Korlym

Formas e forças de dosagem

Comprimidos: 300 mg

Comprimidos ovais, amarelo claro a amarelo, com a gravação “Corcept” em um lado e “300” no outro lado. Os comprimidos não são marcados.

Armazenamento e manuseio

KORLYM é fornecido como um comprimido de formato oval, revestido por película, amarelo claro a amarelo, com a inscrição "Corcept" em um lado e "300" no outro. Cada comprimido contém 300 mg de mifepristona. Os comprimidos de KORLYM estão disponíveis em frascos de 28 comprimidos (NDC 76346-073-01) e frascos de 280 comprimidos (NDC 76346-073-02).

Armazenar em temperatura ambiente controlada, 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 a 30 ° C (59 - 86 ° F).

Fabricado para: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park, CA 94025. Revisado: outubro de 2016

KORLYM (mifepristona) é um bloqueador do receptor de cortisol indicado para controlar a hiperglicemia secundária ao hipercortisolismo em pacientes adultos com síndrome de Cushing endógena que têm diabetes mellitus tipo 2 ou intolerância à glicose e falharam na cirurgia ou não são candidatos à cirurgia.

Limitações de uso

• KORLYM não deve ser usado no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, a menos que seja secundário à síndrome de Cushing.

Dosagem de Adultos

A dose inicial recomendada é de 300 mg por via oral uma vez ao dia. KORLYM deve ser administrado em dose única diária. KORLYM deve sempre ser tomado com uma refeição. Os pacientes devem engolir o comprimido inteiro. Não divida, esmague ou mastigue comprimidos.

Dosagem e titulação

A dose diária de KORLYM pode ser aumentada em incrementos de 300 mg. A dose de KORLYM pode ser aumentada para um máximo de 1200 mg uma vez ao dia, mas não deve exceder 20 mg / kg por dia. Aumentos na dose não devem ocorrer com mais frequência do que uma vez a cada 2-4 semanas. As decisões sobre aumentos de dose devem ser baseadas em uma avaliação clínica da tolerabilidade e do grau de melhora nas manifestações da síndrome de Cushing. Alterações no controle da glicose, requisitos de medicamentos antidiabéticos, níveis de insulina e sintomas psiquiátricos podem fornecer uma avaliação precoce da resposta (dentro de 6 semanas) e podem ajudar a orientar a titulação precoce da dose. Melhorias na aparência do cushingoid, acne, hirsutismo, estrias e peso corporal ocorrem por um longo período de tempo e, juntamente com medidas de controle da glicose, podem ser usadas para determinar alterações de dose além dos primeiros 2 meses de terapia. Titulação cuidadosa e gradual de KORLYM acompanhada de monitoramento de reações adversas reconhecidas (ver AVISO E PRECAUÇÕES) pode reduzir o risco de reações adversas graves. Pode ser necessária redução da dose ou mesmo descontinuação da dose em algumas situações clínicas. Se o tratamento com KORLYM for interrompido, ele deve ser reiniciado na dose mais baixa (300 mg). Se o tratamento foi interrompido devido a reações adversas, a titulação deve ter como objetivo uma dose menor que a que resultou em interrupção do tratamento.

Dosagem em comprometimento renal

Nenhuma alteração na dose inicial de KORLYM é necessária na insuficiência renal. A dose máxima deve ser limitada a 600 mg.

Dosagem em comprometimento hepático

Não é necessária alteração na dose inicial de KORLYM na insuficiência hepática leve a moderada. A dose máxima deve ser limitada a 600 mg. KORLYM não deve ser utilizado em compromisso hepático grave.

Gravidez

KORLYM está contra-indicado em mulheres grávidas. A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com KORLYM ou se o tratamento for interrompido por mais de 14 dias em mulheres com potencial reprodutivo. Contraceptivos não hormonais devem ser usados durante e um mês após a interrupção do tratamento em todas as mulheres com potencial reprodutivo.

Medicamentos metabolizados pelo CYP3A

KORLYM está contra-indicado em pacientes que tomam sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A com faixas terapêuticas estreitas, como ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus, devido a um risco aumentado de eventos adversos.

Terapia com corticosteróides necessária para fins de salvamento

KORLYM está contra-indicado em pacientes que necessitam de tratamento concomitante com corticosteróides sistêmicos para condições ou doenças médicas graves (por exemplo,., imunossupressão após transplante de órgãos) porque o KORLYM antagoniza o efeito dos glicocorticóides.

Mulheres com risco de sangramento vaginal ou alterações endometriais

KORLYM está contra-indicado no seguinte:

• Mulheres com histórico de sangramento vaginal inexplicável
• Mulheres com hiperplasia endometrial com atipia ou carcinoma endometrial

Hipersensibilidade conhecida ao mifepristone

KORLYM está contra-indicado em pacientes com reações de hipersensibilidade prévia à mifepristona ou a qualquer um dos componentes do produto.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Insuficiência adrenal

Pacientes recebendo mifepristona podem apresentar insuficiência adrenal. Porque os níveis séricos de cortisol permanecem elevados e podem até aumentar durante o tratamento com KORLYM, os níveis séricos de cortisol não fornecem uma avaliação precisa do hipoadrenalismo em pacientes recebendo KORLYM. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal, incluindo fraqueza, náusea, aumento da fadiga, hipotensão, e hipoglicemia. Se houver suspeita de insuficiência adrenal, interrompa o tratamento com KORLYM imediatamente e administre glicocorticóides sem demora. Altas doses de glicocorticóides suplementares podem ser necessárias para superar o bloqueio do receptor glicocorticóide produzido pela mifepristona. Os fatores considerados na decisão sobre a duração do tratamento com glicocorticóide devem incluir a meia-vida longa da mifepristona (85 horas).

O tratamento com KORLYM em dose mais baixa pode ser retomado após a resolução da insuficiência adrenal. Os pacientes também devem ser avaliados quanto a causas precipitantes de hipoadrenalismo (infecção, trauma, etc.).).

Hipocalemia

Em um estudo de pacientes com síndrome de Cushing, hipocalemia foi observada em 44% dos indivíduos durante o tratamento com KORLYM. A hipocalemia deve ser corrigida antes do início do KORLYM. Durante a administração de KORLYM, o potássio sérico deve ser medido 1 a 2 semanas após o início ou aumento da dose de KORLYM e periodicamente a partir de então. Hipocalemia pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com KORLYM. A hipocalemia induzida por mifepristona deve ser tratada com suplementação intravenosa ou oral de potássio com base na gravidade do evento. Se a hipocalemia persistir, apesar da suplementação de potássio, considere adicionar antagonistas dos mineralocorticóides.

Sangramento vaginal e alterações endometriais

Sendo um antagonista do receptor da progesterona, a mifepristona promove uma proliferação endometrial sem oposição que pode resultar em espessamento do endométrio, dilatação cística das glândulas endometriais e sangramento vaginal. KORLYM deve ser usado com cautela em mulheres com distúrbios hemorrágicos ou que estejam recebendo terapia anticoagulante simultânea. As mulheres que sofrem sangramento vaginal durante o tratamento com KORLYM devem ser encaminhadas a um ginecologista para avaliação adicional.

Prolongamento do intervalo QT

A mifepristona e seus metabólitos bloqueiam o IKr. KORLYM prolonga o intervalo QTc de maneira relacionada à dose. Há pouca ou nenhuma experiência com alta exposição, dosagem concomitante com outros medicamentos que prolongam o QT ou variantes de canal de potássio, resultando em um longo intervalo QT. Para minimizar o risco, a menor dose efetiva deve sempre ser usada.

Exacerbação / deterioração das condições tratadas com corticosteróides

Uso de KORLYM em pacientes que recebem corticosteróides para outras condições (por exemplo,., distúrbios autoimunes) podem levar à exacerbação ou deterioração de tais condições, pois o KORLYM antagoniza os efeitos desejados do glicocorticóide nesses contextos clínicos. Para condições médicas em que a terapia crônica com corticosteróides é salva-vidas (por exemplo,., imunossupressão no transplante de órgãos), KORLYM está contra-indicado.

Uso de inibidores fortes do CYP3A

KORLYM deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes em uso de cetoconazol e outros inibidores fortes do CYP3A, como itraconazol, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, lopinavir, posaconazol, saquinavir,. O benefício do uso concomitante desses agentes deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos riscos potenciais. A mifepristona deve ser usada em combinação com inibidores fortes do CYP3A somente quando necessário e, nesses casos, a dose deve ser limitada a 300 mg por dia.

Infecção por Pneumocystis Jiroveci

Pacientes com síndrome de Cushing endógena correm risco de infecções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jiroveci durante o tratamento com KORLYM. Os pacientes podem apresentar dificuldade respiratória logo após o início do KORLYM. Testes de diagnóstico apropriados devem ser realizados e o tratamento para Pneumocystis jiroveci deve ser considerado.

Efeitos potenciais da hipercortisolemia

KORLYM não reduz os níveis séricos de cortisol. Níveis elevados de cortisol podem ativar receptores mineralocorticóides que também são expressos nos tecidos cardíacos. Deve-se ter cuidado em pacientes com problemas cardíacos subjacentes, incluindo insuficiência cardíaca e doença vascular coronária.

Informações de aconselhamento ao paciente

Como parte do aconselhamento do paciente, os médicos devem revisar o Guia de Medicamentos KORLYM com todos os pacientes.

Importância de prevenir a gravidez

• Informe os pacientes que o KORLYM causará interrupção da gravidez. KORLYM está contra-indicado em pacientes grávidas.
• Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo em relação à prevenção e planejamento da gravidez com um contraceptivo não hormonal antes do uso do KORLYM e até um mês após o término do tratamento.
• Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente se suspeitarem ou confirmarem que estão estão grávidas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

A mifepristona foi avaliada quanto ao potencial de carcinogenicidade em ratos e camundongos. Os ratos foram administrados por até dois anos em doses de 5, 25 e 125 mg / kg de mifepristona. A dose alta foi a dose máxima tolerada, mas a exposição em todas as doses ficou abaixo da exposição na dose clínica máxima com base na comparação da AUC. Ratas fêmeas tiveram um aumento estatisticamente significativo nos adenomas / carcinomas de células foliculares e adenomas hepáticos. É plausível que esses tumores sejam devidos ao metabolismo enzimático induzido por medicamentos, um mecanismo não considerado clinicamente relevante, mas estudos confirmando esse mecanismo não foram conduzidos com mifepristona. Os ratos também foram testados por até 2 anos em doses de mifepristona até a dose máxima tolerada de 125 mg / kg, o que proporcionou exposição abaixo da dose clínica máxima com base na AUC. Não foram observados tumores relacionados a medicamentos em camundongos.

A mifepristona não foi genotóxica em uma bateria de bactérias, leveduras e mamíferos in vitro ensaios e um in vivo estudo de micronúcleos em camundongos.

A atividade farmacológica da mifepristona interrompe o ciclo estral de ratos adultos na dose de 0,3 mg / kg (menos da exposição humana na dose clínica máxima, com base na área da superfície corporal). No entanto, após a retirada do tratamento e a retomada subsequente do ciclo estral, não houve efeito na função reprodutiva quando acasalado.

Uma dose subcutânea única de mifepristona (até 100 mg / kg) em ratos no primeiro dia após o nascimento não afetou adversamente a função reprodutiva futura em homens ou mulheres, embora o início da puberdade tenha sido levemente prematuro em mulheres dosadas. Doses repetidas de mifepristona (1 mg em dias alternados) a ratos neonatais resultaram em efeitos potencialmente adversos da fertilidade, incluindo malformações ovidutais e ovárias em mulheres, atraso na puberdade masculina, comportamento sexual masculino deficiente, tamanho testicular reduzido e frequência de ejaculação reduzida.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria X

KORLYM está contra-indicado na gravidez. KORLYM pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, porque o uso de KORLYM resulta em perda de gravidez. A inibição da progesterona endógena e exógena pela mifepristona no receptor da progesterona resulta em perda de gravidez. Se KORLYM for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado o risco potencial para o feto.

Dados humanos

Em um relatório de treze nascidos vivos após exposição à mifepristona em dose única, nenhuma anormalidade fetal foi observada.

Dados de animais

Foram realizados estudos de teratologia em camundongos, ratos e coelhos em doses de 0,25 a 4,0 mg / kg (menos de exposição humana na dose clínica máxima, com base na área da superfície corporal). Devido à atividade anti-progestacional do mifepristone, as perdas fetais foram muito maiores do que nos animais controle. Deformidades de crânio foram detectadas em estudos com coelhos com menos de exposição humana, embora nenhum efeito teratogênico da mifepristona tenha sido observado até o momento em ratos ou camundongos. Essas deformidades foram provavelmente devidas aos efeitos mecânicos das contrações uterinas resultantes do antagonismo do receptor da progesterona.

Mães de enfermagem

O mifepristone está presente no leite humano de mulheres que tomam a droga. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de KORLYM, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do KORLYM em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos com KORLYM não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente das pessoas mais jovens.

Compromisso renal

A dose máxima não deve exceder 600 mg por dia em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, a dose máxima não deve exceder 600 mg por dia. A farmacocinética da mifepristona em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada e KORLYM não deve ser usado nesses pacientes.

Mulheres de potencial reprodutivo

Devido à sua atividade anti-progestacional, o KORLYM causa perda de gravidez. Exclua a gravidez antes do início do tratamento com KORLYM ou se o tratamento for interrompido por mais de 14 dias em mulheres com potencial reprodutivo. Recomende a contracepção durante o tratamento e por um mês após a interrupção do tratamento usando um método contraceptivo medicamente aceitável não hormonal. Se o paciente teve esterilização cirúrgica, nenhuma contracepção adicional é necessária.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança sobre o uso de KORLYM estão disponíveis em 50 pacientes com síndrome de Cushing, inscritos em um estudo não controlado, aberto e multicêntrico (Estudo 400). Quarenta e três pacientes tiveram a doença de Cushing e todos, exceto um, haviam sido submetidos a cirurgia na hipófise. Quatro pacientes tinham secreção ectópica de ACTH e três tinham carcinoma adrenal. Os pacientes foram tratados por até 24 semanas. Uma dose de 300 mg por dia foi administrada nos 14 dias iniciais; posteriormente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg por dia, com base em avaliações de tolerabilidade e resposta clínica. As doses foram aumentadas em até 900 mg por dia para pacientes <60 kg ou 1200 mg por dia para pacientes> 60 kg.

As reações adversas mais frequentemente relatadas (relatadas em ≥20% dos pacientes, independentemente da relação com KORLYM) foram náusea, fadiga, dor de cabeça, diminuição do potássio no sangue, artralgia, vômito, edema periférico, hipertensão, tontura, diminuição do apetite e hipertrofia endometrial. Eventos adversos relacionados a medicamentos resultaram em interrupção da dose ou redução do medicamento em estudo em 40% dos pacientes.

As reações adversas que ocorreram em ≥10% dos pacientes com síndrome de Cushing que recebem KORLYM, independentemente da relação com KORLYM, são mostradas na Tabela 1.

Quadro 1. Tratamento de eventos adversos emergentes que ocorrem em ≥10% dos pacientes com síndrome de Cushing que recebem KORLYM

Testes de laboratório

Reduções nos níveis de lipoproteína-colesterol de alta densidade (HDL-C) foram observadas após o tratamento com KORLYM. Em indivíduos do estudo que sofreram declínios no HDL-C, os níveis retornaram à linha de base após a descontinuação do medicamento. O significado clínico da redução relacionada ao tratamento nos níveis de HDL-C em pacientes com síndrome de Cushing não é conhecido.

Em um estudo de pacientes com síndrome de Cushing, foi observada hipocalemia em 44% dos indivíduos durante o tratamento com KORLYM. Nesses casos, a hipocalemia respondeu ao tratamento com suplementação de potássio e / ou terapia antagonista mineralocorticóide (por exemplo,., espironolactona ou eplerenona). A hipocalemia deve ser corrigida antes de iniciar o KORLYM

Elevações do hormônio estimulador da tireóide (TSH) foram observadas em indivíduos tratados com KORLYM. Dos 42 indivíduos com TSH detectável no início do estudo, oito (19%) tiveram aumentos no TSH acima da faixa normal, permanecendo assintomáticos. Os níveis de TSH voltaram ao normal na maioria dos pacientes sem intervenção quando o KORLYM foi descontinuado no final do estudo.

Sangramento vaginal e alterações endometriais

No Estudo 400, a espessura do endométrio aumentou de uma média de 6,14 mm na linha de base (n = 23) para 15,7 mm no final do julgamento (n = 18) em mulheres na pré-menopausa; nas mulheres na pós-menopausa, o aumento foi de 2,75 mm (n = 6) para 7,35 mm (n (n =). A espessura endometrial acima do limite superior do normal foi relatada em 10/26 mulheres que apresentaram ultra-som transvaginal basal e final de teste (38%). A espessura endometrial voltou à faixa normal em 3 de 10 pacientes 6 semanas após a interrupção do tratamento no final do estudo. Sangramento vaginal ocorreu em 5 de 35 mulheres (14%). Dois dos cinco indivíduos com sangramento vaginal tinham espessura endometrial normal. Biópsias endometriais foram realizadas em seis pacientes; cinco desses pacientes apresentaram espessamento endometrial. Nenhum carcinoma endometrial foi detectado nos casos amostrados.

Dados adicionais Ensaios clínicos da Fom

A seguir, são apresentados eventos adversos que foram relatados no Estudo 400 em frequências ≥ 5% a 10% e podem estar relacionados ao mecanismo de ação da KORLYM :

Distúrbios gastrointestinais : refluxo gastroesofágico, dor abdominal

Perturbações gerais e alterações no local de administração : astenia, mal-estar, edema, edema picante, sede

Investigações: triglicerídeos no sangue aumentaram

Distúrbios do metabolismo e nutrição : hipoglicemia

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : fraqueza muscular, dor no flanco, dor no peito músculo-esquelético

Distúrbios psiquiátricos: insônia

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: hemorragia vaginal, metrorragia

Insuficiência adrenal

A insuficiência adrenal foi relatada em dois indivíduos (4%) no Estudo 400. Os sintomas mais típicos de insuficiência adrenal foram náusea e diminuição do apetite. Nenhuma hipotensão ou hipoglicemia foi relatada durante os eventos. A insuficiência adrenal foi resolvida em ambos os casos com interrupção do KORLYM e / ou administração de dexametasona.

Erupção cutânea

Erupção maculo-papular generalizada foi relatada em 2 indivíduos (4%) no Estudo 400. Dois sujeitos adicionais desenvolveram prurido (4%). Nenhum resultou na descontinuação do KORLYM e em todos os eventos resolvidos até o final do estudo.

Experiência pós-comercialização

A seguinte reação adversa foi identificada durante o uso pós-aprovação de KORLYM. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

- Angioedema

INTERAÇÕES DE DROGAS

Com base na longa meia-vida terminal da mifepristona após atingir o estado estacionário, pelo menos 2 semanas devem decorrer após a interrupção do KORLYM antes de iniciar ou aumentar a dose de qualquer medicamento concomitante em interação.

Medicamentos metabolizados pelo CYP3A

Como o KORLYM é um inibidor do CYP3A, o uso simultâneo de KORLYM com um medicamento cujo metabolismo é mediado em grande parte ou unicamente pelo CYP3A provavelmente resultará em concentrações plasmáticas aumentadas do medicamento. A descontinuação ou redução da dose desses medicamentos pode ser necessária com a administração concomitante de KORLYM.

KORLYM aumentou significativamente a exposição à sinvastatina e ao ácido sinvastatina em indivíduos saudáveis. O uso concomitante de sinvastatina ou lovastatina é contra-indicado devido ao aumento do risco de miopatia e rabdomiólise.

A exposição de outros substratos do CYP3A com faixas terapêuticas estreitas, como ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus, pode ser aumentada pela administração concomitante com KORLYM. Portanto, o uso concomitante desses substratos do CYP3A com KORLYM é contra-indicado.

Outros medicamentos com metabolismo de primeira passagem semelhante, nos quais o CYP3A é a principal via de metabolismo, devem ser usados com extrema cautela se co-administrado com KORLYM. A dose mais baixa possível e / ou uma frequência reduzida de dosagem devem ser usadas com o monitoramento terapêutico do medicamento, quando possível. O uso de medicamentos alternativos sem essas características metabólicas é recomendado quando possível com KORLYM concomitante

Se os medicamentos que sofrem baixo metabolismo de primeira passagem pelo CYP3A ou os medicamentos nos quais o CYP3A não é a principal via metabólica são co-administrados com KORLYM, use a dose mais baixa de medicação concomitante necessária, com monitoramento e acompanhamento adequados.

Inibidores do CYP3A

Podem ser necessários medicamentos que inibem o CYP3A para aumentar as concentrações plasmáticas de mifepristona e reduzir a dose de KORLYM.

Cetoconazol e outros inibidores fortes do CYP3A, como itraconazol, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir e fosamprenavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, lopinavir, mibefradil, posaconazol, saquinavir, telaprevina. O impacto clínico dessa interação não foi estudado. Portanto, deve-se ter extrema cautela quando esses medicamentos são prescritos em combinação com o KORLYM. O benefício do uso concomitante desses agentes deve ser cuidadosamente ponderado em relação aos riscos potenciais. A dose de KORLYM deve ser limitada a 300 mg e usada apenas quando necessário.

Inibidores moderados do CYP3A, como amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, darunavir / ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, suco de toranja, imatinibe ou verapamil, devem ser usados com cautela quando administrados em combinação com KORLYM

Indutores do CYP3A

Nenhum medicamento que induza o CYP3A foi estudado quando co-administrado com KORLYM. Evite a administração concomitante de indutores de KORLYM e CYP3A, como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e St. Erva de John.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 / 2C9

Como o KORLYM é um inibidor do CYP2C8 / 2C9, o uso simultâneo de KORLYM com um medicamento cujo metabolismo é mediado em grande parte ou unicamente pelo CYP2C8 / 2C9 provavelmente resultará em concentrações plasmáticas aumentadas do medicamento.

KORLYM aumentou significativamente a exposição à fluvastatina, um substrato típico do CYP2C8 / 2C9, em indivíduos saudáveis. Quando administrados concomitantemente com KORLYM, medicamentos que são substratos do CYP2C8 / 2C9 (incluindo anti-inflamatórios não esteróides, varfarina e repaglinida) devem ser usados nas menores doses recomendadas, e os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a efeitos adversos.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2B6

A mifepristona é um inibidor do CYP2B6 e pode causar aumentos significativos na exposição de medicamentos metabolizados pelo CYP2B6, como bupropiona e efavirenz. Como nenhum estudo foi realizado para avaliar o efeito da mifepristona em substratos do CYP2B6, o uso concomitante de bupropiona e efavirenz deve ser realizado com cautela.

Uso de contraceptivos hormonais

O mifepristone é um antagonista do receptor de progesterona e interferirá na eficácia dos contraceptivos hormonais. Portanto, métodos contraceptivos não hormonais devem ser usados.

Categoria X

KORLYM está contra-indicado na gravidez. KORLYM pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, porque o uso de KORLYM resulta em perda de gravidez. A inibição da progesterona endógena e exógena pela mifepristona no receptor da progesterona resulta em perda de gravidez. Se KORLYM for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado o risco potencial para o feto.

Dados humanos

Em um relatório de treze nascidos vivos após exposição à mifepristona em dose única, nenhuma anormalidade fetal foi observada.

Dados de animais

Foram realizados estudos de teratologia em camundongos, ratos e coelhos em doses de 0,25 a 4,0 mg / kg (menos de exposição humana na dose clínica máxima, com base na área da superfície corporal). Devido à atividade anti-progestacional do mifepristone, as perdas fetais foram muito maiores do que nos animais controle. Deformidades de crânio foram detectadas em estudos com coelhos com menos de exposição humana, embora nenhum efeito teratogênico da mifepristona tenha sido observado até o momento em ratos ou camundongos. Essas deformidades foram provavelmente devidas aos efeitos mecânicos das contrações uterinas resultantes do antagonismo do receptor da progesterona.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança sobre o uso de KORLYM estão disponíveis em 50 pacientes com síndrome de Cushing, inscritos em um estudo não controlado, aberto e multicêntrico (Estudo 400). Quarenta e três pacientes tiveram a doença de Cushing e todos, exceto um, haviam sido submetidos a cirurgia na hipófise. Quatro pacientes tinham secreção ectópica de ACTH e três tinham carcinoma adrenal. Os pacientes foram tratados por até 24 semanas. Uma dose de 300 mg por dia foi administrada nos 14 dias iniciais; posteriormente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg por dia, com base em avaliações de tolerabilidade e resposta clínica. As doses foram aumentadas em até 900 mg por dia para pacientes <60 kg ou 1200 mg por dia para pacientes> 60 kg.

As reações adversas mais frequentemente relatadas (relatadas em ≥20% dos pacientes, independentemente da relação com KORLYM) foram náusea, fadiga, dor de cabeça, diminuição do potássio no sangue, artralgia, vômito, edema periférico, hipertensão, tontura, diminuição do apetite e hipertrofia endometrial. Eventos adversos relacionados a medicamentos resultaram em interrupção da dose ou redução do medicamento em estudo em 40% dos pacientes.

As reações adversas que ocorreram em ≥10% dos pacientes com síndrome de Cushing que recebem KORLYM, independentemente da relação com KORLYM, são mostradas na Tabela 1.

Quadro 1. Tratamento de eventos adversos emergentes que ocorrem em ≥10% dos pacientes com síndrome de Cushing que recebem KORLYM

Testes de laboratório

Reduções nos níveis de lipoproteína-colesterol de alta densidade (HDL-C) foram observadas após o tratamento com KORLYM. Em indivíduos do estudo que sofreram declínios no HDL-C, os níveis retornaram à linha de base após a descontinuação do medicamento. O significado clínico da redução relacionada ao tratamento nos níveis de HDL-C em pacientes com síndrome de Cushing não é conhecido.

Em um estudo de pacientes com síndrome de Cushing, foi observada hipocalemia em 44% dos indivíduos durante o tratamento com KORLYM. Nesses casos, a hipocalemia respondeu ao tratamento com suplementação de potássio e / ou terapia antagonista mineralocorticóide (por exemplo,., espironolactona ou eplerenona). A hipocalemia deve ser corrigida antes de iniciar o KORLYM

Elevações do hormônio estimulador da tireóide (TSH) foram observadas em indivíduos tratados com KORLYM. Dos 42 indivíduos com TSH detectável no início do estudo, oito (19%) tiveram aumentos no TSH acima da faixa normal, permanecendo assintomáticos. Os níveis de TSH voltaram ao normal na maioria dos pacientes sem intervenção quando o KORLYM foi descontinuado no final do estudo.

Sangramento vaginal e alterações endometriais

No Estudo 400, a espessura do endométrio aumentou de uma média de 6,14 mm na linha de base (n = 23) para 15,7 mm no final do julgamento (n = 18) em mulheres na pré-menopausa; nas mulheres na pós-menopausa, o aumento foi de 2,75 mm (n = 6) para 7,35 mm (n (n =). A espessura endometrial acima do limite superior do normal foi relatada em 10/26 mulheres que apresentaram ultra-som transvaginal basal e final de teste (38%). A espessura endometrial voltou à faixa normal em 3 de 10 pacientes 6 semanas após a interrupção do tratamento no final do estudo. Sangramento vaginal ocorreu em 5 de 35 mulheres (14%). Dois dos cinco indivíduos com sangramento vaginal tinham espessura endometrial normal. Biópsias endometriais foram realizadas em seis pacientes; cinco desses pacientes apresentaram espessamento endometrial. Nenhum carcinoma endometrial foi detectado nos casos amostrados.

Dados adicionais Ensaios clínicos da Fom

A seguir, são apresentados eventos adversos que foram relatados no Estudo 400 em frequências ≥ 5% a 10% e podem estar relacionados ao mecanismo de ação da KORLYM :

Distúrbios gastrointestinais : refluxo gastroesofágico, dor abdominal

Perturbações gerais e alterações no local de administração : astenia, mal-estar, edema, edema picante, sede

Investigações: triglicerídeos no sangue aumentaram

Distúrbios do metabolismo e nutrição : hipoglicemia

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : fraqueza muscular, dor no flanco, dor no peito músculo-esquelético

Distúrbios psiquiátricos: insônia

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: hemorragia vaginal, metrorragia

Insuficiência adrenal

A insuficiência adrenal foi relatada em dois indivíduos (4%) no Estudo 400. Os sintomas mais típicos de insuficiência adrenal foram náusea e diminuição do apetite. Nenhuma hipotensão ou hipoglicemia foi relatada durante os eventos. A insuficiência adrenal foi resolvida em ambos os casos com interrupção do KORLYM e / ou administração de dexametasona.

Erupção cutânea

Erupção maculo-papular generalizada foi relatada em 2 indivíduos (4%) no Estudo 400. Dois sujeitos adicionais desenvolveram prurido (4%). Nenhum resultou na descontinuação do KORLYM e em todos os eventos resolvidos até o final do estudo.

Experiência pós-comercialização

A seguinte reação adversa foi identificada durante o uso pós-aprovação de KORLYM. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

- Angioedema

Não há experiência com superdosagem de KORLYM .

Como a mifepristona atua no nível do receptor para bloquear os efeitos do cortisol, suas ações antagônicas afetam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) de maneira a aumentar ainda mais os níveis circulantes de cortisol e, ao mesmo tempo, bloquear seus efeitos.

A mifepristona e os três metabólitos ativos têm maior afinidade pelo receptor glicocorticóide (100%, 61%, 48% e 45%, respectivamente) do que a dexametasona (23%) ou o cortisol (9%).

Absorção

Após administração oral, o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de mifepristona ocorreu entre 1 e 2 horas após a dose única e entre 1 e 4 horas após doses múltiplas de 600 mg de KORLYM em voluntários saudáveis. Concentrações plasmáticas médias de três metabólitos ativos do pico de mifepristona entre 2 e 8 horas após doses múltiplas de 600 mg / dia, e as concentrações combinadas dos metabólitos excedem as da mifepristona original. A exposição à mifepristona é substancialmente menor que a dose proporcional. O tempo para o estado estacionário é de 2 semanas e a meia-vida média (DP) da mifepristona original foi de 85 (61) horas após doses múltiplas de 600 mg / dia de KORLYM

Estudos que avaliam os efeitos dos alimentos na farmacocinética do KORLYM demonstram um aumento significativo nos níveis plasmáticos de mifepristona quando administrados com alimentos. Para atingir concentrações plasmáticas consistentes de medicamentos, os pacientes devem ser instruídos a sempre tomar seus medicamentos nas refeições.

Distribuição

A mifepristona é altamente ligada à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) e se aproxima da saturação em doses de 100 mg (2,5 μM) ou mais. A mifepristona e seus metabólitos também se ligam à albumina e são distribuídos a outros tecidos, incluindo o sistema nervoso central (SNC). Conforme determinado in vitro por diálise de equilíbrio, a ligação da mifepristona e seus três metabólitos ativos às proteínas plasmáticas humanas dependia da concentração. A ligação foi de aproximadamente 99,2% para a mifepristona e variou de 96,1 a 98,9% para os três metabólitos ativos em concentrações clinicamente relevantes.

Metabolismo

O citocromo P450 3A4 (CYP3A4) demonstrou estar envolvido no metabolismo da mifepristona nos microssomas hepáticos humanos. Dois dos metabólitos ativos conhecidos são o produto da desmetilação (um monodemetilado e um di-desmetilado), enquanto um terceiro metabólito ativo resulta da hidroxilação (monohidroxilada).

Eliminação e excreção

A excreção é principalmente (aproximadamente 90%) através da rota fecal.