Lescol Retard

A terapia com agentes que alteram os lipídios deve ser apenas um componente da intervenção em múltiplos fatores de risco em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um complemento à dieta quando a resposta a uma dieta restrita em gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas por si só foi inadequada.

Hipercolesterolemia (Heterozigótica Familiar e Não Familiar) e Dislipidemia Mista

Lescol Retard e Lescol Retard XL são indicados

• como um complemento à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), triglicerídeo (TG) e apolipoproteína B (Apo B) e aumentar o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista (Fred).
• como um complemento à dieta para reduzir os níveis de Total C, LDL-C e Apo B em meninos e meninas adolescentes que têm pelo menos um ano de pós-menarca, 10 a 16 anos de idade, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e os seguintes resultados estão presentes:
  • LDL-C permanece ≥ 190 mg / dL ou
  • LDL-C permanece ≥ 160 mg / dL e :
    • existe um histórico familiar positivo de doença cardiovascular prematura ou
    • dois ou mais outros fatores de risco para doenças cardiovasculares estão presentes

A classificação NCEP dos níveis de colesterol em pacientes pediátricos com histórico familiar de hipercolesterolemia ou DCV prematura está resumida abaixo.

As crianças tratadas com fluvastatina na adolescência devem ser reavaliadas na idade adulta e as alterações apropriadas feitas no regime de redução do colesterol para atingir as metas de tratamento para adultos.

Prevenção Secundária de Doenças Cardiovasculares

Em pacientes com DCC clinicamente evidente, Lescol Retard e Lescol Retard XL são indicados para:

• reduzir o risco de sofrer procedimentos de revascularização coronária
• retardar a progressão da aterosclerose coronariana

Limitações de uso

Nem Lescol Retard nem Lescol Retard XL foram estudados em condições em que a principal anormalidade é a elevação de quilomícrons, VLDL ou IDL (ou seja,., hiperlipoproteinemia Tipos I, III, IV ou V).

Informações gerais sobre dosagem

Faixa de dose: 20 mg a 80 mg / dia.

O Lescol Retard / Lescol Retard XL pode ser administrado por via oral em dose única, com ou sem alimentos.

Não quebre, esmague ou mastigue os comprimidos de Lescol Retard XL ou abra as cápsulas de Lescol Retard antes da administração.

Não tome duas cápsulas de Lescol Retard 40 mg ao mesmo tempo.

Como o efeito máximo de uma determinada dose é observado dentro de 4 semanas, determinações lipídicas periódicas devem ser realizadas neste momento e a dose ajustada de acordo com a resposta do paciente à terapia e diretrizes de tratamento estabelecidas.

Para pacientes que necessitam de redução de LDL-C para uma meta de ≥ 25%, a dose inicial recomendada é de 40 mg como uma cápsula à noite, 80 mg como um comprimido de Lescol Retard XL administrado em dose única a qualquer hora do dia ou 80 mg em doses divididas da cápsula de 40 mg administrada duas vezes ao dia. Para pacientes que necessitam de redução de LDL-C para uma meta de <25%, pode ser usada uma dose inicial de 20 mg.

Pacientes adultos com hipercolesterolemia (hiponto familiar e não familiar) e dislipidemia mista

Pacientes adultos podem ser iniciados no Lescol Retard ou no Lescol Retard XL. A dose inicial recomendada para o Lescol Retard é uma cápsula de 40 mg à noite ou uma cápsula de Lescol Retard 40 mg duas vezes ao dia. Não tome duas cápsulas de Lescol Retard 40 mg ao mesmo tempo.

A dose inicial recomendada para Lescol Retard XL é um comprimido de 80 mg administrado em dose única a qualquer hora do dia.

Pacientes pediátricos (10 a 16 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica

A dose inicial recomendada é de uma cápsula de 20 mg de Lescol Retard. Os ajustes de dose, até uma dose diária máxima administrada como cápsulas de Lescol Retard 40 mg duas vezes ao dia ou um comprimido de Lescol Retard XL 80 mg uma vez ao dia, devem ser feitos em intervalos de 6 semanas. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo da terapia ¹.

Use com ciclosporina

Não exceda uma dose de 20 mg b.i.d. Lescol Retard em pacientes em uso de ciclosporina.

Use com fluconazol

Não exceda uma dose de 20 mg b.i.d. Lescol Retard em pacientes em uso de fluconazol.

Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento

Lescol Retard e Lescol Retard XL estão contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.

Doença hepática ativa

Lescol Retard e Lescol Retard XL são contra-indicados em pacientes com doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis nas transaminases séricas.

Gravidez

Lescol Retard e Lescol Retard XL estão contra-indicados em mulheres grávidas ou que podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. Lescol Retard e Lescol Retard XL podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapia prolongada da hipercolesterolemia primária.

O Lescol Retard e o Lescol Retard XL devem ser administrados a mulheres em idade fértil somente quando é altamente improvável que esses pacientes concebam e foram informados dos riscos potenciais. Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, o Lescol Retard e o Lescol Retard XL devem ser descontinuados e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

A fluvastatina é secretada no leite materno de animais e como os inibidores da HMG-CoA redutase têm o potencial de causar reações adversas graves em lactentes, as mulheres que necessitam de tratamento com Lescol Retard ou Lescol Retard XL devem ser aconselhadas a não amamentar seus bebês.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Músculo esquelético

Rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria foi relatada com Lescol Retard / Lescol Retard XL e outros medicamentos desta classe.

O Lescol Retard / Lescol Retard XL deve ser prescrito com cautela em pacientes com fatores predisponentes para miopatia. Esses fatores incluem idade avançada (> 65 anos), insuficiência renal e hipotireoidismo tratado inadequadamente.

O risco de miopatia e / ou rabdomiólise com estatinas é aumentado com terapia simultânea com ciclosporina, eritromicina, fibratos ou niacina. A miopatia não foi observada em um ensaio clínico em 74 pacientes envolvendo pacientes que foram tratados com Lescol Retard / Lescol Retard XL juntamente com niacina. Casos isolados de miopatia foram relatados durante a experiência pós-comercialização com administração concomitante de Lescol Retard / Lescol Retard XL e colchicina. Nenhuma informação está disponível sobre a interação farmacocinética entre Lescol Retard / Lescol Retard XL e colchicina.

Mialgia não complicada também foi relatada em pacientes tratados com Lescol Retard. Em ensaios clínicos, a mialgia não complicada foi observada com pouca frequência em pacientes tratados com Lescol Retard a taxas indistinguíveis do placebo. A miopatia, definida como dor muscular ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de CPK para mais de 10 vezes o limite superior do normal, foi <0,1% nos ensaios clínicos de fluvastatina. A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, sensibilidade ou fraqueza muscular e / ou elevação acentuada da CPK. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente dores musculares inexplicáveis, sensibilidade ou fraqueza, principalmente se acompanhados de mal-estar ou febre.

A terapia com Lescol Retard / Lescol Retard XL deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia. A terapia com Lescol Retard / Lescol Retard XL também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves; ou epilepsia não controlada.

Enzimas hepáticas

Foram relatados aumentos nas transaminases séricas (aspartato aminotransferase [AST] / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica ou alanina aminotransferase [ALT] / transaminase glutâmica-pirúvica sérica) com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Lescol Retard / Lescol Retard XL. Na maioria dos casos, os elevadores foram resolvidos.

Aproximadamente 1,1% dos pacientes tratados com cápsulas de Lescol Retard em ensaios mundiais desenvolveram elevações persistentes e relacionadas à dose dos níveis séricos de transaminase para mais de 3 vezes o limite superior do normal. Quatorze desses pacientes (0,6%) foram descontinuados da terapia. Em todos os ensaios clínicos, um total de 33/2969 pacientes (1,1%) apresentaram elevações persistentes da transaminase, com uma exposição média de Lescol Retard de aproximadamente 71,2 semanas; 19 desses pacientes (0,6%) foram descontinuados. A maioria dos pacientes com esses achados bioquímicos anormais eram assintomáticos.

Em uma análise conjunta de todos os estudos controlados por placebo nos quais foram usadas cápsulas de Lescol Retard, elevações persistentes das transaminases ( > 3 vezes o limite superior do normal [ULN] em duas medições semanais consecutivas) ocorreu em 0,2%, 1,5%, e 2,7% dos pacientes tratados com doses diárias de 20, 40, e 80 mg (titulado para 40 mg duas vezes ao dia) Cápsulas de Lescol Retard, respectivamente. Noventa e um por cento dos casos de anormalidades persistentes nos testes de função hepática (20 de 22 pacientes) ocorreram dentro de 12 semanas após o tratamento e em todos os pacientes com anormalidades persistentes nos testes de função hepática houve um teste anormal da função hepática presente no início ou na semana 8.

Na análise conjunta dos ensaios controlados de 24 semanas, a elevação persistente das transaminase ocorreu em 1,9%, 1,8% e 4,9% dos pacientes tratados com Lescol Retard XL 80 mg, Lescol Retard 40 mg e Lescol Retard 40 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em 13 dos 16 pacientes tratados com Lescol Retard XL, a anormalidade ocorreu dentro de 12 semanas após o início do tratamento com Lescol Retard XL 80 mg.

Recomenda-se que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do Lescol Retard / Lescol Retard XL e se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática.

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo fluvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Lescol Retard / Lescol Retard XL, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Lescol Retard / Lescol Retard XL

Em casos muito raros, foi observada possivelmente hepatite relacionada a medicamentos que se resolveu com a descontinuação do tratamento.¹ Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase sérica são contra-indicações ao uso de Lescol Retard e Lescol Retard XL. Esses pacientes devem ser monitorados de perto.

Efeitos endócrinos

Aumentos nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Lescol Retard / Lescol Retard XL .

As estatinas interferem na síntese de colesterol e nos níveis mais baixos de colesterol circulante e, como tal, podem teoricamente embotar a produção de hormônios esteróides adrenais ou gonadais.

O Lescol Retard / Lescol Retard XL não demonstrou efeito sobre os níveis não estimulados de cortisol e não demonstrou efeito sobre o metabolismo da tireóide, avaliado pela medição do hormônio estimulante da tireóide (TSH). Pequenos declínios na testosterona sérica total foram observados em grupos tratados, mas nenhuma elevação proporcional no LH ocorreu, sugerindo que a observação não se deveu a um efeito direto na produção de testosterona. Nenhum efeito sobre o FSH nos homens foi observado. Devido ao número limitado de mulheres na pré-menopausa estudadas até o momento, não podem ser feitas conclusões sobre o efeito do Lescol Retard / Lescol Retard XL sobre os hormônios sexuais femininos.

Dois estudos clínicos em pacientes recebendo fluvastatina em doses de até 80 mg por dia por períodos de 24 a 28 semanas não demonstraram efeito do tratamento na resposta adrenal à estimulação com ACTH. Um estudo clínico avaliou o efeito do Lescol Retard em doses de até 80 mg por dia durante 28 semanas após a resposta gonadal à estimulação do HCG. Embora a resposta média total à testosterona tenha sido significativamente reduzida (p <0,05) em relação à linha de base no grupo de 80 mg, ela não foi significativa em comparação com as alterações observadas nos grupos que receberam 40 mg de Lescol Retard ou placebo.

Os pacientes tratados com Lescol Retard / Lescol Retard XL que desenvolvem evidências clínicas de disfunção endócrina devem ser avaliados adequadamente. Deve-se ter cuidado se uma estatina ou outro agente usado para diminuir os níveis de colesterol for administrado a pacientes que recebem outros medicamentos (por exemplo,. cetoconazol, espironolactona, cimetidina) que podem diminuir os níveis de hormônios esteróides endógenos.

Toxicidade do SNC

Efeitos no SNC, como evidenciado pela diminuição da atividade, ataxia, perda do reflexo de endireitamento, e ptose foram observadas nos seguintes estudos em animais: o estudo de carcinogenicidade em camundongos de 18 meses a 50 mg / kg / dia, o estudo com cães de 6 meses a 36 mg / kg / dia, o estudo de hamster de 6 meses a 40 mg / kg / dia, e em agudo, estudos de altas doses em ratos e hamsters (50 mg / kg) coelhos (300 mg / kg) e ratos (1500 mg / kg). A toxicidade do SNC nos estudos agudos de altas doses foi caracterizada (em ratos) por vacuolação conspícua nas colunas brancas ventrais da medula espinhal na dose de 5000 mg / kg e (em ratos) por edema com separação das fibras mielinizadas do trato espinhal ventral e do nervo ciático na dose de 1500 mg / kg. A toxicidade do SNC, caracterizada por vacuolização periaxonal, foi observada na medula de cães que morreram após o tratamento por 5 semanas com 48 mg / kg / dia; este achado não foi observado nos cães restantes quando o nível de dose foi reduzido para 36 mg / kg / dia. Lesões vasculares do SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração mononuclear de células dos espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com outros membros desta classe de medicamentos. Não foram observadas lesões no SNC após tratamento crônico por até 2 anos com fluvastatina no camundongo (em doses de até 350 mg / kg / dia), rato (até 24 mg / kg / dia) ou cão (até 16 mg / kg / dia).

Linhas de sutura Y posterior bilaterais proeminentes na lente ocular foram observadas em cães após o tratamento com 1, 8 e 16 mg / kg / dia por 2 anos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Informações para pacientes

Os pacientes que tomam Lescol Retard / Lescol Retard XL devem ser avisados de que o colesterol alto é uma condição crônica e devem aderir à medicação juntamente com a dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP), um programa regular de exercícios e testes periódicos de um jejum painel lipídico para determinar a consecução do objetivo.

Os pacientes devem ser aconselhados sobre substâncias que não devem tomar concomitantemente com Lescol Retard / Lescol Retard XL. Os pacientes também devem ser aconselhados a informar outros profissionais de saúde que prescrevem um novo medicamento que estão tomando Lescol Retard / Lescol Retard XL

Dor muscular

Os pacientes que iniciam a terapia com Lescol Retard / Lescol Retard XL devem ser avisados do risco de miopatia e instruídos a relatar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável, principalmente se acompanhados de mal-estar ou febre.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do Lescol Retard / Lescol Retard XL e se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática. Todos os pacientes tratados com Lescol Retard / Lescol Retard XL devem ser aconselhados a relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para evitar a gravidez enquanto estiver usando Lescol Retard / Lescol Retard XL. Discuta planos futuros de gravidez com seus pacientes e discuta quando parar de tomar Lescol Retard / Lescol Retard XL se eles estiverem tentando conceber. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem, devem parar de tomar Lescol Retard / Lescol Retard XL e ligar para o profissional de saúde.

Amamentação

As mulheres que estão amamentando não devem usar Lescol Retard / Lescol Retard XL. Pacientes com transtorno lipídico e amamentando devem ser aconselhados a discutir as opções com seu profissional de saúde.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Um estudo de 2 anos foi realizado em ratos com doses de 6, 9 e 18-24 (escaladas após 1 ano) mg / kg / dia. Esses níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de medicamentos de aproximadamente 9, 13 e 26-35 vezes a concentração média de medicamentos no plasma humano após uma dose oral de 40 mg. Considerou-se que uma baixa incidência de papilomas escamosos do estômago da floresta e 1 carcinoma do estômago da floresta no nível de dose de 24 mg / kg / dia refletia a hiperplasia prolongada induzida pela exposição direta ao contato com a fluvastatina sódica, e não com um efeito sistêmico do medicamento. Além disso, foi registrada uma incidência aumentada de adenomas e carcinomas de células foliculares da tireóide para homens tratados com 18-24 mg / kg / dia. O aumento da incidência de neoplasia das células foliculares da tireóide em ratos machos com fluvastatina sódica parece ser consistente com os achados de outros inibidores da HMG-CoA redutase. Ao contrário de outros inibidores da HMG-CoA redutase, não foram observados adenomas ou carcinomas hepáticos.

O estudo de carcinogenicidade realizado em camundongos com níveis de dose de 0,3, 15 e 30 mg / kg / dia revelou, como em ratos, um aumento estatisticamente significativo nos papilomas de células escamosas do estômago da floresta em homens e mulheres a 30 mg / kg / dia e em mulheres a 15 mg / kg / dia. Esses níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de medicamentos de aproximadamente 0,05, 2 e 7 vezes a concentração média de medicamentos no plasma humano após uma dose oral de 40 mg.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada in vitro, com ou sem ativação metabólica do fígado de rato, nos seguintes estudos: testes de mutagênico microbiano usando cepas mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; ensaio de transformação maligna em células BALB / 3T3; síntese de DNA não programada em hepatócitos primários em ratos; aberrações cromossômicas nas células V79 do Hamster Chinês; Células de hamster chinês HGPRT V79. Além disso, não havia evidência de mutagenicidade in vivo em um teste de micronúcleo de rato ou rato.

Num estudo em ratos com doses para mulheres de 0,6, 2 e 6 mg / kg / dia e com doses para homens de 2, 10 e 20 mg / kg / dia, a fluvastatina sódica não teve efeitos adversos na fertilidade ou na reprodução desempenho.

Vesículas e testículos seminais foram pequenos em hamsters tratados por 3 meses a 20 mg / kg / dia (aproximadamente três vezes a dose diária humana de 40 mg com base na área da superfície, mg / m²). Houve degeneração tubular e aspermatogênese nos testículos, bem como vesiculite das vesículas seminais. Vesiculite de vesículas seminais e edema dos testículos também foram observados em ratos tratados por 2 anos a 18 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a Cmax humana alcançada com uma dose diária de 40 mg).

A fluvastatina sódica produziu atrasos no desenvolvimento esquelético em ratos com doses de 12 mg / kg / dia e em coelhos com doses de 10 mg / kg / dia. Vértebras torácicas malalinhadas foram observadas em ratos a 36 mg / kg, uma dose que produziu toxicidade materna. Essas doses resultaram em 2 vezes (rato a 12 mg / kg) ou 5 vezes (coelho a 10 mg / kg) a exposição humana a 40 mg com base em mg / m² área de superfície. Um estudo em que ratos fêmeas foram dosadas durante o terceiro trimestre a 12 e 24 mg / kg / dia resultou em mortalidade materna no termo ou no curto prazo e no pós-parto. Além disso, a letalidade fetal e neonatal era aparente. Não ocorreram efeitos na barragem ou no feto em 2 mg / kg / dia. Um segundo estudo com níveis de 2, 6, 12 e 24 mg / kg / dia confirmou os resultados do primeiro estudo com mortalidade neonatal a partir de 6 mg / kg. Um estudo modificado do segmento III foi realizado em doses de 12 ou 24 mg / kg / dia, com ou sem a presença de suplementação simultânea com ácido mevalônico, um produto da HMG-CoA redutase essencial para a biossíntese do colesterol. A administração simultânea de ácido mevalônico impediu completamente a mortalidade materna e neonatal, mas não impediu que baixos pesos corporais em filhotes fossem de 24 mg / kg nos dias 0 e 7 pós-parto.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X

O Lescol Retard / Lescol Retard XL está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar.

Os medicamentos para baixar os lipídios são contra-indicados durante a gravidez, porque são necessários derivados do colesterol e colesterol para o desenvolvimento fetal normal. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal. A aterosclerose é um processo crônico, e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapia primária com hipercolesterolemia

Não há estudos de uso adequados e bem controlados com Lescol Retard / Lescol Retard XL durante a gravidez. Relatos raros de anomalias congênitas foram recebidos após exposição intra-uterina a outras estatinas. Em uma revisão² de cerca de 100 gestações seguidas prospectivamente em mulheres expostas a outras estatinas, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam a taxa esperada na população em geral. O número de casos é adequado apenas para excluir um aumento de 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas sobre a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum momento do primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.

Estudos de teratologia com fluvastatina em ratos e coelhos mostraram toxicidade materna em doses elevadas, mas não houve evidência de potencial embriotóxico ou teratogênico.

O Lescol Retard ou o Lescol Retard XL devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar somente quando é improvável que esses pacientes concebam e foram informados dos riscos potenciais. Se uma mulher engravidar enquanto estiver a tomar Lescol Retard ou Lescol Retard XL, o medicamento deve ser interrompido e o paciente deve ser avisado novamente sobre os riscos potenciais para o feto.

Mães de enfermagem

Com base nos dados dos animais, a fluvastatina está presente no leite materno na proporção de 2: 1 (leite: plasma). Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mulheres que amamentam não devem tomar Lescol Retard ou Lescol Retard XL

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Lescol Retard e Lescol Retard XL em crianças e adolescentes de 9 a 16 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em ensaios clínicos abertos e não controlados por um período de dois anos. Os eventos adversos mais comuns observados foram influenza e infecções. Nesses estudos não controlados limitados, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual nos meninos adolescentes ou na duração do ciclo menstrual nas meninas. As fêmeas adolescentes devem ser aconselhadas sobre métodos contraceptivos apropriados durante a terapia com Lescol Retard.

Uso geriátrico

As exposições à fluvastatina não foram significativamente diferentes entre as populações idosas e idosas (idade ≥ 65 anos). Como a idade avançada (> 65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, o Lescol Retard / Lescol Retard XL deve ser prescrito com cautela em idosos.

Compromisso hepático

Lescol Retard e Lescol Retard XL são contra-indicados em pacientes com doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis nas transaminases séricas.

Compromisso renal

Não são necessários ajustes de dose para insuficiência renal leve a moderada. A fluvastatina não foi estudada em doses superiores a 40 mg em pacientes com insuficiência renal grave; portanto, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes em doses mais altas.

REFERÊNCIAS

1. Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP): Destaques do Relatório do Painel de Especialistas em Níveis de Colesterol no Sangue em Crianças e Adolescentes. Pediatria. 89 (3): 495-501.1992.

2). Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Vigilância pós-comercialização da exposição à lovastatina e sinvastatina durante a gravidez, toxicologia reprodutiva, 10 (6): 439-446, 1996.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite).
• Anormalidades da enzima hepática.

Experiência em estudos clínicos em pacientes adultos

Porque estudos clínicos sobre Lescol Retard / Lescol Retard XL são realizados em diferentes populações de estudo e desenhos de estudo, a frequência de reações adversas observadas nos estudos clínicos de Lescol Retard / Lescol Retard XL não pode ser comparada diretamente com a dos estudos clínicos de outras estatinas e pode não refletir a frequência de reações adversas observadas na prática clínica.

No banco de dados de ensaios clínicos controlados por placebo, Lescol Retard, de 2326 pacientes tratados com Lescol Retard¹ (faixa etária de 18 a 75 anos, 44% de mulheres, 94% de caucasianos, 4% de negros, 2% de outras etnias) com duração média do tratamento de 24 semanas, 3,4% dos pacientes em Lescol Retard e 2,3% dos pacientes em placebo descontinuados devido a reações adversas independentemente da causalidade. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento e ocorreram em uma incidência maior que o placebo foram: transaminase aumentada (0,8%), dor abdominal superior (0,3%), dispepsia (0,3%), fadiga (0,2%) e diarréia (0,2%) .

No banco de dados Lescol Retard XL de ensaios clínicos controlados de 912 pacientes tratados com Lescol Retard XL (faixa etária de 21 a 87 anos, 52% de mulheres, 91% caucasianos, 4% de negros, 5% de outras etnias) com uma duração média do tratamento de 24 semanas, 3,9% dos pacientes em Lescol Retard XL foram descontinuados devido a reações adversas, independentemente da causalidade. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram dor abdominal (0,7%), diarréia (0,5%), náusea (0,4%), dispepsia (0,4%) e dor no peito (0,3%).

As experiências adversas clinicamente relevantes que ocorrem nos estudos controlados Lescol Retard e Lescol Retard XL com uma frequência> 2%, independentemente da causalidade, incluíram o seguinte :

Tabela 1: Eventos adversos clínicos relatados em> 2% em pacientes tratados com Lescol Retard / Lescol Retard XL e com uma incidência maior que o placebo em ensaios controlados por placebo, independentemente da causalidade (% dos pacientes) Dosagens agrupadas

Estudo de prevenção de intervenção com retardamento de Lescol

No Estudo de Prevenção de Intervenção de Retardo de Lescol (LIPS), o efeito de Retardo de Lescol 40 mg, administrado duas vezes ao dia sobre o risco de eventos cardíacos recorrentes, foi avaliado em 1677 pacientes com DCC que haviam sido submetidos a um procedimento de intervenção coronária percutânea (ICP). Este foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, os pacientes foram tratados com aconselhamento dietético / estilo de vida e Lescol Retard 40 mg (n = 844) ou placebo (n = 833) administrado duas vezes ao dia por uma mediana de 3,9 anos.

Tabela 2: Eventos adversos clínicos relatados em ≥ 2% em pacientes tratados com Lescol Retard / Lescol Retard XL e com uma incidência maior que o placebo no LIPS Trial, independentemente da causalidade (% dos pacientes)

Experiência em estudos clínicos em pacientes pediátricos

Em pacientes com idade <18 anos, eficácia e segurança não foram estudadas por períodos de tratamento superiores a dois anos.

Em dois rótulos abertos, estudos não controlados, 66 meninos e 48 meninas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( 9-16 anos de idade, 80% caucasiano, 19% Outros [ etnia mista] 1% de asiáticos) foram tratados com fluvastatina sódica administrada em cápsulas de Lescol Retard 20 mg -40 mg duas vezes ao dia, ou Lescol Retard XL 80 mg comprimido de libertação prolongada.

Experiência pós-comercialização

Como as reações adversas de relatórios espontâneos são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Os seguintes efeitos foram relatados com medicamentos nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo foram necessariamente associados à terapia com fluvastatina sódica.

Músculo-esquelético: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise, artralgias, espasmos musculares, fraqueza muscular, miosite.

Neurológico: disfunção de certos nervos cranianos (incluindo alteração do paladar, comprometimento do movimento extra-ocular, paresis facial), tremor, tontura, vertigem, parestesia, hipoestesia, disestesia, neuropatia periférica, paralisia do nervo periférico.

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Psiquiátrico: ansiedade, insônia, depressão, distúrbios psíquicos

Reações de hipersensibilidade : Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, síndrome do tipo lúpus eritematoso, polimialgia reumática, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, ESR (taxa de sedimentação de eritrócitos) aumentar, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, reação de fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal: pancreatite, hepatite, incluindo hepatite ativa crônica, icterícia colestática, alteração gordurosa no fígado, cirrose, necrose hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vômito, insuficiência hepática fatal e não fatal.

Pele: erupção cutânea, dermatite, incluindo dermatite bolhosa, eczema, alopecia, prurido, uma variedade de alterações cutâneas (por exemplo,. nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas).

Reprodutivo: ginecomastia, perda de libido, disfunção erétil.

Olho: progressão da catarata (opacidades da lente), oftalmoplégia.

Anormalidades laboratoriais : transaminases elevadas, fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase e bilirrubina; anormalidades da função tireoidiana.

Até o momento, houve uma experiência limitada com sobredosagem de fluvastatina. Se ocorrer uma overdose, ela deve ser tratada de maneira sintomática com monitoramento laboratorial e medidas de suporte devem ser instituídas conforme necessário. A dializabilidade da fluvastatina sódica e de seus metabólitos em humanos não é conhecida atualmente.

Na população pediátrica, houve relatos de superdosagem com fluvastatina sódica em crianças, incluindo uma criança de 2 anos e os outros 3 anos de idade, qualquer uma das quais pode ter ingerido fluvastatina sódica. A quantidade máxima de fluvastatina sódica que poderia ter sido ingerida foi de 80 mg (cápsulas de 4 x 20 mg). O vômito foi induzido pelo ipecac em ambas as crianças e nenhuma cápsula foi observada em sua emese. Nenhuma criança apresentou sintomas adversos e ambas se recuperaram do incidente sem problemas.

Na experiência pós-comercialização, houve relatos de ingestão acidental de comprimidos de Lescol Retard em bebês até 3 anos de idade. Em um caso, foram observados valores séricos aumentados de CPK. Houve relatos de sobredosagem intencional em adolescentes com o desenvolvimento de elevações das enzimas hepáticas, convulsões e gastroenterite / vômito / diarréia. Um caso de overdose intencional como tentativa de suicídio em uma mulher de 15 anos relatou ingestão de 2.800 mg de Lescol Retard XL com elevação da enzima hepática.

Absorção

Após administração oral da cápsula, a fluvastatina atinge concentrações máximas em menos de 1 hora. A biodisponibilidade absoluta é de 24% (variação de 9% a 50%) após a administração de uma dose de 10 mg.

No estado estacionário, a administração de fluvastatina com o jantar resulta em uma redução de 50% na Cmax, uma redução de 11% na AUC e um aumento de mais de duas vezes na tmax em comparação com a administração 4 horas após o jantar. Não foram observadas diferenças significativas nos efeitos hipolipemiantes entre as duas administrações. Após doses únicas ou múltiplas acima de 20 mg, a fluvastatina exibe metabolismo saturável de primeira passagem, resultando em concentrações plasmáticas de fluvastatina mais do que proporcionais à dose.

A fluvastatina administrada como comprimidos de Lescol Retard XL 80 mg atinge o pico de concentração em aproximadamente 3 horas em condições de jejum, após uma refeição com pouca gordura ou 2,5 horas após uma refeição com pouca gordura. A biodisponibilidade relativa média do comprimido XL é de aproximadamente 29% (variação: 9% -66%) em comparação com a da cápsula de liberação imediata Lescol Retard administrada em condições de jejum. A administração de uma refeição rica em gordura atrasou a absorção (Tmax: 6h) e aumentou a biodisponibilidade do comprimido XL em aproximadamente 50%. No entanto, a concentração máxima de Lescol Retard XL observada após uma refeição rica em gordura é menor que a concentração máxima após uma dose única ou duas vezes ao dia da cápsula de 40 mg de Lescol Retard.

Distribuição

A fluvastatina está 98% ligada às proteínas plasmáticas. O volume médio de distribuição (VDss) é estimado em 0,35 L / kg. Em concentrações terapêuticas, a ligação às proteínas da fluvastatina não é afetada pela varfarina, ácido salicílico e gliburida.

Metabolismo

A fluvastatina é metabolizada no fígado, principalmente por hidroxilação do anel indol nas posições 5 e 6. A desalquilação em N e a beta-oxidação da cadeia lateral também ocorrem. Os metabólitos hidroxi têm alguma atividade farmacológica, mas não circulam no sangue. A fluvastatina possui dois enantiômeros. Ambos os enantiômeros da fluvastatina são metabolizados de maneira semelhante.

In vitro os dados indicam que o metabolismo da fluvastatina envolve várias isozimas do citocromo P450 (CYP). A isoenzima do CYP2C9 está envolvida principalmente no metabolismo da fluvastatina (aproximadamente 75%), enquanto as isoenzimas do CYP2C8 e CYP3A4 estão envolvidas em uma extensão muito menor, ou seja,. aproximadamente 5% e aproximadamente 20%, respectivamente.

Excreção

Após administração oral, a fluvastatina é principalmente (cerca de 90%) excretada nas fezes como metabólitos, com menos de 2% presente como medicamento inalterado. Aproximadamente 5% de uma dose oral radiomarcada foram recuperados na urina. A meia-vida de eliminação (t½) da fluvastatina é de aproximadamente 3 horas.