osteoporose, devem ter sua densidade mineral óssea formalmente avaliada antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante prolongado e monitorada durante e após o tratamento com Letrozolo Mylan Generics. O tratamento ou profilaxia para osteoporose deve ser iniciado conforme apropriado e cuidadosamente monitorado. No cenário adjuvante, um esquema de tratamento seqüencial (Letrozolo Mylan Generics 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado dependendo do perfil de segurança do paciente.

Outros avisos

A administração concomitante de Letrozolo Mylan Generics com tamoxifeno, outros antioestrogênios ou terapias contendo estrogênio deve ser evitada, pois essas substâncias podem diminuir a ação farmacológica dos Letrozolo Mylan Generics.

Como os comprimidos contêm lactose, o Letrozolo Mylan Generics não é recomendado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Status na menopausa

Em pacientes cujo status na menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes de iniciar o tratamento com Letrozolo Mylan Generics. Somente mulheres com status endócrino na pós-menopausa devem receber genéricos de Letrozolo Mylan.

Compromisso renal

O Letrozolo Mylan Generics não foi investigado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. O risco / benefício potencial para esses pacientes deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de Letrozolo Mylan Generics.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser mantidos sob supervisão rigorosa.

Efeitos ósseos

O Letrozolo Mylan Generics é um potente agente de redução de estrogênio. Mulheres com histórico de osteoporose e / ou fraturas, ou com risco aumentado de osteoporose, devem ter sua densidade mineral óssea formalmente avaliada antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante prolongado e monitorada durante e após o tratamento com letrozol. O tratamento ou profilaxia para osteoporose deve ser iniciado conforme apropriado e cuidadosamente monitorado. No ajuste, um esquema de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado dependendo do perfil de segurança do paciente.

Outros avisos

A administração concomitante de Letrozolo Mylan Generics com tamoxifeno, outros antioestrogênios ou terapias contendo estrogênio deve ser evitada, pois essas substâncias podem diminuir a ação farmacológica do letrozol.

Como os comprimidos contêm lactose, o Letrozolo Mylan Generics não é recomendado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Resumo do perfil de segurança

As frequências de reações adversas para os genéricos de Letrozolo Mylan são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

Até aproximadamente um terço dos pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics no cenário metastático e aproximadamente 80% dos pacientes no cenário adjuvante, bem como no cenário adjuvante prolongado, apresentaram reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento.

As reações adversas mais frequentemente relatadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Reações adversas adicionais importantes que podem ocorrer com os genéricos de Letrozolo Mylan são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou fraturas ósseas e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para essas reações adversas é descrita na Tabela 1.

Lista tabulada de reações adversas

As frequências de reações adversas para os genéricos de Letrozolo Mylan são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

As seguintes reações adversas a medicamentos, listadas na Tabela 1, foram relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Letrozolo Mylan Generics :

Quadro 1

As reações adversas são classificadas em títulos de frequência, as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1 / 100), raros (> 1 / 10.000 a <1 / 1.0000), muito raros.

¹ Reações adversas a medicamentos relatadas apenas no cenário metastático

Algumas reações adversas foram relatadas com frequências notavelmente diferentes no cenário de tratamento adjuvante. As tabelas a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na terapia de tratamento seqüencial de Letrozolo Mylan Generics versus tamoxifeno e na terapia de tratamento seqüencial de Letrozolo Mylan Generics-tamoxifeno :

Tabela 2 Monoterapia adjuvante de Letrozolo Mylan Generics versus monoterapia com tamoxifeno - eventos adversos com diferenças significativas

Tabela 3 Tratamento seqüencial versus monoterapia com Letrozolo Mylan Generics - eventos adversos com diferenças significativas

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações adversas cardíacas

No cenário adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram relatados os seguintes eventos adversos para Letrozolo Mylan Generics e tamoxifeno, respectivamente (com duração média do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina que requer cirurgia (1,0% vs. 1,0%); insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para Letrozolo Mylan Generics (duração média do tratamento em 5 anos) e placebo (duração média do tratamento em 3 anos), respectivamente: angina que requer cirurgia (0,8% vs. 0,6%); angina nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório * (1,5% vs. 0,8%) foram relatados.

Os eventos marcados * foram estatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reações adversas esqueléticas

Para dados de segurança esquelética da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante prolongado, significativamente mais pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics apresentaram fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) do que pacientes no braço placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Letrozolo Mylan Generics, em comparação com 3 anos para o placebo.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo; site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

As frequências de reações adversas para os genéricos de Letrozolo Mylan são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

Até aproximadamente um terço dos pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics no cenário metastático e aproximadamente 80% dos pacientes no cenário adjuvante, bem como no cenário adjuvante prolongado, apresentaram reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento.

As reações adversas mais frequentemente relatadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Reações adversas adicionais importantes que podem ocorrer com os genéricos de Letrozolo Mylan são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou fraturas ósseas e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para essas reações adversas é descrita na Tabela 1.

Lista tabulada de reações adversas

As frequências de reações adversas para os genéricos de Letrozolo Mylan são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

As seguintes reações adversas a medicamentos, listadas na Tabela 1, foram relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Letrozolo Mylan Generics :

Quadro 1

As reações adversas são classificadas em títulos de frequência, as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 / 000); muito raros (.

¹ Reações adversas a medicamentos relatadas apenas no cenário metastático

Algumas reações adversas foram relatadas com frequências notavelmente diferentes no cenário de tratamento adjuvante. As tabelas a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na terapia de tratamento seqüencial de Letrozolo Mylan Generics versus tamoxifeno e na terapia de tratamento seqüencial de Letrozolo Mylan Generics-tamoxifeno :

Tabela 2 Monoterapia adjuvante de Letrozolo Mylan Generics versus monoterapia com tamoxifeno - eventos adversos com diferenças significativas

Tabela 3 Tratamento seqüencial versus monoterapia com Letrozolo Mylan Generics - eventos adversos com diferenças significativas

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações adversas cardíacas

No cenário adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram relatados os seguintes eventos adversos para Letrozolo Mylan Generics e tamoxifeno, respectivamente (com duração média do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina que requer cirurgia (1,0% vs. 1,0%); insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para Letrozolo Mylan Generics (duração média do tratamento em 5 anos) e placebo (duração média do tratamento em 3 anos), respectivamente: angina que requer cirurgia (0,8% vs. 0,6%); angina nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório * (1,5% vs. 0,8%) foram relatados.

Os eventos marcados * foram estatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reações adversas esqueléticas

Para dados de segurança esquelética da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante prolongado, significativamente mais pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics apresentaram fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) do que pacientes no braço placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Letrozolo Mylan Generics, em comparação com 3 anos para o placebo.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise o Cartão Amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

Foram relatados casos isolados de overdose com Letrozolo Mylan Generics.

Nenhum tratamento específico para sobredosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Foram relatados casos isolados de overdose com Letrozolo Mylan Generics.

Nenhum tratamento específico para sobredosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Grupo farmacoterapêutico: terapia endócrina. Antagonista hormonal e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

A eliminação da estimulação do crescimento mediada por estrogênio é um pré-requisito para a resposta do tumor nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrogênios e da terapia endócrina. Nas mulheres na pós-menopausa, os estrogênios são derivados principalmente da ação da enzima aromatase, que converte andrógenos adrenais - principalmente androstenodiona e testosterona - em estrona e estradiol. A supressão da biossíntese de estrogênio nos tecidos periféricos e no próprio tecido do câncer pode, portanto, ser alcançada inibindo especificamente a enzima aromatase.

O Letrozolo Mylan Generics é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase pela ligação competitiva ao hem do citocromo P450 da aromatase, resultando em uma redução da biossíntese de estrogênio em todos os tecidos presentes.

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de Letrozolo Mylan Generics suprimem a estrona sérica e o estradiol em 75% -78% e 78% da linha de base, respectivamente. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 mg a 5 mg suprimiram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% desde a linha de base em todos os pacientes tratados. Com doses de 0,5 mg ou mais, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é alcançada uma maior supressão de estrogênio com essas doses. A supressão de estrogênio foi mantida durante todo o tratamento em todos esses pacientes.

O Letrozolo Mylan Generics é altamente específico na inibição da atividade da aromatase. Não foi observado comprometimento da esteroidogênese adrenal. Não foram encontradas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática entre pacientes na pós-menopausa tratados com uma dose diária de Letrozolo Mylan Generics 0,1 mg a 5 mg. O teste de estimulação ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não indicou nenhuma atenuação da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, a suplementação de glicocorticóide e mineralocorticóide não é necessária.

Nenhuma alteração foi observada nas concentrações plasmáticas de andrógenos (androstenediona e testosterona) entre mulheres saudáveis na pós-menopausa após 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg de doses únicas de Letrozolo Mylan Generics ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre pacientes na pós-menopausa tratados com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrogênio não leva ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afetados pelo Letrozolo Mylan Generics em pacientes, nem a função da tireóide é avaliada pelo teste de captação de TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

Estudo GRANDE 1-98

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, no qual mais de 8.000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama precoce positivo para receptores hormonais foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos :

A. tamoxifeno por 5 anos; B. Letrozolo Mylan Generics por 5 anos; C. tamoxifeno por 2 anos, seguido por Letrozolo Mylan Generics por 3 anos; D. Letrozolo Mylan Generics por 2 anos, seguido por tamoxifeno por 3 anos.

O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (DFS); os desfechos secundários de eficácia foram tempo para metástase distante (TDM), sobrevida livre de doença distante (DDFS), sobrevida global (OS), sobrevida sistêmica livre de doença (SDFS), câncer de mama contralateral invasivo e tempo para recorrência do câncer de mama.

A eficácia resulta em um acompanhamento médio de 26 e 60 meses

Os dados na Tabela 4 refletem os resultados da Análise Principal do Núcleo (PCA) com base em dados dos braços de monoterapia (A e B) e dos dois braços de comutação (C e D) com uma duração média do tratamento de 24 meses e um acompanhamento médio de 26 meses e com uma duração média do tratamento de 32 meses e um acompanhamento médio de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para Letrozolo Mylan Generics e 81,4% para tamoxifeno.

Tabela 4 Análise básica primária: sobrevida global e livre de doenças, com acompanhamento médio de 26 meses e acompanhamento médio de 60 meses (população de ITT)

HR = Taxa de risco; IC = intervalo de confiança

¹ Teste de classificação de log, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim / não)

² Eventos do DFS: recorrência loco-regional, metástase distante, câncer de mama contralateral invasivo, segunda malignidade primária (não mamária), morte de qualquer causa sem um evento anterior de câncer.

Resultados com acompanhamento médio de 96 meses (somente braços de monoterapia)

A atualização de longo prazo da Análise de Armas em Monoterapia (MAA) da eficácia da monoterapia com Letrozolo Mylan Generics em comparação com a monoterapia com tamoxifeno (duração média do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Análise de armas em monoterapia: sobrevida global e livre de doenças em um acompanhamento médio de 96 meses (população de ITT)

¹ Teste de classificação de log, estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia (sim / não)

² Eventos do DFS: recorrência loco-regional, metástase distante, câncer de mama contralateral invasivo, segunda malignidade primária (não mamária), morte por qualquer causa sem um evento anterior de câncer.

³ Observações no braço do tamoxifeno censuradas na data da mudança seletiva para os genéricos de Letrozolo Mylan

Análise de tratamentos sequenciais (STA)

A Análise de Tratamentos Sequenciais (STA) aborda a segunda questão primária do BIG 1-98, a saber, se o seqüenciamento de tamoxifeno e genéricos de Letrozolo Mylan seria superior à monoterapia. Não houve diferenças significativas no DFS, OS, SDFS ou DDFS do comutador em relação à monoterapia (Tabela 6).

Tabela 6 Análise de tratamentos seqüenciais da sobrevida livre de doenças com Letrozolo Mylan Generics como agente endócrino inicial (população de comutação STA)

¹ Definição de protocolo, incluindo segundas neoplasias primárias não mamárias, após alternância / além de dois anos

² Ajustado pelo uso de quimioterapia

Não houve diferenças significativas no DFS, OS, SDFS ou DDFS em nenhum dos STA a partir de comparações aleatórias em pares (Tabela 7).

Tabela 7 Tratamentos seqüenciais Análises da randomização (STA-R) da sobrevida livre de doenças (população de ITT STA-R)

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança pós-aprovação multicêntrico, aberto e randomizado, projetado para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com Letrozolo Mylan Generics e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 pacientes foram designados por Letrozolo Mylan Generics por 5 anos ou tamoxifeno por 2 anos, seguidos por Letrozolo Mylan Generics por 3 anos.

Aos 24 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa no ponto final primário; a DMO da coluna lombar (L2-L4) mostrou uma diminuição média de 4,1% para os genéricos de Letrozolo Mylan em comparação com um aumento médio de 0,3% para o tamoxifeno.

Nenhum paciente com DMO normal no início do estudo tornou-se osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 paciente com osteopenia no início do estudo (pontuação T de -1,9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados para a DMO total do quadril foram semelhantes aos da coluna lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fraturas - 15% no braço Letrozolo Mylan Generics, 17% no braço do tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total no braço do tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com a linha de base e essa diminuição foi mantida em visitas subsequentes até 24 meses. No braço Letrozolo Mylan Generics, os níveis totais de colesterol foram relativamente estáveis ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa em favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante prolongado (MA-17)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário positivo para receptores ou desconhecido que concluíram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos) foram randomizadas para Letrozolo Mylan Generics ou placebo por 5 anos.

O objetivo primário foi a sobrevida livre de doenças, definida como o intervalo entre a randomização e a ocorrência mais antiga de recorrência loco-regional, metástase distante ou câncer de mama contralateral.

A primeira análise intermediária planejada com um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes sendo acompanhados por pelo menos 38 meses) mostrou que o Letrozolo Mylan Generics reduziu significativamente o risco de recorrência do câncer de mama em 42% em comparação com o placebo ( HR 0,58; IC 95% 0,45, 0,76; P= 0,00003). O benefício a favor da Letrozolo Mylan Generics foi observado independentemente do status nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida global: (Letrozolo Mylan Generics 51 mortes; placebo 62; HR 0,82; IC 95% 0,56, 1,19).

Consequentemente, após a primeira análise intermediária, o estudo foi cego e continuou de maneira aberta e os pacientes no braço do placebo foram autorizados a mudar para Letrozolo Mylan Generics por até 5 anos. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (sem doença por cegueira) optaram por mudar para Letrozolo Mylan Generics. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram do placebo para Letrozolo Mylan Generics com uma mediana de 31 meses (variação de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapia adjuvante com tamoxifeno. A duração média dos Letrozolo Mylan Generics após a troca foi de 40 meses.

A análise final realizada com um acompanhamento médio de 62 meses confirmou a redução significativa no risco de recorrência do câncer de mama com Letrozolo Mylan Generics.

Tabela 8 Sobrevida global e livre de doenças (população ITT modificada)

HR = Taxa de risco; IC = Intervalo de confiança

^1. Quando o estudo foi cego em 2003, 1551 pacientes no braço randomizado do placebo (60% dos elegíveis para alternar, ou seja,. que estavam livres de doenças) mudou para Letrozolo Mylan Generics em uma mediana de 31 meses após a randomização. As análises apresentadas aqui ignoram o crossover seletivo.

^2). Estratificado pelo status do receptor, status nodal e quimioterapia adjuvante prévia.

^3). Definição de protocolo de eventos de sobrevivência sem doenças: recorrência loco-regional, metástase distante ou câncer de mama contralateral.

^4). Análise exploratória, censurando os tempos de acompanhamento na data do comutador (se ocorreu) no braço do placebo.

^5). Acompanhamento mediano 62 meses.

^6. Acompanhamento mediano até a troca (se ocorreu) 37 meses

No sub-estudo ósseo MA-17 em que foram administrados cálcio e vitamina D concomitantes, ocorreram maiores reduções na DMO em comparação com a linha de base com Letrozolo Mylan Generics em comparação com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e estava no DMO total do quadril (diminuição média de Letrozolo Mylan Generics de 3,8% vs diminuição mediana do placebo de 2,0%).

No sub-estudo lipídico MA-17, não houve diferenças significativas entre o Letrozolo Mylan Generics e o placebo no colesterol total ou em qualquer fração lipídica.

No sub-estudo atualizado da qualidade de vida, não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação sumária do componente físico ou na pontuação sumária do componente mental ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala MENQOL, significativamente mais mulheres no braço Letrozolo Mylan Generics do que no braço placebo foram mais incomodadas (geralmente no primeiro ano de tratamento) pelos sintomas decorrentes da privação de estrogênio - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que incomodou a maioria dos pacientes nos dois braços de tratamento foi dores musculares, com uma diferença estatisticamente significativa em favor do placebo.

Tratamento neoadjuvante

Um estudo duplo-cego (P024) foi realizado em 337 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa alocados aleatoriamente Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. No início, todos os pacientes tinham tumores positivos para T2-T4c, N0-2, M0, ER e / ou PgR e nenhum dos pacientes se qualificaria para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, houve 55% de respostas objetivas no braço Letrozolo Mylan Generics versus 36% no braço tamoxifeno (P<0,001). Esta descoberta foi consistentemente confirmada pelo ultrassom (Letrozolo Mylan Generics 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0,04) e mamografia (Letrozolo Mylan Generics 34% vs tamoxifeno 16%, P<0,001). No total, 45% dos pacientes no grupo Letrozolo Mylan Generics versus 35% dos pacientes no grupo tamoxifeno (P= 0,02) foi submetido a terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics e 17% dos pacientes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Foi realizado um estudo duplo-cego controlado comparando Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg a tamoxifeno 20 mg como terapia de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o Letrozolo Mylan Generics foi superior ao tamoxifeno no tempo de progressão (endpoint primário) e na resposta objetiva geral, tempo para falha do tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos na Tabela 9 :

Tabela 9 Resultados com acompanhamento médio de 32 meses

O tempo de progressão foi significativamente mais longo e a taxa de resposta significativamente maior para os genéricos de Letrozolo Mylan, independentemente de a terapia adjuvante contra o estrogênio ter sido administrada ou não. O tempo de progressão foi significativamente mais longo para os genéricos de Letrozolo Mylan, independentemente do local dominante da doença. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para os genéricos de Letrozolo Mylan e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes apenas com doença dos tecidos moles e mediana de 8,3 meses para os genéricos de Letrozolo Mylan e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitiu que os pacientes passassem após a progressão para a outra terapia ou interrompessem o estudo. Aproximadamente 50% dos pacientes cruzaram para o braço de tratamento oposto e o crossover foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo médio para o crossover foi de 17 meses (Letrozolo Mylan Generics para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Letrozolo Mylan Generics).

O tratamento com Letrozolo Mylan Generics na terapia de primeira linha do câncer de mama avançado resultou em uma sobrevida global média de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P = 0,53, não significativo). A ausência de uma vantagem para os genéricos de Letrozolo Mylan na sobrevida global pode ser explicada pelo design cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados foram realizados comparando duas doses de Letrozolo Mylan Generics (0,5 mg e 2,5 mg) ao acetato de megestrol e à aminoglutimida, respectivamente, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado previamente tratado com anti-estrogênios.

O tempo de progressão não foi significativamente diferente entre Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg e acetato de megestrol (P= 0,07). Diferenças estatisticamente significativas foram observadas em favor do Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta objetiva geral do tumor (24% vs 16%) P= 0,04) e a tempo de falha do tratamento (P= 0,04). A sobrevida global não foi significativamente diferente entre os 2 braços (P= 0,2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg e aminoglutimida (P= 0,06). Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutimida por tempo de progressão (P= 0,008), hora da falha do tratamento (P= 0,003) e sobrevida global (P= 0,002).

Câncer de mama masculino

O uso de Letrozolo Mylan Generics em homens com câncer de mama não foi estudado.

Grupo farmacoterapêutico: terapia endócrina. Antagonista hormonal e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

A eliminação da estimulação do crescimento mediada por estrogênio é um pré-requisito para a resposta do tumor nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrogênios e da terapia endócrina. Nas mulheres na pós-menopausa, os estrogênios são derivados principalmente da ação da enzima aromatase, que converte andrógenos adrenais - principalmente androstenodiona e testosterona - em estrona e estradiol. A supressão da biossíntese de estrogênio nos tecidos periféricos e no próprio tecido do câncer pode, portanto, ser alcançada inibindo especificamente a enzima aromatase.

O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase pela ligação competitiva ao hem do citocromo P450 da aromatase, resultando em uma redução da biossíntese de estrogênio em todos os tecidos presentes.

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprimem o estrona sérica e o estradiol em 75%, 78% e 78% da linha de base, respectivamente. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 mg a 5 mg suprimiram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% desde a linha de base em todos os pacientes tratados. Com doses de 0,5 mg ou mais, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é alcançada uma maior supressão de estrogênio com essas doses. A supressão de estrogênio foi mantida durante todo o tratamento em todos esses pacientes.

O letrozol é altamente específico na inibição da atividade da aromatase. Não foi observado comprometimento da esteroidogênese adrenal. Não foram encontradas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática entre pacientes na pós-menopausa tratados com uma dose diária de letrozol 0,1 a 5 mg. O teste de estimulação ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não indicou nenhuma atenuação da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, a suplementação de glicocorticóide e mineralocorticóide não é necessária.

Nenhuma alteração foi observada nas concentrações plasmáticas de andrógenos (androstenediona e testosterona) entre mulheres saudáveis na pós-menopausa após 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg de doses únicas de letrozol ou em concentrações plasmáticas de androstenodiona entre pacientes na pós-menopausa tratados com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrogênio não leva ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afetados pelo letrozol nos pacientes, nem a função da tireóide é avaliada pelo teste de captação de TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

Estudo GRANDE 1-98

BIG 1-98 era um multicêntrico, estudo duplo-cego, no qual mais de 8.000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama precoce positivo para receptores hormonais foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos; B. Letrozolo Mylan Generics por 5 anos; C. tamoxifeno por 2 anos, seguido por Letrozolo Mylan Generics por 3 anos; D. Letrozolo Mylan Generics por 2 anos, seguido por tamoxifeno por 3 anos.

O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (DFS); os desfechos secundários de eficácia foram tempo para metástase distante (TDM), sobrevida livre de doença distante (DDFS), sobrevida global (OS), sobrevida sistêmica livre de doença (SDFS), câncer de mama contralateral invasivo e tempo para recorrência do câncer de mama.

A eficácia resulta em um acompanhamento médio de 26 e 60 meses

Os dados na Tabela 4 refletem os resultados da Análise Principal do Núcleo (PCA) com base em dados dos braços de monoterapia (A e B) e dos dois braços de comutação (C e D) com uma duração média do tratamento de 24 meses e um acompanhamento médio de 26 meses e com uma duração média do tratamento de 32 meses e um acompanhamento médio de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para Letrozolo Mylan Generics e 81,4% para tamoxifeno.

Tabela 4 Análise básica primária: sobrevida global e livre de doenças, com acompanhamento médio de 26 meses e acompanhamento médio de 60 meses (população de ITT)

Resultados com acompanhamento médio de 96 meses (somente braços de monoterapia)

A atualização de longo prazo da Análise de Armas em Monoterapia (MAA) da eficácia da monoterapia com Letrozolo Mylan Generics em comparação com a monoterapia com tamoxifeno (duração média do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Análise de armas em monoterapia: sobrevida global e livre de doenças em um acompanhamento médio de 96 meses (população de ITT)

Análise de tratamentos sequenciais (STA)

A Análise de Tratamentos Sequenciais (STA) aborda a segunda questão primária do BIG 1-98, a saber, se o seqüenciamento de tamoxifeno e letrozol seria superior à monoterapia. Não houve diferenças significativas no DFS, OS, SDFS ou DDFS do comutador em relação à monoterapia (Tabela 6).

Tabela 6 Análise de tratamentos seqüenciais da sobrevida livre de doenças com letrozol como agente endócrino inicial (população de comutação STA)

Não houve diferenças significativas no DFS, OS, SDFS ou DDFS em nenhum dos STA a partir de comparações aleatórias em pares (Tabela 7).

Tabela 7 Tratamentos seqüenciais Análises da randomização (STA-R) da sobrevida livre de doenças (população de ITT STA-R)

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança pós-aprovação multicêntrico, aberto e randomizado, projetado para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 pacientes foram designados com letrozol por 5 anos ou tamoxifeno por 2 anos, seguidos por letrozol por 3 anos.

Aos 24 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa no ponto final primário; a DMO da coluna lombar (L2-L4) mostrou uma diminuição média de 4,1% para o letrozol em comparação com um aumento médio de 0,3% para o tamoxifeno.

Nenhum paciente com DMO normal no início do estudo tornou-se osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 paciente com osteopenia no início do estudo (pontuação T de -1,9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados para a DMO total do quadril foram semelhantes aos da coluna lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fraturas - 15% no braço de letrozol, 17% no braço de tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total no braço do tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com a linha de base e essa diminuição foi mantida em visitas subsequentes até 24 meses. No braço do letrozol, os níveis totais de colesterol foram relativamente estáveis ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa em favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante prolongado (MA-17)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário positivo para receptores ou desconhecido que concluíram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos) foram randomizadas para Letrozolo Mylan Generics ou placebo por 5 anos.

O objetivo primário foi a sobrevida livre de doenças, definida como o intervalo entre a randomização e a ocorrência mais antiga de recorrência loco-regional, metástase distante ou câncer de mama contralateral.

A primeira análise intermediária planejada com um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes sendo acompanhados por pelo menos 38 meses) mostrou que o Letrozolo Mylan Generics reduziu significativamente o risco de recorrência do câncer de mama em 42% em comparação com o placebo ( HR 0,58; IC 95% 0,45, 0,76; P= 0,00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do status nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida global: (Letrozolo Mylan Generics 51 mortes; placebo 62; HR 0,82; IC 95% 0,56, 1,19).

Consequentemente, após a primeira análise intermediária, o estudo foi cego e continuou de maneira aberta e os pacientes no braço do placebo foram autorizados a mudar para Letrozolo Mylan Generics por até 5 anos. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (sem doença por cegueira) optaram por mudar para Letrozolo Mylan Generics. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram do placebo para Letrozolo Mylan Generics com uma mediana de 31 meses (variação de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapia adjuvante com tamoxifeno. A duração média dos Letrozolo Mylan Generics após a troca foi de 40 meses.

A análise final realizada com um acompanhamento médio de 62 meses confirmou a redução significativa no risco de recorrência do câncer de mama com Letrozolo Mylan Generics.

Tabela 8 Sobrevida global e livre de doenças (população ITT modificada)

No sub-estudo ósseo MA-17 em que foram administrados cálcio e vitamina D concomitantes, ocorreram maiores reduções na DMO em comparação com a linha de base com Letrozolo Mylan Generics em comparação com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu em 2 anos e estava no DMO total do quadril (diminuição mediana do letrozol de 3,8% vs diminuição mediana do placebo de 2,0%).

No sub-estudo lipídico MA-17, não houve diferenças significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fração lipídica.

No sub-estudo atualizado da qualidade de vida, não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação sumária do componente físico ou na pontuação sumária do componente mental ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala MENQOL, significativamente mais mulheres no braço Letrozolo Mylan Generics do que no braço placebo foram mais incomodadas (geralmente no primeiro ano de tratamento) pelos sintomas decorrentes da privação de estrogênio - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que incomodou a maioria dos pacientes nos dois braços de tratamento foi dores musculares, com uma diferença estatisticamente significativa em favor do placebo.

Tratamento neoadjuvante

Um estudo duplo-cego (P024) foi realizado em 337 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa alocados aleatoriamente Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. No início, todos os pacientes tinham tumores positivos para T2-T4c, N0-2, M0, ER e / ou PgR e nenhum dos pacientes se qualificaria para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, houve 55% de respostas objetivas no braço Letrozolo Mylan Generics versus 36% no braço tamoxifeno (P<0,001). Esta descoberta foi consistentemente confirmada pelo ultrassom (Letrozolo Mylan Generics 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0,04) e mamografia (Letrozolo Mylan Generics 34% vs tamoxifeno 16%, P<0,001). No total, 45% dos pacientes no grupo Letrozolo Mylan Generics versus 35% dos pacientes no grupo tamoxifeno (P= 0,02) foi submetido a terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos pacientes tratados com Letrozolo Mylan Generics e 17% dos pacientes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Foi realizado um estudo duplo-cego controlado comparando Letrozolo Mylan Generics (letrozol) 2,5 mg a tamoxifeno 20 mg como terapia de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo de progressão (endpoint primário) e na resposta objetiva geral, tempo para falha do tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos na Tabela 9 :

Tabela 9 Resultados com acompanhamento médio de 32 meses

O tempo de progressão foi significativamente mais longo e a taxa de resposta significativamente maior para o letrozol, independentemente de a terapia adjuvante contra o estrogênio ter sido administrada ou não. O tempo de progressão foi significativamente mais longo para o letrozol, independentemente do local dominante da doença. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para os genéricos de Letrozolo Mylan e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes apenas com doença dos tecidos moles e mediana de 8,3 meses para os genéricos de Letrozolo Mylan e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitiu que os pacientes passassem após a progressão para a outra terapia ou interrompessem o estudo. Aproximadamente 50% dos pacientes cruzaram para o braço de tratamento oposto e o crossover foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo médio para o crossover foi de 17 meses (Letrozolo Mylan Generics para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Letrozolo Mylan Generics).

O tratamento com Letrozolo Mylan Generics na terapia de primeira linha do câncer de mama avançado resultou em uma sobrevida global média de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P = 0,53, não significativo). A ausência de uma vantagem para os genéricos de Letrozolo Mylan na sobrevida global pode ser explicada pelo design cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados foram realizados comparando duas doses de letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) ao acetato de megestrol e à aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado previamente tratadas com anti-estrogênios.

O tempo de progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e o acetato de megestrol (P= 0,07). Diferenças estatisticamente significativas foram observadas em favor do letrozol 2,5 mg em comparação ao acetato de megestrol na taxa geral de resposta objetiva do tumor (24% vs 16%) P= 0,04) e a tempo de falha do tratamento (P= 0,04). A sobrevida global não foi significativamente diferente entre os 2 braços (P= 0,2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e a aminoglutetimida (P= 0,06). O letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutimida durante o tempo de progressão (P= 0,008), hora da falha do tratamento (P= 0,003) e sobrevida global (P= 0,002).

Câncer de mama masculino

O uso de Letrozolo Mylan Generics em homens com câncer de mama não foi estudado.

Absorption

Letrozolo Mylan Generics is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (mean absolute bioavailability: 99.9%). Food slightly decreases the rate of absorption (median t_max: 1 hour fasted versus 2 hours fed; and mean C_max: 129 ± 20.3 nmol/litre fasted versus 98.7 ± 18.6 nmol/litre fed) but the extent of absorption (AUC) is not changed. The minor effect on the absorption rate is not considered to be of clinical relevance and therefore Letrozolo Mylan Generics may be taken without regard to mealtimes.

Distribution

Plasma protein binding of Letrozolo Mylan Generics is approximately 60%, mainly to albumin (55%). The concentration of Letrozolo Mylan Generics in erythrocytes is about 80% of that in plasma. After administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled Letrozolo Mylan Generics, approximately 82% of the radioactivity in plasma was unchanged compound. Systemic exposure to metabolites is therefore low. Letrozolo Mylan Generics is rapidly and extensively distributed to tissues. Its apparent volume of distribution at steady state is about 1.87 ± 0.47 L/kg.

Biotransformation

Metabolic clearance to a pharmacologically inactive carbinol metabolite is the major elimination pathway of Letrozolo Mylan Generics (CL_m= 2.1 L/h) but is relatively slow when compared to hepatic blood flow (about 90 L/h). The cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and 2A6 were found to be capable of converting Letrozolo Mylan Generics to this metabolite. Formation of minor unidentified metabolites and direct renal and faecal excretion play only a minor role in the overall elimination of Letrozolo Mylan Generics. Within 2 weeks after administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled Letrozolo Mylan Generics to healthy postmenopausal volunteers, 88.2 ± 7.6% of the radioactivity was recovered in urine and 3.8 ± 0.9% in faeces. At least 75% of the radioactivity recovered in urine up to 216 hours (84.7 ± 7.8% of the dose) was attributed to the glucuronide of the carbinol metabolite, about 9% to two unidentified metabolites, and 6% to unchanged Letrozolo Mylan Generics.

Elimination

The apparent terminal elimination half-life in plasma is about 2 to 4 days. After daily administration of 2.5 mg steady-state levels are reached within 2 to 6 weeks. Plasma concentrations at steady state are approximately 7 times higher than concentrations measured after a single dose of 2.5 mg, while they are 1.5 to 2 times higher than the steady-state values predicted from the concentrations measured after a single dose, indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of Letrozolo Mylan Generics upon daily administration of 2.5 mg. Since steady-state levels are maintained over time, it can be concluded that no continuous accumulation of Letrozolo Mylan Generics occurs.

Linearity/non-linearity

The pharmacokinetics of Letrozolo Mylan Generics were dose proportional after single oral doses up to 10 mg (dose range: 0.01 to 30 mg) and after daily doses up to 1.0 mg (dose range: 0.1 to 5 mg). After a 30 mg single oral dose there was a slightly dose over-proportional increase in AUC value. The dose over-proportionality is likely to be the result of a saturation of metabolic elimination processes. Steady levels were reached after 1 to 2 months at all dosage regimens tested (0.1-5.0 mg daily).

Special populations

Elderly

Age had no effect on the pharmacokinetics of Letrozolo Mylan Generics.

Renal impairment

In a study involving 19 volunteers with varying degrees of renal function (24-hour creatinine clearance 9-116 ml/min) no effect on the pharmacokinetics of Letrozolo Mylan Generics was found after a single dose of 2.5 mg.

In addition to the above study assessing the influence of renal impairment on Letrozolo Mylan Generics, a covariate analysis was performed on the data of two pivotal studies (Study AR/BC2 and Study AR/BC3). Calculated creatinine clearance (CLcr) [Study AR/BC2 range: 19 to 187 mL/min; Study AR/BC3 range: 10 to 180 mL/min] showed no statistically significant association between Letrozolo Mylan Generics plasma trough levels at steady-state (Cmin). Futhermore, data of Study AR/BC2 and Study AR/BC3 in second-line metastatic breast cancer showed no evidence of an adverse effect of Letrozolo Mylan Generics on CLcr or an impairment of renal function. Therefore, no dose adjustment is required for patients with renal impairment (CLcr >10 mL/min). Little information is available in patients with severe impairment of renal function (CLcr <10 mL/min).

Hepatic impairment

In a similar study involving subjects with varying degrees of hepatic function, the mean AUC values of the volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) was 37% higher than in normal subjects, but still within the range seen in subjects without impaired function. In a study comparing the pharmacokinetics of Letrozolo Mylan Generics after a single oral dose in eight male subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh C) to those in healthy volunteers (N=8), AUC and t_1/2 increased by 95 and 187%, respectively.

Thus Letrozolo Mylan Generics should be administered with caution to patients with severe hepatic impairment and after consideration of the risk/benefit in the individual patient.

Absorption

Letrozole is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (mean absolute bioavailability: 99.9%). Food slightly decreases the rate of absorption (median t_max 1 hour fasted versus 2 hours fed; and mean C_max 129 ± 20.3 nmol/litre fasted versus 98.7 ± 18.6 nmol/litre fed) but the extent of absorption (AUC) is not changed. The minor effect on the absorption rate is not considered to be of clinical relevance, and therefore letrozole may be taken without regard to mealtimes.

Distribution

Plasma protein binding of letrozole is approximately 60%, mainly to albumin (55%). The concentration of letrozole in erythrocytes is about 80% of that in plasma. After administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled letrozole, approximately 82% of the radioactivity in plasma was unchanged compound. Systemic exposure to metabolites is therefore low. Letrozole is rapidly and extensively distributed to tissues. Its apparent volume of distribution at steady state is about 1.87 ± 0.47 l/kg.

Biotransformation

Metabolic clearance to a pharmacologically inactive carbinol metabolite is the major elimination pathway of letrozole (CL_m = 2.1 l/h) but is relatively slow when compared to hepatic blood flow (about 90 l/h). The cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and 2A6 were found to be capable of converting letrozole to this metabolite. Formation of minor unidentified metabolites and direct renal and faecal excretion play only a minor role in the overall elimination of letrozole. Within 2 weeks after administration of 2.5 mg ¹⁴C-labelled letrozole to healthy postmenopausal volunteers, 88.2 ± 7.6% of the radioactivity was recovered in urine and 3.8 ± 0.9% in faeces. At least 75% of the radioactivity recovered in urine up to 216 hours (84.7 ± 7.8% of the dose) was attributed to the glucuronide of the carbinol metabolite, about 9% to two unidentified metabolites, and 6% to unchanged letrozole.

Elimination

The apparent terminal elimination half-life in plasma is about 2 to 4 days. After daily administration of 2.5 mg steady-state levels are reached within 2 to 6 weeks. Plasma concentrations at steady state are approximately 7 times higher than concentrations measured after a single dose of 2.5 mg, while they are 1.5 to 2 times higher than the steady-state values predicted from the concentrations measured after a single dose, indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of letrozole upon daily administration of 2.5 mg. Since steady-state levels are maintained over time, it can be concluded that no continuous accumulation of letrozole occurs.

Linearity/non-linearity

The pharmacokinetics of letrozole were dose proportional after single oral doses up to 10 mg (dose range: 0.01 to 30 mg) and after daily doses up to 1.0 mg (dose range: 0.1 to 5mg). After a 30 mg single oral dose there was a slightly dose over-proportional increase in AUC value. The dose over-proportionality is likely to be the result of a saturation of metabolic elimination processes. Steady levels were reached after 1 to 2 months at all dosage regimens tested (0.1-5.0 mg daily).

Special populations

Elderly

Age had no effect on the pharmacokinetics of letrozole.

Renal impairment

In a study involving 19 volunteers with varying degrees of renal function (24-hour creatinine clearance 9-116 ml/min) no effect on the pharmacokinetics of letrozole was found after a single dose of 2.5 mg. In addition to the above study assessing the influence of renal impairment on letrozole, a covariate analysis was performed on the data of two pivotal studies (Study AR/BC2 and Study AR/BC3). Calculated creatinine clearance (CLcr) [Study AR/BC2 range: 19 to 187 mL/min; Study AR/BC3 range: 10 to 180 mL/min] showed no statistically significant association between letrozole plasma trough levels at steady-state (Cmin). Futhermore, data of Study AR/BC2 and Study AR/BC3 in second-line metastatic breast cancer showed no evidence of an adverse effect of letrozole on CLcr or an impairment of renal function.

Therefore, no dose adjustment is required for patients with renal impairment (CLcr >10 mL/min). Little information is available in patients with severe impairment of renal function (CLcr <10 mL/min).

Hepatic impairment

In a similar study involving subjects with varying degrees of hepatic function, the mean AUC values of the volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) was 37% higher than in normal subjects, but still within the range seen in subjects without impaired function. In a study comparing the pharmacokinetics of letrozole after a single oral dose in eight male subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh C) to those in healthy volunteers (N=8), AUC and t_½ increased by 95 and 187%, respectively. Thus, Letrozolo Mylan Generics should be administered with caution to patients with severe hepatic impairment and after consideration of the risk/benefit in the individual patient.

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não havia evidência de toxicidade sistêmica ou de órgãos-alvo.

Os genéricos de Letrozolo Mylan mostraram um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Nos cães, o Letrozolo Mylan Generics causou sinais de toxicidade moderada a 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais achados observados podem ser atribuídos à ação farmacológica do composto. O nível de efeito não adverso foi de 0,3 mg / kg em ambas as espécies.

A administração oral de Letrozolo Mylan Generics em ratos fêmeas resultou em reduções nas taxas de acasalamento e gravidez e aumentos na perda pré-implantação.

Ambos in vitro e in vivo investigações do potencial mutagênico de Letrozolo Mylan Generics não revelaram indicações de genotoxicidade.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi observado em ratos machos. Em ratos fêmeas, foi encontrada uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de Letrozolo Mylan Generics.

Em um estudo de carcinogenicidade de camundongos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi observado em camundongos machos. Em camundongos fêmeas, foi observado um aumento geralmente relacionado à dose na incidência de tumores benignos de células da granulosa teca ovariana em todas as doses testadas de Letrozolo Mylan Generics. Esses tumores foram considerados relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogênio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição do estrogênio circulante.

O Letrozolo Mylan Generics foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos prenhes após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos que tinham fetos vivos, houve um aumento na incidência de malformações fetais, incluindo cabeça abobadada e fusão cervical / centro vertebral. Uma incidência aumentada de malformações fetais não foi observada no coelho. Não se sabe se isso foi uma conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrogênio) ou um efeito direto do medicamento.

As observações pré-clínicas foram confinadas às associadas à ação farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para uso humano derivada de estudos com animais.

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não havia evidência de toxicidade sistêmica ou de órgãos-alvo.

O letrozol mostrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães, o letrozol causou sinais de toxicidade moderada a 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais achados observados podem ser atribuídos à ação farmacológica do composto. O nível de efeito não adverso foi de 0,3 mg / kg em ambas as espécies.

A administração oral de letrozol em ratos fêmeas resultou em reduções nas taxas de acasalamento e gravidez e aumentos na perda pré-implantação.

Ambos in vitro e in vivo investigações sobre o potencial mutagênico do letrozol não revelaram indicações de genotoxicidade.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi observado em ratos machos. Em ratos fêmeas, foi encontrada uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de letrozol.

Em um estudo de carcinogenicidade de camundongos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi observado em camundongos machos. Em camundongos fêmeas, foi observado um aumento geralmente relacionado à dose na incidência de tumores benignos de células da granulosa teca ovariana em todas as doses de letrozol testadas. Esses tumores foram considerados relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogênio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição do estrogênio circulante.

O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos prenhes após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos que tinham fetos vivos, houve um aumento na incidência de malformações fetais, incluindo cabeça abobadada e fusão cervical / centro vertebral. Uma incidência aumentada de malformações fetais não foi observada no coelho. Não se sabe se isso foi uma conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrogênio) ou um efeito direto do medicamento.

As observações pré-clínicas foram confinadas às associadas à ação farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para uso humano derivada de estudos com animais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Não há requisitos especiais para descarte.