Leflumide

Leflumida é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:

- artrite reumatóide ativa como um "medicamento anti-reumático modificador da doença" (DMARD)

Tratamento recente ou simultâneo com DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. metotrexato) pode resultar em um risco aumentado de reações adversas graves; portanto, o início do tratamento com Leflumide deve ser cuidadosamente considerado em relação a esses aspectos de benefício / risco.

Além disso, a mudança de Leflumide para outro DMARD sem seguir o procedimento de lavagem também pode aumentar o risco de reações adversas graves, mesmo por um longo tempo após a troca.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por especialistas com experiência no tratamento da artrite reumatóide.

A alanina aminotransferase (ALT) ou glutamopiruvato transferase sérico (SGPT) e uma contagem completa de células sanguíneas, incluindo uma contagem diferencial de glóbulos brancos e uma contagem de plaquetas, devem ser verificadas simultaneamente e com a mesma frequência :

- antes do início de Leflumide

- a cada duas semanas durante os primeiros seis meses de tratamento, e

- a cada 8 semanas depois.

Posologia

Na artrite reumatóide: a terapia com leflumida geralmente é iniciada com uma dose de carga de 100 mg uma vez ao dia por 3 dias.

- A omissão da dose de carga pode diminuir o risco de eventos adversos. A dose de manutenção recomendada é de Leflumide 10 mg a 20 mg uma vez ao dia, dependendo da gravidade (atividade) da doença.

O efeito terapêutico geralmente começa após 4 a 6 semanas e pode melhorar ainda mais até 4 a 6 meses.

Não há ajuste da dose recomendado em pacientes com insuficiência renal leve.

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com idade superior a 65 anos.

População pediátrica

A leflumida não é recomendada em pacientes com menos de 18 anos, uma vez que a eficácia e a segurança na artrite reumatóide juvenil (ARJ) não foram estabelecidas.

Método de administração

Os comprimidos revestidos por película de leflumida devem ser engolidos inteiros com quantidades suficientes de líquido. A extensão da absorção de leflumida não é afetada se for tomada com alimentos.

- Pacientes com comprometimento da função hepática

- Pacientes com estados graves de imunodeficiência, p. AIDS,

- Pacientes com função da medula óssea significativamente comprometida ou anemia significativa, leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia devido a outras causas além da artrite reumatóide

- Pacientes com infecções graves

- Pacientes com insuficiência renal moderada a grave, porque a experiência clínica insuficiente está disponível neste grupo de pacientes

- Pacientes com hipoproteinemia grave, p. na síndrome nefrótica

- Mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando contracepção confiável durante o tratamento com Leflumida e, posteriormente, enquanto os níveis plasmáticos do metabolito ativo estiverem acima de 0,02 mg / l. A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com Leflumide

- Mulheres que amamentam.

Interferência na determinação dos níveis de cálcio ionizado

A medição dos níveis de cálcio ionizado pode mostrar valores falsamente diminuídos em tratamento com Leflumida e / ou teriflunomida (o metabolito ativo do Leflumida), dependendo do tipo de analisador de cálcio ionizado usado (por exemplo,. analisador de gases no sangue). Portanto, a plausibilidade dos níveis reduzidos observados de cálcio ionizado precisa ser questionada em pacientes em tratamento com Leflumida ou teriflunomida. Em caso de medições duvidosas, recomenda-se determinar a concentração sérica total de cálcio ajustada à albumina.

Administração concomitante de DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. metotrexato) não é aconselhável.

O metabolito ativo do Leflumide, A771726, tem uma meia-vida longa, geralmente de 1 a 4 semanas. Efeitos indesejáveis graves podem ocorrer (por exemplo,. hepatotoxicidade, hematotoxicidade ou reações alérgicas, veja abaixo), mesmo que o tratamento com Leflumide tenha sido interrompido. Portanto, quando essas toxicidades ocorrem ou se, por qualquer outro motivo, o A771726 precisa ser retirado rapidamente do corpo, o procedimento de lavagem deve ser seguido. O procedimento pode ser repetido conforme clinicamente necessário.

Colite, incluindo colite microscópica, foi relatada em pacientes tratados com Leflumida. Em pacientes em tratamento com Leflumide que apresentam diarréia crônica inexplicável, devem ser realizados procedimentos diagnósticos adequados.

Reações hepáticas

Foram notificados casos raros de lesão hepática grave, incluindo casos com resultado fatal, durante o tratamento com Leflumide. A maioria dos casos ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento. O co-tratamento com outros medicamentos hepatotóxicos estava frequentemente presente. Considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente respeitadas.

O ALT (SGPT) deve ser verificado antes do início de Leflumide e na mesma frequência que a contagem completa de células sanguíneas (a cada duas semanas) durante os primeiros seis meses de tratamento e a cada 8 semanas a partir de então.

Para elevações de ALT (SGPT) entre 2 e 3 vezes o limite superior do normal, pode ser considerada uma redução da dose de 20 mg para 10 mg e o monitoramento deve ser realizado semanalmente. Se houver elevações de ALT (SGPT) superiores a 2 vezes o limite superior do normal ou se houver elevações de ALT superiores a 3 vezes o limite superior do normal, o Leflumide deve ser descontinuado e os procedimentos de lavagem iniciados. Recomenda-se a manutenção do monitoramento das enzimas hepáticas após a descontinuação do tratamento com Leflumida, até que os níveis de enzimas hepáticas sejam normalizados.

Devido ao potencial de efeitos hepatotóxicos aditivos, recomenda-se evitar o consumo de álcool durante o tratamento com Leflumida.

Como o metabolito ativo do Leflumida, A771726, é altamente ligado às proteínas e eliminado pelo metabolismo hepático e secreção biliar, espera-se que os níveis plasmáticos de A771726 aumentem em pacientes com hipoproteinemia. A leflumida é contra-indicada em pacientes com hipoproteinemia grave ou comprometimento da função hepática.

Reações hematológicas

Juntamente com a ALT, uma contagem completa de células sanguíneas, incluindo contagem diferencial de glóbulos brancos e plaquetas, deve ser realizada antes do início do tratamento com Leflumida, bem como a cada 2 semanas nos primeiros 6 meses de tratamento e a cada 8 semanas a partir de então.

Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e / ou trombocitopenia, bem como em pacientes com função da medula óssea comprometida ou com risco de supressão da medula óssea, o risco de distúrbios hematológicos é aumentado. Se tais efeitos ocorrerem, deve-se considerar uma lavagem (veja abaixo) para reduzir os níveis plasmáticos de A771726.

No caso de reações hematológicas graves, incluindo pancitopenia, a leflumida e qualquer tratamento mielossupressor concomitante devem ser descontinuados e iniciado um procedimento de lavagem com leflumida.

Combinações com outros tratamentos

O uso de leflumida com antimaláricos usados em doenças reumáticas (por exemplo,. cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros agentes imunossupressores, incluindo inibidores alfa do fator de necrose tumoral, não foram adequadamente estudados até agora em ensaios randomizados. O risco associado à terapia combinada, em particular no tratamento a longo prazo, é desconhecido. Como essa terapia pode levar a toxicidade aditiva ou mesmo sinérgica (por exemplo,. hepato ou hematotoxicidade), combinação com outro DMARD (por exemplo,. metotrexato) não é aconselhável.

A administração concomitante de teriflunomida com Leflumida não é recomendada, pois Leflumida é o composto original da teriflunomida.

Mudando para outros tratamentos

Como o Leflumide tem uma longa persistência no corpo, uma mudança para outro DMARD (por exemplo,. o metotrexato) sem executar o procedimento de lavagem (veja abaixo) pode aumentar a possibilidade de riscos aditivos, mesmo por um longo tempo após a comutação (ou seja,. interação cinética, toxicidade de órgãos).

Da mesma forma, tratamento recente com medicamentos hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. metotrexato) pode resultar em efeitos colaterais aumentados; portanto, o início do tratamento com Leflumida deve ser cuidadosamente considerado em relação a esses aspectos de benefício / risco e recomenda-se um monitoramento mais próximo na fase inicial após a troca.

Reações cutâneas

No caso de estomatite ulcerativa, a administração de leflumida deve ser interrompida.

Foram relatados casos muito raros de síndrome de Stevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica e reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) em pacientes tratados com leflumida. Assim que forem observadas reações cutâneas e / ou mucosas que levantem a suspeita de reações graves, o Leflumide e qualquer outro tratamento possivelmente associado devem ser descontinuados e um procedimento de lavagem com Leflumida iniciado imediatamente. Uma lavagem completa é essencial nesses casos. Nesses casos, a reexposição a Leflumida é contra-indicada.

A psoríase pustular e o agravamento da psoríase foram relatados após o uso de Leflumida. A retirada do tratamento pode ser considerada levando em consideração a doença do paciente e o histórico passado.

Infecções

Sabe-se que medicamentos com propriedades imunossupressoras - como Leflumide - podem causar mais suscetíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas. As infecções podem ser de natureza mais grave e, portanto, podem exigir tratamento precoce e vigoroso. No caso de infecções graves e não controladas, pode ser necessário interromper o tratamento com Leflumide e administrar um procedimento de lavagem, conforme descrito abaixo.

Foram relatados casos raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em pacientes recebendo Leflumida entre outros imunossupressores.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados quanto à tuberculose ativa e inativa ("latente"), conforme recomendações locais. Isso pode incluir histórico médico, possível contato prévio com tuberculose e / ou triagem apropriada, como raio-x do pulmão, teste de tuberculina e / ou ensaio de liberação de interferon-gama, conforme aplicável. Os prescritores são lembrados do risco de resultados de testes cutâneos com tuberculina negativa falsa, especialmente em pacientes gravemente doentes ou imunocomprometidos. Pacientes com histórico de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.

Reações respiratórias

Doença pulmonar intersticial, bem como casos raros de hipertensão pulmonar, foram relatados durante o tratamento com Leflumida. O risco de ocorrência pode ser aumentado em pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial. A doença pulmonar intersticial é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer agudamente durante o tratamento. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser um motivo para a descontinuação da terapia e para investigação adicional, conforme apropriado.

Neuropatia Periférica

Casos de neuropatia periférica foram relatados em pacientes recebendo Leflumida. A maioria dos pacientes melhorou após a descontinuação do Leflumide. No entanto, houve uma grande variabilidade no resultado final, ou seja,. em alguns pacientes, a neuropatia foi resolvida e alguns pacientes apresentaram sintomas persistentes. Com idade superior a 60 anos, medicamentos neurotóxicos concomitantes e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se um paciente que toma Leflumide desenvolve uma neuropatia periférica, considere interromper a terapia com Leflumide e executar o procedimento de eliminação do medicamento.

Pressão sanguínea

A pressão arterial deve ser verificada antes do início do tratamento com Leflumida e periodicamente depois.

Procriação (recomendações para homens)

Pacientes do sexo masculino devem estar cientes da possível toxicidade fetal mediada pelo homem. A contracepção confiável durante o tratamento com Leflumide também deve ser garantida.

Não há dados específicos sobre o risco de toxicidade fetal mediada por homens. No entanto, estudos em animais para avaliar esse risco específico não foram realizados. Para minimizar qualquer risco possível, os homens que desejam ter um filho devem considerar a interrupção do uso de leflumida e tomar colestiramina 8 g 3 vezes ao dia por 11 dias ou 50 g de carvão em pó ativado 4 vezes ao dia por 11 dias.

Em ambos os casos, a concentração plasmática de A771726 é então medida pela primeira vez. Posteriormente, a concentração plasmática de A771726 deve ser determinada novamente após um intervalo de pelo menos 14 dias. Se ambas as concentrações plasmáticas estiverem abaixo de 0,02 mg / l e após um período de espera de pelo menos 3 meses, o risco de toxicidade fetal é muito baixo.

Procedimento de lavagem

Colestiramina 8 g é administrada 3 vezes ao dia. Alternativamente, 50 g de carvão em pó ativado são administrados 4 vezes ao dia. A duração de uma lavagem completa geralmente é de 11 dias. A duração pode ser modificada dependendo das variáveis clínicas ou laboratoriais.

Lactose

Leflumida contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

No caso de efeitos colaterais, como tonturas, a capacidade do paciente de se concentrar e reagir adequadamente pode ser prejudicada. Nesses casos, os pacientes devem abster-se de dirigir carros e usar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com Leflumida são: aumento leve da pressão arterial, leucopenia, parestesia, dor de cabeça, tontura, diarréia, náusea, vômito, distúrbios da mucosa oral (por exemplo,. estomatite aftosa, ulceração bucal), dor abdominal, aumento da perda de cabelo, eczema, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea maculo-papular), prurido, pele seca, tenossinovite, CPK aumentada, anorexia, perda de peso (geralmente insignificante), astenia, reações alérgicas leves e elevação dos parâmetros hepáticos (transaminases (especialmente ALT).

Classificação das frequências esperadas :

Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir do.

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintomas

Houve relatos de sobredosagem crônica em pacientes que tomaram Leflumide em doses diárias até cinco vezes a dose diária recomendada e relatos de sobredosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de overdose. Os eventos adversos consistentes com o perfil de segurança da leflumida foram: dor abdominal, náusea, diarréia, enzimas hepáticas elevadas, anemia, leucopenia, prurido e erupção cutânea.

Gestão

No caso de sobredosagem ou toxicidade, recomenda-se a colestiramina ou carvão vegetal para acelerar a eliminação. A colestiramina administrada por via oral na dose de 8 g três vezes ao dia durante 24 horas a três voluntários saudáveis diminuiu os níveis plasmáticos de A771726 em aproximadamente 40% em 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas.

Foi demonstrado que a administração de carvão ativado (pó transformado em suspensão) por via oral ou via tubo nasogástrico (50 g a cada 6 horas por 24 horas) reduz as concentrações plasmáticas do metabolito ativo A771726 em 37% em 24 horas e em 48% em 48 horas. Esses procedimentos de lavagem podem ser repetidos se clinicamente necessário.

Estudos com hemodiálise e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial crônica) indicam que A771726, o metabolito primário da leflumida, não é dialisável

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores seletivos, código ATC: L04AA13.

Farmacologia humana

A leflumida é um agente anti-reumático modificador da doença com propriedades antiproliferativas.

Farmacologia animal

A leflumida é eficaz em modelos animais de artrite e de outras doenças e transplantes autoimunes, principalmente se administrada durante a fase de sensibilização. Possui características imunomoduladoras / imunossupressoras, atua como um agente antiproliferativo e exibe propriedades anti-inflamatórias. O leflumida exibe os melhores efeitos protetores nos modelos animais de doenças autoimunes quando administrado na fase inicial da progressão da doença.

In vivo, é rápida e quase completamente metabolizado em A771726, que é ativo in vitro, e presume-se que seja responsável pelo efeito terapêutico.

Mecanismo de ação

A771726, o metabolito ativo do Leflumide, inibe a enzima humana dihidroorotato desidrogenase (DHODH) e exibe atividade antiproliferativa.

Eficácia e segurança clínicas

Artrite reumatóide

A eficácia de Leflumida no tratamento da artrite reumatóide foi demonstrada em 4 ensaios controlados (1 na fase II e 3 na fase III). O estudo de fase II, estudo YU203, 402 indivíduos randomizados com artrite reumatóide ativa para placebo (n = 102), Leflumida 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg / dia (n = 104) . A duração do tratamento foi de 6 meses.

Todos os pacientes com Leflumida nos ensaios de fase III usaram uma dose inicial de 100 mg por 3 dias.

Estudo MN301 randomizou 358 indivíduos com artrite reumatóide ativa para Leflumida 20 mg / dia (n = 133), sulphasalazina 2 g / dia (n = 133) ou placebo (n = 92). A duração do tratamento foi de 6 meses.

O estudo MN303 foi uma continuação cega opcional de 6 meses do MN301 sem o braço placebo, resultando em uma comparação de 12 meses de Leflumida e sulfassalazina.

Estudo MN302 randomizou 999 indivíduos com artrite reumatóide ativa para Leflumida 20 mg / dia (n = 501) ou metotrexato a 7,5 mg / semana, aumentando para 15 mg / semana (n = 498). A suplementação de folato foi opcional e usada apenas em 10% dos pacientes. A duração do tratamento foi de 12 meses.

Estudo US301 randomizou 482 indivíduos com artrite reumatóide ativa para Leflumida 20 mg / dia (n = 182), metotrexato 7,5 mg / semana aumentando para 15 mg / semana (n = 182) ou placebo (n = 118). Todos os pacientes receberam folato 1 mg bid. A duração do tratamento foi de 12 meses.

A leflumida em uma dose diária de pelo menos 10 mg (10 a 25 mg no estudo YU203, 20 mg nos estudos MN301 e US301) foi estatisticamente significativamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas da artrite reumatóide nos três estudos controlados por placebo. As taxas de resposta do ACR (American College of Rheumatology) no estudo YU203 foram de 27,7% para placebo, 31,9% para 5 mg, 50,5% para 10 mg e 54,5% para 25 mg / dia. Nos ensaios de fase III, as taxas de resposta do ACR para Leflumide 20 mg / dia vs. placebo foi 54,6% vs. 28,6% (estudo MN301) e 49,4% vs. 26,3% (estudo US301). Após 12 meses de tratamento ativo, as taxas de resposta do ACR em pacientes com Leflumida foram de 52,3% (estudos MN301 / 303), 50,5% (estudo MN302) e 49,4% (estudo US301), em comparação com 53,8% (estudos MN301 / 303) em pacientes. No estudo MN302, a leflumida foi significativamente menos eficaz que o metotrexato. No entanto, no estudo US301, não foram observadas diferenças significativas entre o leflumida e o metotrexato nos parâmetros primários de eficácia. Não foi observada diferença entre Leflumida e sulphasalazina (estudo MN301). O efeito do tratamento com Leflumide foi evidente em 1 mês, estabilizado em 3 a 6 meses e continuou ao longo do curso do tratamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego e de não inferioridade do grupo paralelo comparou a eficácia relativa de duas doses diárias diferentes de manutenção de Leflumide, 10 mg e 20 mg. A partir dos resultados, pode-se concluir que os resultados de eficácia da dose de manutenção de 20 mg foram mais favoráveis; por outro lado, os resultados de segurança favoreceram a dose de manutenção diária de 10 mg.

População pediátrica

O leflumida foi estudado em um único estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por ativos em 94 pacientes (47 por braço) com artrite reumatóide juvenil do curso poliarticular. Os pacientes tinham entre 3 e 17 anos de idade com curso poliarticular ativo JRA, independentemente do tipo de início e ingênuos ao metotrexato ou leflumida. Neste estudo, a dose de carga e a dose de manutenção de Leflumide foram baseadas em três categorias de peso: <20 kg, 20-40 kg e> 40 kg. Após 16 semanas de tratamento, a diferença nas taxas de resposta foi estatisticamente significativa em favor do metotrexato para a definição de melhoria da JRA (DOI)> 30% (p = 0,02). Nos respondentes, essa resposta foi mantida durante 48 semanas..

O padrão de eventos adversos de leflumida e metotrexato parece ser semelhante, mas a dose usada em indivíduos mais leves resultou em uma exposição relativamente baixa. Esses dados não permitem uma recomendação de dose eficaz e segura.

Estudos de pós-comercialização

Um estudo randomizado avaliou a taxa de resposta à eficácia clínica em pacientes com DMARD-na ̄ve (n = 121) com AR precoce, que receberam 20 mg ou 100 mg de Leflumida em dois grupos paralelos durante o período inicial de três dias com dupla ocultação. O período inicial foi seguido por um período de manutenção de rótulo aberto de três meses, durante o qual os dois grupos receberam Leflumide 20 mg por dia. Nenhum benefício geral incremental foi observado na população estudada com o uso de um regime de dose de carga. Os dados de segurança obtidos de ambos os grupos de tratamento foram consistentes com o perfil de segurança conhecido do Leflumide, no entanto, a incidência de eventos adversos gastrointestinais e de enzimas hepáticas elevadas tendeu a ser maior nos pacientes que receberam a dose de carga de 100 mg de Leflumida.

O leflumida é rapidamente convertido no metabolito ativo, A771726, pelo metabolismo de primeira passagem (abertura do anel) na parede intestinal e no fígado. Em um estudo com 14C-Leflumida radiomarcada em três voluntários saudáveis, não foi detectada leflumida inalterada no plasma, urina ou fezes. Em outros estudos, os níveis inalterados de leflumida no plasma raramente foram detectados, no entanto, nos níveis plasmáticos de ng / ml.

O único metabolito marcado com radiomarcação plasmática detectado foi A771726. Este metabolito é responsável por essencialmente todos os in vivo atividade de Leflumide.

Absorção

Dados de excreção do ¹⁴O estudo C indicou que pelo menos cerca de 82 a 95% da dose é absorvida. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de A771726 é muito variável; níveis plasmáticos máximos podem ocorrer entre 1 hora e 24 horas após a administração única. A leflumida pode ser administrada com alimentos, uma vez que a extensão da absorção é comparável no estado alimentado e em jejum. Devido à meia-vida muito longa do A771726 (aproximadamente 2 semanas), uma dose de carga de 100 mg por 3 dias foi usada em estudos clínicos para facilitar a rápida obtenção de níveis de estado estacionário do A771726. Sem uma dose de carga, estima-se que a obtenção de concentrações plasmáticas no estado estacionário exigiria quase dois meses de dosagem. Em estudos de doses múltiplas em pacientes com artrite reumatóide, os parâmetros farmacocinéticos de A771726 foram lineares no intervalo de doses de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito clínico estava intimamente relacionado à concentração plasmática de A771726 e à dose diária de Leflumida. A um nível de dose de 20 mg / dia, a concentração plasmática média de A771726 no estado estacionário é de aproximadamente 35 Î1⁄4g / ml. No estado estacionário, os níveis plasmáticos acumulam cerca de 33 a 35 vezes em comparação com a dose única.

Distribuição

No plasma humano, o A771726 está extensivamente ligado à proteína (albumina). A fração não acoplada do A771726 é de cerca de 0,62%. A ligação de A771726 é linear na faixa de concentração terapêutica. A ligação de A771726 parecia ligeiramente reduzida e mais variável no plasma de pacientes com artrite reumatóide ou insuficiência renal crônica. A extensa ligação às proteínas do A771726 pode levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados. In vitro estudos de interação de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações clinicamente relevantes, no entanto, não mostraram interação. Estudos semelhantes mostraram que o ibuprofeno e o diclofenaco não deslocaram o A771726, enquanto a fração não ligada do A771726 aumentou 2 a 3 vezes na presença de tolbutamida. A771726 deslocou o ibuprofeno, diclofenaco e tolbutamida, mas a fração não ligada desses medicamentos aumentou apenas de 10% a 50%. Não há indicação de que esses efeitos sejam de relevância clínica. Consistente com a extensa ligação às proteínas, o A771726 possui um baixo volume aparente de distribuição (aproximadamente 11 litros). Não há captação preferencial de eritrócitos.

Biotransformação

A leflumida é metabolizada em um metabolito primário (A771726) e em muitos metabólitos menores, incluindo TFMA (4-trifluorometilanilina). A biotransformação metabólica do leflumida em A771726 e o metabolismo subsequente de A771726 não são controlados por uma única enzima e demonstrou ocorrer em frações celulares microssomais e citosólicas. Estudos de interação com cimetidina (inibidor não específico do citocromo P450) e rifampicina (indutor não específico do citocromo P450) indicam isso in vivo As enzimas CYP estão envolvidas no metabolismo da leflumida apenas em pequena medida.

Eliminação

A eliminação do A771726 é lenta e caracterizada por uma depuração aparente de cerca de 31 ml / h. A meia-vida de eliminação nos pacientes é de aproximadamente 2 semanas. Após a administração de uma dose radiomarcada de Leflumida, a radioatividade foi igualmente excretada nas fezes, provavelmente por eliminação biliar e na urina. A771726 ainda era detectável na urina e nas fezes 36 dias após uma única administração. Os principais metabólitos urinários foram produtos de glucuronídeo derivados de leflumida (principalmente em amostras de 0 a 24 horas) e um derivado do ácido oxanílico de A771726. O principal componente fecal foi A771726.

Foi demonstrado no homem que a administração de uma suspensão oral de carvão em pó ativado ou colestiramina leva a um aumento rápido e significativo na taxa de eliminação de A771726 e declínio nas concentrações plasmáticas. Pensa-se que isso seja alcançado por um mecanismo de diálise gastrointestinal e / ou interrompendo a reciclagem entero-hepática.

Compromisso renal

O leflumida foi administrado como uma dose oral única de 100 mg a 3 pacientes em hemodiálise e 3 pacientes em diálise peritoneal contínua (DCA). A farmacocinética do A771726 em indivíduos com DACP parecia ser semelhante a voluntários saudáveis. Uma eliminação mais rápida do A771726 foi observada em indivíduos em hemodiálise, o que não ocorreu devido à extração do medicamento no dialisado.

Compromisso hepático

Não existem dados disponíveis sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabolito ativo A771726 é extensivamente ligado às proteínas e eliminado pelo metabolismo hepático e secreção biliar. Esses processos podem ser afetados pela disfunção hepática.

População pediátrica

A farmacocinética do A771726 após a administração oral de Leflumide foi investigada em 73 pacientes pediátricos com curso poliarticular Artrite Reumatóide Juvenil (ARJ), com idade entre 3 e 17 anos. Os resultados de uma análise farmacocinética populacional desses ensaios demonstraram que pacientes pediátricos com pesos corporais â40 kg têm uma exposição sistêmica reduzida (medida por Css) de A771726 em relação a pacientes adultos com artrite reumatóide.

Idoso

Os dados farmacocinéticos em idosos (> 65 anos) são limitados, mas consistentes com a farmacocinética em adultos mais jovens.

A leflumida, administrada por via oral e intraperitoneal, foi estudada em estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos. Administração oral repetida de Leflumide em camundongos por até 3 meses, ratos e cães por até 6 meses e macacos por até 1 mês de duração revelaram que os principais órgãos-alvo de toxicidade eram medula óssea, sangue, trato gastrointestinal, pele, baço, timo e linfonodos.

Os principais efeitos foram anemia, leucopenia, diminuição da contagem de plaquetas e panmielopatia e refletem o modo básico de ação do composto (inibição da síntese de DNA). Em ratos e cães, foram encontrados corpos de Heinz e / ou corpos de Howell-Jolly. Outros efeitos encontrados no coração, fígado, córnea e trato respiratório podem ser explicados como infecções devido à imunossupressão. A toxicidade em animais foi encontrada em doses equivalentes às doses terapêuticas humanas.

A leflumida não era mutagênica. No entanto, o metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causou clastogenicidade e mutações pontuais in vitro, enquanto informações insuficientes estavam disponíveis sobre seu potencial para exercer esse efeito in vivo.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, a leflumida não mostrou potencial carcinogênico. Num estudo de carcinogenicidade em camundongos, ocorreu uma incidência aumentada de linfoma maligno em homens do grupo de doses mais altas, considerado devido à atividade imunossupressora da leflumida. Em camundongos fêmeas, foi observada uma incidência aumentada, dependente da dose, de adenomas bronquiolo-alveolares e carcinomas do pulmão. A relevância dos achados em camundongos em relação ao uso clínico de Leflumida é incerta.

A leflumida não era antigênica em modelos animais.

A leflumida foi embriotóxica e teratogênica em ratos e coelhos em doses na faixa terapêutica humana e exerceu efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos em estudos de toxicidade de dose repetida. A fertilidade não foi reduzida.

Não aplicável.

Não há requisitos especiais para descarte.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.