Jakafi

Formas e pontos fortes da dosagem

Comprimidos de 5 mg - redondos e brancos com “INCY” de um lado e “5” do outro.

Comprimidos de 10 mg - redondos e brancos com “INCY” de um lado e “10” do outro.

Comprimidos de 15 mg - ovais e brancos com “INCY” em um lado e “15” no outro.

Comprimidos de 20 mg em forma de cápsula e brancos com “INCY” em um lado e “20” no outro.

Comprimidos de 25 mg - ovais e brancos com “INCY” em um lado e “25” no outro.

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos de Jakafi (ruxolitinib) estão disponíveis da seguinte forma:

Apresentações comerciais de Jakafi

Armazene em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).

Fabricado para: Incyte Corporation Wilmington, DE 19803. Revisado: dezembro de 2017

Mielofibrose

Jakafi é indicado para o tratamento de pacientes com mielofibrose intermediária ou de alto risco (MF), incluindo MF primário, MF pós-policitemia vera e MF pós-essencial trombocitemia

Policitemia Vera

Jakafi é indicado para o tratamento de pacientes com policitemia vera (PV) que tiveram uma resposta inadequada ou são intolerantes à hidroxiureia.

Mielofibrose

A dose inicial recomendada de Jakafi é baseada na contagem de plaquetas (Tabela 1). Um hemograma completo (CBC) e contagem de plaquetas devem ser realizados antes do início da terapia, a cada 2 a 4 semanas até que as doses sejam estabilizadas e, em seguida, conforme indicado clinicamente. As doses podem ser tituladas com base na segurança e eficácia.

Tabela 1: Doses iniciais de Jakafi para mielofibrose

Diretrizes de modificação de dose para toxicidade hematológica em pacientes com mielofibrose iniciando o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 x 10⁹/ L ou maior

Interrupção do tratamento e reinicialização da dosagem

O tratamento interrompido para contagem de plaquetas inferior a 50 X 10⁹/ L ou contagem absoluta de neutrófilos (CAN) inferior a 0,5 X 10⁹/EU.

Após recuperação de contagem de plaquetas acima de 50 X 10⁹/ L e ANC acima de 0,75 X 10⁹/ L, a dosagem pode ser reiniciada. A Tabela 2 ilustra a dose máxima permitida que pode ser usada para reiniciar o Jakafi após uma interrupção anterior.

Tabela 2: Mielofibrose: Doses máximas de reinicialização para Jakafi após interrupção de segurança para trombocitopenia para pacientes que iniciam o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 x 10⁹/ L ou Maior

Após a interrupção do tratamento para ANC abaixo de 0,5 X 10⁹/ L, depois que o ANC se recuperar 0,75 X 10⁹/ L ou superior, reinicie a administração com uma dose mais alta de 5 mg uma vez ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia abaixo da dose maior na semana anterior à interrupção do tratamento.

Reduções de dose

As reduções de dose devem ser consideradas se a contagem de plaquetas diminuir conforme descrito na Tabela 3, com o objetivo de evitar interrupções de dose para trombocitopenia.

Tabela 3: Mielofibrose: recomendações posológicas para trombocitopenia para pacientes que iniciam o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 x 10⁹/ L ou Maior

Modificação da dose com base em resposta insuficiente para pacientes com mielofibrose iniciando o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 x 10⁹/ L ou maior

Se a resposta for insuficiente e a contagem de plaquetas e neutrófilos for adequada, as doses podem ser aumentadas em incrementos de 5 mg duas vezes ao dia para um máximo de 25 mg duas vezes ao dia. As doses não devem ser aumentadas durante as primeiras 4 semanas de terapia e não mais frequentemente do que a cada 2 semanas.

Considere aumentos de dose em pacientes que atendem a todas as seguintes condições:

1. Falha em obter uma redução da linha de base do pré-tratamento no comprimento do baço palpável de 50% ou uma redução de 35% no volume do baço, medida pela tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM);
2. Contagem de plaquetas superior a 125 X 10⁹/ L às 4 semanas e contagem de plaquetas nunca abaixo 100 X 10⁹/EU;
3. Níveis ANC superiores a 0,75 X 10⁹/EU.

Com base em dados clínicos limitados, a manutenção a longo prazo em uma dose de 5 mg duas vezes ao dia não mostrou respostas e o uso continuado nessa dose deve ser limitado a pacientes nos quais os benefícios superam os riscos potenciais. Interrompa Jakafi se não houver redução do tamanho do baço ou melhora dos sintomas após 6 meses de terapia.

Modificações de dose para toxicidade hematológica em pacientes com mielofibrose iniciando o tratamento com plaquetas de 50 x 10⁹/ L a menos de 100 x 10⁹/L

Esta seção se aplica apenas a pacientes com contagem de plaquetas de 50 X 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/ L antes de qualquer tratamento com Jakafi. Consulte a Seção 2.1.1 para modificações na dose de toxicidade hematológica em pacientes cujas contagens de plaquetas foram de 100 X 10⁹/ L ou mais antes de iniciar o tratamento com Jakafi.

Interrupção do tratamento e reinicialização da dosagem

O tratamento interrompido para contagem de plaquetas inferior a 25 X 10⁹/ L ou ANC menor que 0,5 X 10⁹/EU.

Após recuperação de contagem de plaquetas acima de 35 X 10⁹/ L e ANC acima de 0,75 X 10⁹/ L, a dosagem pode ser reiniciada. Reinicie a dose com mais de 5 mg uma vez ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia abaixo da dose maior na semana anterior à diminuição da contagem de plaquetas abaixo de 25 X 10⁹/ L ou ANC abaixo de 0,5 X 10⁹/ L que levou à interrupção da dose.

Reduções de dose

Reduza a dose de Jakafi para contagem de plaquetas inferior a 35 X 10⁹/ L, conforme descrito na Tabela 4.

Tabela 4: Mielofibrose: modificações de dosagem para trombocitopenia em pacientes com Contagem inicial de plaquetas de 50 x 10⁹/ L a menos de 100 X 10⁹/L

Modificações de dose com base em resposta insuficiente para pacientes com mielofibrose e contagem inicial de plaquetas de 50 x 10⁹/ L a menos de 100 x 10⁹/L

Não aumente as doses durante as primeiras 4 semanas de terapia e não aumente a dose com mais frequência do que a cada 2 semanas.

Se a resposta for insuficiente, conforme definido na Seção 2.1.2, as doses podem ser aumentadas em incrementos de 5 mg por dia para um máximo de 10 mg duas vezes ao dia se :

1. a contagem de plaquetas permaneceu pelo menos 40 x 10⁹/ L e
2. a contagem de plaquetas não caiu mais de 20% nas 4 semanas anteriores e
3. o ANC é superior a 1 X 10⁹/ L e
4. a dose não foi reduzida ou interrompida para um evento adverso ou hematológico toxicidade nas 4 semanas anteriores.

A continuação do tratamento por mais de 6 meses deve ser limitada aos pacientes nos quais os benefícios superam os riscos potenciais. Interrompa Jakafi se não houver redução do tamanho do baço ou melhora dos sintomas após 6 meses de terapia.

Modificação de dose para sangramento

Interrompa o tratamento para sangramentos que requerem intervenção, independentemente da contagem atual de plaquetas. Depois que o evento hemorrágico for resolvido, considere retomar o tratamento na dose anterior se a causa subjacente do sangramento tiver sido controlada. Se o evento hemorrágico tiver sido resolvido, mas a causa subjacente persistir, considere retomar o tratamento com Jakafi em uma dose mais baixa.

Policitemia Vera

A dose inicial recomendada de Jakafi é de 10 mg duas vezes ao dia. As doses podem ser tituladas com base na segurança e eficácia.

Diretrizes de modificação de dose para pacientes com policitemia Vera

Um hemograma completo (CBC) e contagem de plaquetas devem ser realizados antes do início da terapia, a cada 2 a 4 semanas até que as doses sejam estabilizadas e, em seguida, conforme indicado clinicamente.

Reduções de dose

As reduções de dose devem ser consideradas para hemoglobina e diminuições da contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 5.

Tabela 5: Policitemia Vera: Reduções de dose

Interrupção do tratamento e reinicialização da dosagem

Interrompa o tratamento para hemoglobina inferior a 8 g / dL, contagem de plaquetas inferior a 50 X 10⁹/ L ou ANC menor que 1,0 X 10⁹/EU.

Após a recuperação do (s) parâmetro (s) hematológico (s) para níveis aceitáveis, a dosagem pode ser reiniciada.

A Tabela 6 ilustra a dose que pode ser usada no reinício de Jakafi após uma interrupção anterior.

Tabela 6: Vera da policitemia: doses reiniciadas para Jakafi após interrupção da segurança para parâmetros hematológicos

Use o categoria mais grave da hemoglobina, contagem de plaquetas ou anormalidade do ANC de um paciente para determinar a dose máxima de reinicialização correspondente.

Pacientes que necessitaram de interrupção da dose ao receber uma dose de 5 mg duas vezes ao dia, pode reiniciar na dose de 5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg uma vez ao dia, mas não mais alto, uma vez que a hemoglobina é maior ou igual a 10 g / dL, a contagem de plaquetas é maior ou igual a 75 X 10⁹/ L e ANC é maior ou igual a 1,5 X 10⁹/EU.

Gerenciamento de doses após reiniciar o tratamento

Após reiniciar Jakafi após a interrupção do tratamento, as doses podem ser tituladas, mas a dose diária total máxima não deve exceder 5 mg a menos do que a dose que resultou na interrupção da dose. Uma exceção a isso é a interrupção da dose após anemia associada à flebotomia; nesse caso, a dose diária total máxima permitida após o reinício de Jakafi não seria limitada.

Modificações de dose com base em resposta insuficiente para pacientes com policitemia Vera

Se a resposta for insuficiente e a contagem de plaquetas, hemoglobinas e neutrófilos for adequada, as doses podem ser aumentadas em incrementos de 5 mg duas vezes ao dia para um máximo de 25 mg duas vezes ao dia. As doses não devem ser aumentadas durante as primeiras 4 semanas de terapia e não com mais frequência do que a cada duas semanas.

Considere aumentos de dose em pacientes que atendem a todas as seguintes condições:

1. Eficácia inadequada, conforme demonstrado por um ou mais dos seguintes itens:
   • Necessidade contínua de flebotomia
   • WBC maior que o limite superior da faixa normal
   • Contagem de plaquetas maior que o limite superior da faixa normal
   • Baço palpável que é reduzido em menos de 25% da linha de base
2. Contagem de plaquetas maior ou igual a 140 X 10⁹/L
3. Hemoglobina maior ou igual a 12 g / dL
4. ANC maior ou igual a 1,5 X 10⁹/L

Modificações de dose para uso concomitante com inibidores fortes do CYP3A4 ou fluconazol

Modifique a dose de Jakafi quando co-administrada com inibidores fortes do CYP3A4 e doses de fluconazol inferiores ou iguais a 200 mg, de acordo com a Tabela 7.

Modificações adicionais da dose devem ser feitas com monitoramento frequente de segurança e eficácia.

Evite o uso de doses de fluconazol superiores a 200 mg por dia com Jakafi.

Tabela 7: Modificações de dose para uso concomitante com inibidores fortes do CYP3A4 ou fluconazol

Modificações de dose para comprometimento de órgãos

Compromisso renal

Pacientes com deficiência renal moderada ou grave

Modifique a dose de Jakafi para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, de acordo com a Tabela 8.

Tabela 8: Modificações de dose para comprometimento renal

Pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise

A dose inicial recomendada para pacientes com MF com doença renal em estágio terminal (DRT) em diálise é de 15 mg uma vez após uma sessão de diálise para pacientes com contagem de plaquetas entre 100 X 10⁹/ L e 200 X 10⁹/ L ou 20 mg uma vez após uma sessão de diálise para pacientes com uma contagem de plaquetas superior a 200 X 10⁹/EU.

A dose inicial recomendada para pacientes com PV com DRT em diálise é de 10 mg.

Faça modificações adicionais na dose com monitoramento frequente de segurança e eficácia. Evite o uso de Jakafi em pacientes com DRT (CLcr menor que 15 mL / min) que não necessitem de diálise.

Compromisso hepático

Modifique a dose de Jakafi para pacientes com insuficiência hepática de acordo com a Tabela 9.

Tabela 9: Modificações de dose para comprometimento hepático

Método de administração

Jakafi é administrado por via oral e pode ser administrado com ou sem alimentos.

Se faltar uma dose, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose habitual prescrita.

Ao interromper a terapia com Jakafi por outras razões que não a trombocitopenia, pode ser considerada uma redução gradual da dose de Jakafi, por exemplo, 5 mg duas vezes ao dia por semana.

Para pacientes incapazes de ingerir comprimidos, Jakafi pode ser administrado através de um tubo nasogástrico (8 francês ou superior), como segue :

• Suspenda um comprimido em aproximadamente 40 mL de água, mexendo por aproximadamente 10 minutos.
• Dentro de 6 horas após a dispersão do comprimido, a suspensão pode ser administrada através de um tubo nasogástrico usando uma seringa apropriada.

O tubo deve ser lavado com aproximadamente 75 mL de água. O efeito das preparações para alimentação de tubos na exposição a Jakafi durante a administração através de um tubo nasogástrico não foi avaliado.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Trombocitopenia, Anemia e Neutropenia

O tratamento com Jakafi pode causar trombocitopenia, anemia e neutropenia..

Gerencie trombocitopenia reduzindo a dose ou interrompendo temporariamente Jakafi. Transfusões de plaquetas podem ser necessárias.

Pacientes que desenvolvem anemia podem exigir transfusões de sangue e / ou modificações de dose de Jakafi.

Neutropenia grave (CAN inferior a 0,5 X 10⁹/ L) foi geralmente reversível retendo Jakafi até a recuperação.

Realize um hemograma completo pré-tratamento (CBC) e monitore os CBCs a cada 2 a 4 semanas até que as doses sejam estabilizadas e depois como clinicamente indicado..

Risco de infecção

Bacteriano, micobacteriano, fúngico e viral grave infecções ocorreram. Atraso no início da terapia com Jakafi até o ativo infecções graves foram resolvidas. Observe os pacientes que recebem Jakafi quanto a sinais e sintomas de infecção e gerenciar prontamente.

Tuberculose

A infecção por tuberculose foi relatada em pacientes recebendo Jakafi. Observe os pacientes que recebem Jakafi quanto a sinais e sintomas tuberculose ativa e gerenciar prontamente.

Antes de iniciar o Jakafi, os pacientes devem ser avaliados para fatores de risco de tuberculose, e aqueles com maior risco devem ser testados infecção latente. Os fatores de risco incluem, entre outros, residência prévia ou viajar para países com alta prevalência de tuberculose, contato próximo com uma pessoa com tuberculose ativa e um histórico de ativo ou latente tuberculose em que um curso adequado de tratamento não possa ser confirmado.

Para pacientes com evidência de ativo ou latente tuberculose, consulte um médico com experiência no tratamento de tuberculose antes de iniciar Jakafi. A decisão de continuar Jakafi durante o tratamento da tuberculose ativa deve basear-se no risco-benefício geral determinação.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) tem ocorreu com o tratamento com Jakafi. Se houver suspeita de PML, pare Jakafi e avalie.

Herpes Zoster

Aconselhe os pacientes sobre sinais e sintomas precoces do herpes zoster e procurar tratamento o mais cedo possível, se houver suspeita.

Hepatite B

A carga viral da hepatite B (titador de DNA do HBV) aumenta, com ou sem elevações associadas na alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase, foram relatados em pacientes com infecções crônicas por HBV tomando Jakafi. O efeito de Jakafi na replicação viral em pacientes com infecção crônica por HBV é desconhecida. Pacientes com infecção crônica por HBV devem estar tratado e monitorado de acordo com as diretrizes clínicas.

Exacerbação dos sintomas após interrupção ou descontinuação De tratamento com Jakafi

Após a descontinuação de Jakafi, sintomas de neoplasias mieloproliferativas podem retornar aos níveis de pré-tratamento durante um período de aproximadamente uma semana. Alguns pacientes com MF sofreram um ou mais os seguintes eventos adversos após a interrupção de Jakafi: febre, respiratória angústia, hipotensão, DIC ou falha de múltiplos órgãos. Se um ou mais deles ocorrer após a descontinuação ou durante a redução da dose de Jakafi para tratar qualquer doença intercorrente e considere reiniciar ou aumentar a dose de Jakafi. Instrua os pacientes a não interromper ou interromper Jakafi terapia sem consultar o médico. Ao interromper ou interromper a terapia com Jakafi por outras razões que não trombocitopenia ou neutropenia, considere diminuir a dose de Jakafi gradualmente, em vez de interromper abruptamente.

Câncer de pele não melanoma

Cânceres de pele não melanoma, incluindo células basais, escamosas carcinoma celular e celular de Merkel ocorreu em pacientes tratados com Jakafi. Realize exames periódicos da pele.

Elevações lipídicas

O tratamento com Jakafi foi associado a aumentos em parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) colesterol e triglicerídeos. O efeito dessas elevações de parâmetros lipídicos na morbimortalidade cardiovascular não foi determinado em pacientes tratado com Jakafi. Avalie os parâmetros lipídicos aproximadamente 8 a 12 semanas após início da terapia com Jakafi. Monitore e trate de acordo com a clínica diretrizes para o gerenciamento de hiperlipidemia.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO DO PACIENTE).

Discuta o seguinte com doentes antes e durante o tratamento com Jakafi :

Trombocitopenia, Anemia e Neutropenia

Informe os pacientes que Jakafi é associado a trombocitopenia, anemia e neutropenia e à necessidade monitorar a contagem completa de sangue antes e durante o tratamento. Aconselhe os pacientes a observe e relate sangramento.

Infecções

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de infecção e relatar esses sinais e sintomas imediatamente.

Informe os pacientes sobre o sinais e sintomas precoces do herpes zoster e do multifocal progressivo leucoencefalopatia e aconselha os pacientes a procurar aconselhamento de um clínico, se houver sintomas são observados.

Exacerbação dos sintomas a seguir Interrupção ou descontinuação do tratamento com Jakafi

Informe os pacientes que após a descontinuação do tratamento espera-se que os sinais e sintomas das neoplasias mieloproliferativas retornem. Instrua os pacientes a não interromper ou interromper a terapia com Jakafi sem consultando o médico.

Câncer de pele não melanoma

Informe os pacientes de que Jakafi pode aumentar seu risco certos tipos de câncer de pele não melanoma. Aconselhe os pacientes a informar seus cuidados de saúde fornecedor se eles já tiveram algum tipo de câncer de pele ou se observam algum lesões cutâneas novas ou mutáveis.

Elevações lipídicas

Informe os pacientes que Jakafi pode aumentar o sangue colesterol e da necessidade de monitorar os níveis de colesterol no sangue.

Interações medicamentosas

Aconselhe os pacientes a informar seus profissionais de saúde todos os medicamentos que estão tomando, incluindo medicamentos vendidos sem receita, à base de plantas produtos e suplementos alimentares.

Diálise

Informe os pacientes em diálise que sua dose não deve ser tomado antes da diálise, mas apenas após a diálise.

Aleitamento

Informe as mulheres a não amamentar durante o tratamento Jakafi e por duas semanas após a dose final.

Conformidade

Aconselhe os pacientes a continuarem tomando Jakafi todos os dias contanto que o médico lhes diga e que este seja um tratamento a longo prazo. Os doentes não devem alterar a dose ou parar de tomar Jakafi sem antes consultar o médico deles. Os pacientes devem estar cientes disso após a descontinuação tratamento, sinais e sintomas de neoplasias mieloproliferativas são esperados Retornar.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

O ruxolitinibe não foi cancerígeno no Tg.rasH2 de 6 meses modelo de camundongo transgênico ou em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos no rato.

O ruxolitinibe não foi mutagênico em uma mutagenicidade bacteriana ensaio (teste de Ames) ou clastogênico no ensaio de aberração cromossômica in vitro (linfócitos do sangue periférico humano cultivado) ou in vivo em uma medula óssea de rato ensaio de micronúcleos.

Num estudo de fertilidade, o ruxolitinibe foi administrado ratos machos antes e durante o acasalamento e para ratos fêmeas antes do acasalamento e até o dia do implante (dia da gestação 7). O ruxolitinibe não teve efeito fertilidade ou função reprodutiva em ratos machos ou fêmeas em doses de 10, 30 ou 60 mg / kg / dia. No entanto, em ratos fêmeas, doses iguais ou superiores a 30 mg / kg / dia resultou em aumento da perda pós-implantação. A exposição (AUC) em a dose de 30 mg / kg / dia é de aproximadamente 34% da exposição clínica no dose máxima recomendada de 25 mg duas vezes ao dia.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Quando ratos e coelhos prenhes foram administrados ruxolitinibe durante o período de organogênese, resultados adversos ao desenvolvimento ocorreu em doses associadas à toxicidade materna (ver Dados). Lá não há estudos com o uso de Jakafi em mulheres grávidas para informar riscos associados a drogas.

O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e o aborto espontâneo para as populações indicadas é desconhecido. Resultados adversos em a gravidez ocorre independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. O risco de fundo na população geral dos EUA de nascimento maior defeitos é de 2% a 4% e o aborto espontâneo é de 15% a 20% do reconhecimento clínico gestações.

Dados

Dados de animais

O ruxolitinibe foi administrado por via oral em ratos prenhes ou coelhos durante o período de organogênese, em doses de 15, 30 ou 60 mg / kg / dia em ratos e 10, 30 ou 60 mg / kg / dia em coelhos. Não havia tratamento relacionado malformações. Resultados adversos do desenvolvimento, como reduções de aproximadamente 9% em pesos fetais foram observados em ratos com a maior e dose tóxica materna de 60 mg / kg / dia. Esta dose resulta em uma exposição (AUC) isso é aproximadamente 2 vezes a exposição clínica no máximo recomendado dose de 25 mg duas vezes ao dia. Nos coelhos, pesos fetais mais baixos são de aproximadamente 8% e o aumento de reabsorções tardias foram observados nas mais altas e tóxicas para a mãe dose de 60 mg / kg / dia. Esta dose é de aproximadamente 7% da exposição clínica em a dose máxima recomendada.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, animais prenhes foram dosados com ruxolitinibe desde o implante até a lactação em doses de até 30 mg / kg / dia. Não houve achados adversos relacionados a medicamentos filhotes para índices de fertilidade ou sobrevivência, crescimento e materno ou embrionário parâmetros de desenvolvimento na dose mais alta avaliada (34% da exposição clínica na dose máxima recomendada de 25 mg duas vezes ao dia).

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados disponíveis sobre a presença de ruxolitinibe no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. O ruxolitinibe e / ou seus metabólitos estavam presentes no leite de ratos lactantes (ver Dados). Porque muitas drogas estão presentes em humanos leite e devido ao potencial de trombocitopenia e anemia demonstrada Jakafi em estudos em humanos, interrompa a amamentação durante o tratamento com Jakafi e por duas semanas após a dose final.

Dados

Dados de animais

Ratos lactantes receberam uma dose única de [¹⁴Marcado com C] ruxolitinibe (30 mg / kg) no dia 10 pós-natal, após o qual amostras de plasma e leite foram coletados por até 24 horas. A AUC para a radioatividade total no leite foi aproximadamente 13 vezes a AUC plasmática materna. Análises adicionais mostraram o presença de ruxolitinibe e vários de seus metabólitos no leite, todos em níveis superior aos do plasma materno.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Jakafi em pediatria pacientes não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Do número total de pacientes com MF em clínica estudos com Jakafi, 52% tinham 65 anos ou mais, enquanto 15% tinham 75 anos e mais velho. Não houve diferenças gerais na segurança ou eficácia de Jakafi observado entre esses pacientes e pacientes mais jovens.

Compromisso renal

Reduza a dose de Jakafi ao administrar Jakafi pacientes com MF e moderado (CLcr 30 mL / min a 59 mL / min, conforme estimado usando Cockcroft-Gault) ou insuficiência renal grave (CLcr 15 mL / min a 29 mL / min) com uma contagem de plaquetas entre 50 X 10⁹/ L e 150 X 10⁹/EU.

Reduza a dose de Jakafi para pacientes com PV e insuficiência renal moderada (CLcr 30 a 59 mL / min) ou grave (CLcr 15 a 29 mL / min).

Reduza a dose de Jakafi para todos os pacientes com DRT diálise.

Compromisso hepático

Reduza a dose de Jakafi ao administrar Jakafi doentes com MF e qualquer grau de compromisso hepático (classe A de Child-Pugh, B e C) e com uma contagem de plaquetas entre 50 X 10⁹/ L e 150 X 10⁹/EU.

Reduza a dose de Jakafi para pacientes com PV e hepático imparidade (classes A, B e C de Child-Pugh).

Fluconazol

As simulações sugerem que o fluconazol (um inibidor duplo do CYP3A4 e CYP2C9) aumenta a AUC do ruxolitinibe no estado estacionário em aproximadamente 100% a 300% após a administração concomitante de 10 mg de Jakafi duas vezes ao dia com 100 mg a 400 mg de fluconazol uma vez ao dia.

Inibidores fortes do CYP3A4

O cetoconazol (um forte inibidor do CYP3A4) aumentou a Cmax do ruxolitinibe em 33% e a AUC em 91%. O cetoconazol também prolongou a meia-vida do ruxolitinibe de 3,7 horas para 6 horas.

Inibidores moderados do CYP3A4

A eritromicina (um inibidor moderado do CYP3A4) aumentou a Cmax do ruxolitinibe em 8% e a AUC em 27%.

Indutores fortes do CYP3A4

A rifampicina (um forte indutor do CYP3A4) diminuiu a Cmax do ruxolitinibe em 32% e a AUC em 61%. O a exposição relativa aos metabólitos ativos do ruxolitinibe aumentou aproximadamente 100%.

Estudos In Vitro

O ruxolitinibe e seu metabólito M18 não inibiram o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. O ruxolitinibe não induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

O ruxolitinibe e seu metabólito M18 não inibiram os sistemas de transporte P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3 em concentrações clinicamente relevantes. O ruxolitinibe não é um substrato para o transportador P-gp.

Resumo do risco

Quando ratos e coelhos prenhes foram administrados ruxolitinibe durante o período de organogênese, resultados adversos ao desenvolvimento ocorreu em doses associadas à toxicidade materna (ver Dados). Lá não há estudos com o uso de Jakafi em mulheres grávidas para informar riscos associados a drogas.

O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e o aborto espontâneo para as populações indicadas é desconhecido. Resultados adversos em a gravidez ocorre independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. O risco de fundo na população geral dos EUA de nascimento maior defeitos é de 2% a 4% e o aborto espontâneo é de 15% a 20% do reconhecimento clínico gestações.

Dados

Dados de animais

O ruxolitinibe foi administrado por via oral em ratos prenhes ou coelhos durante o período de organogênese, em doses de 15, 30 ou 60 mg / kg / dia em ratos e 10, 30 ou 60 mg / kg / dia em coelhos. Não havia tratamento relacionado malformações. Resultados adversos do desenvolvimento, como reduções de aproximadamente 9% em pesos fetais foram observados em ratos com a maior e dose tóxica materna de 60 mg / kg / dia. Esta dose resulta em uma exposição (AUC) isso é aproximadamente 2 vezes a exposição clínica no máximo recomendado dose de 25 mg duas vezes ao dia. Nos coelhos, pesos fetais mais baixos são de aproximadamente 8% e o aumento de reabsorções tardias foram observados nas mais altas e tóxicas para a mãe dose de 60 mg / kg / dia. Esta dose é de aproximadamente 7% da exposição clínica em a dose máxima recomendada.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, animais prenhes foram dosados com ruxolitinibe desde o implante até a lactação em doses de até 30 mg / kg / dia. Não houve achados adversos relacionados a medicamentos filhotes para índices de fertilidade ou sobrevivência, crescimento e materno ou embrionário parâmetros de desenvolvimento na dose mais alta avaliada (34% da exposição clínica na dose máxima recomendada de 25 mg duas vezes ao dia).

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Trombocitopenia, Anemia e Neutropenia
• Risco de infecção
• Exacerbação dos sintomas após interrupção ou descontinuação do tratamento com Jakafi
• Câncer de pele não melanoma

Experiência em ensaios clínicos em mielofibrose

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de Jakafi foi avaliada em 617 pacientes em seis estudos clínicos, com duração média de acompanhamento de 10,9 meses, incluindo 301 pacientes com MF em dois estudos de Fase 3.

Nestes dois estudos de Fase 3, os pacientes tiveram uma duração média de exposição a Jakafi de 9,5 meses (variação de 0,5 a 17 meses), com 89% dos pacientes tratados por mais de 6 meses e 25% tratados por mais de 12 meses. Cento e onze (111) pacientes iniciaram o tratamento com 15 mg duas vezes ao dia e 190 pacientes começaram com 20 mg duas vezes ao dia. Nos doentes a iniciar o tratamento com 15 mg duas vezes por dia (contagens plaquetárias pré-tratamento de 100 a 200 X 10⁹/ L) e 20 mg duas vezes ao dia (contagem de plaquetas pré-tratamento superior a 200 X 10⁹/ L), 65% e 25% dos pacientes, respectivamente, exigiram uma redução da dose abaixo da dose inicial nas primeiras 8 semanas de terapia.

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de Jakafi, entre os 155 pacientes tratados com Jakafi, as reações adversas mais frequentes foram trombocitopenia e anemia. Trombocitopenia, anemia e neutropenia são efeitos relacionados à dose. As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram hematomas, tonturas e dor de cabeça.

A descontinuação por eventos adversos, independentemente da causalidade, foi observada em 11% dos pacientes tratados com Jakafi e 11% dos pacientes tratados com placebo.

A Tabela 10 apresenta as reações adversas mais comuns que ocorrem em pacientes que receberam Jakafi no estudo duplo-cego, controlado por placebo, durante o tratamento randomizado.

Tabela 10: Mielofibrose: reações adversas que ocorrem em pacientes em Jakafi no estudo duplo-cego e controlado por placebo durante tratamento aleatório

Descrição das reações adversas a medicamentos selecionadas

Anemia

Nos dois estudos clínicos de Fase 3, o tempo médio para o início da primeira anemia CTCAE Grau 2 ou superior foi de aproximadamente 6 semanas. Um paciente (<1%) interrompeu o tratamento por anemia. Nos pacientes que receberam Jakafi, as reduções médias na hemoglobina atingiram um nadir de aproximadamente 1,5 a 2,0 g / dL abaixo da linha de base após 8 a 12 semanas de terapia e depois se recuperaram gradualmente para atingir um novo estado estacionário que estava aproximadamente 1,0 g / dL abaixo da linha de base. Esse padrão foi observado em pacientes, independentemente de terem recebido transfusões durante o tratamento.

No estudo randomizado, controlado por placebo, 60% dos pacientes tratados com Jakafi e 38% dos pacientes que receberam placebo receberam transfusões de glóbulos vermelhos durante o tratamento randomizado. Entre os pacientes transfundidos, o número médio de unidades transfundidas por mês foi de 1,2 nos pacientes tratados com Jakafi e 1,7 nos pacientes tratados com placebo.

Trombocitopenia

Nos dois estudos clínicos de Fase 3, em pacientes que desenvolveram trombocitopenia Grau 3 ou 4, o tempo médio para o início foi de aproximadamente 8 semanas. A trombocitopenia foi geralmente reversível com redução da dose ou interrupção da dose. O tempo médio para recuperação de plaquetas conta acima de 50 X 10⁹/ L foi de 14 dias. Transfusões de plaquetas foram administradas a 5% dos pacientes que receberam Jakafi e a 4% dos pacientes que receberam regimes de controle. A descontinuação do tratamento devido à trombocitopenia ocorreu em <1% dos pacientes que receberam Jakafi e <1% dos pacientes que receberam regimes de controle. Pacientes com contagem de plaquetas de 100 X 10⁹/ L a 200 X 10⁹/ L antes de iniciar Jakafi tinha uma frequência mais alta de trombocitopenia de Grau 3 ou 4 em comparação com pacientes com uma contagem de plaquetas superior a 200 X 10⁹/ L (17% versus 7%).

Neutropenia

Nos dois estudos clínicos de Fase 3, 1% dos pacientes reduziram ou pararam Jakafi por causa da neutropenia.

A Tabela 11 fornece a frequência e gravidade das anormalidades hematológicas clínicas relatadas para pacientes que recebem tratamento com Jakafi ou placebo no estudo controlado por placebo.

Tabela 11: Mielofibrose: piores anormalidades laboratoriais de hematologia no estudo controlado por placebo^a

Dados adicionais do estudo controlado por placebo

25% dos pacientes tratados com Jakafi e 7% dos pacientes tratados com placebo desenvolveram anormalidades de Grau 1 que ocorreram recentemente ou pioraram na alanina transaminase (ALT). A incidência de elevações maiores ou iguais ao grau 2 foi de 2% para Jakafi com elevações de ALT de grau 1% e sem grau 4.

17% dos pacientes tratados com Jakafi e 6% dos pacientes tratados com placebo desenvolveram anormalidades de Grau 1 que ocorreram recentemente ou pioraram na transaminase de aspartato (AST). A incidência de elevações de grau 2 do AST foi <1% para Jakafi sem elevações de grau 3 ou 4 do AST.

17% dos pacientes tratados com Jakafi e <1% dos pacientes tratados com placebo desenvolveram elevações de grau 1 que ocorreram recentemente ou pioraram no colesterol. A incidência de elevações de colesterol de grau 2 foi <1% para Jakafi sem elevações de colesterol de grau 3 ou 4.

Experiência em ensaios clínicos em Policitemia Vera

Em um estudo randomizado, aberto e controlado por ativos, 110 pacientes com PV resistente ou intolerante à hidroxiureia receberam Jakafi e 111 pacientes receberam a melhor terapia disponível. A reação adversa mais frequente ao medicamento foi anemia. A Tabela 12 apresenta os eventos adversos emergentes mais frequentes do tratamento não hematológico que ocorrem até a semana 32.

A descontinuação por eventos adversos, independentemente da causalidade, foi observada em 4% dos pacientes tratados com Jakafi.

Tabela 12: Policitemia Vera: Tratamento de eventos adversos emergentes que ocorrem em ≥ 6% dos pacientes em Jakafi no estudo aberto, controlado por ativos, até a semana 32 do tratamento aleatório

Outros eventos adversos emergentes do tratamento clinicamente importantes observados em menos de 6% dos pacientes tratados com Jakafi foram:

Ganho de peso, hipertensão e infecções do trato urinário

Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes são mostradas na Tabela 13.

Tabela 13: Vera da policitemia: anormalidades laboratoriais selecionadas no estudo aberto, controlado por ativos, até a semana 32 do tratamento aleatório^a

Não há antídoto conhecido para overdoses com Jakafi. Doses únicas até 200 mg foram administrado com tolerabilidade aguda aceitável. Doses repetidas mais altas do que as recomendadas estão associadas com aumento da mielossupressão, incluindo leucopenia, anemia e trombocitopenia. Tratamento de suporte apropriado deve ser administrado.

Não se espera que a hemodiálise melhore a eliminação de Jakafi.

Jakafi inibe a fosforilação STAT3 induzida por citocinas no sangue total de pacientes com MF e PV. A administração de Jakafi resultou em inibição máxima da fosforilação do STAT3 2 horas após a administração, que retornou à linha de base por 10 horas em pacientes com MF e PV

Eletrofisiologia Cardíaca

Na dose de 1,25 a 10 vezes a dose inicial mais alta recomendada, Jakafi não prolonga o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante.

A concentração plasmática máxima média de ruxolitinibe (Cmax) e AUC aumentou proporcionalmente em um intervalo de dose única de 5 mg a 200 mg. A Cmax média do ruxolitinibe variou de 205 nM a 7100 nM e a AUC variou de 862 nM * h a 30700 nM * h em um intervalo de dose única de 5 mg a 200 mg.

Absorção

O ruxolitinibe atinge a Cmax dentro de 1 hora a 2 horas após a dose. Estima-se que a absorção oral de ruxolitinibe seja de pelo menos 95%.

Efeito alimentar

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do ruxolitinibe após a administração de Jakafi com uma refeição rica em gordura e alta caloria (aproximadamente 800 a 1000 calorias, das quais 50% foram derivadas de gordura).

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário é de 72 L (coeficiente de variação [CV] 29%) em pacientes com MF e 75 L (23%) em pacientes com PV

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 97%, principalmente à albumina.

Eliminação

A meia-vida média de eliminação do ruxolitinibe é de aproximadamente 3 horas e a meia-vida média do metabolito do ruxolitinibe + é de aproximadamente 5,8 horas.

A depuração do ruxolitinibe foi de 17,7 L / h em mulheres e 22,1 L / h em homens com MF (variabilidade inter-sujeito a 39%).

A depuração do ruxolitinibe foi de 12,7 L / h em pacientes com PV (variabilidade inter-sujeito de 42%).

Metabolismo

O ruxolitinibe é metabolizado pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP2C9.

Excreção

Após uma dose oral única de ruxolitinibe radiomarcado, a eliminação foi predominantemente através do metabolismo, com 74% da radioatividade excretada na urina e 22% da excreção via fezes. O medicamento inalterado representou menos de 1% da radioatividade total excretada.