Irbesartan comp. ratiopharm

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa é indicada em pacientes adultos cuja pressão arterial não é adequadamente controlada apenas com irbesartan ou hidroclorotiazida.

Posologia

Irbesartan comp. ratiopharm pode ser tomado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Titulação da dose com os componentes individuais (ou seja,. irbesartan e hidroclorotiazida) podem ser recomendados.

Quando clinicamente apropriado, pode ser considerada uma mudança direta da monoterapia para as combinações fixas :

- um Irbesartan comp. ratiopharm 150 mg / 12,5 mg pode ser administrado em pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou irbesartan 150 mg isoladamente ;

- um Irbesartan comp. ratiopharm 300 mg / 12,5 mg pode ser administrado em pacientes insuficientemente controlados por irbesartan 300 mg ou por Irbesartan comp. ratiopharm 150 mg / 12,5 mg.

- um Irbesartan comp. ratiopharm 300 mg / 25 mg pode ser administrado em pacientes insuficientemente controlados pelo Irbesartan comp. ratiopharm 300 mg / 12,5 mg.

Doses superiores a 300 mg de irbesartan / 25 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia não são recomendadas.

Quando necessário, Irbesartan comp. ratiopharm pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensivo.

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, Irbesartan comp. ratiopharm não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). Os diuréticos de loop são preferidos às tiazidas nesta população. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal cuja depuração renal da creatinina seja> 30 ml / min.

Compromisso hepático: Irbesartan comp. ratiopharm não está indicado em doentes com compromisso hepático grave. Tiazidas deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Nenhum ajuste posológico de Irbesartan comp. ratiopharm é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Pessoas mais velhas: nenhum ajuste posológico de Irbesartan comp. ratiopharm é necessário em pessoas idosas.

População pediátrica: Irbesartan comp. ratiopharm não é recomendado em crianças e adolescentes porque a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Método de administração

Para uso oral.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez

â – Compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min)

Hipocalemia refratária, hipercalcemia

â – Compromisso hepático grave, cirrose biliar e colestase

â – A utilização concomitante de Irbesartan comp. O ratiopharm com produtos contendo aliscireno é contra-indicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (taxa de filtração glomerular (TFG) <60 ml / min / 1,73 m²).

Hipotensão - Pacientes com volume esgotado : Irbesartan comp. O ratiopharm raramente foi associado a hipotensão sintomática em pacientes hipertensos sem outros fatores de risco para hipotensão. Pode-se esperar que a hipotensão sintomática ocorra em pacientes com volume e / ou sódio esgotados por terapia diurética vigorosa, restrição alimentar de sal, diarréia ou vômito. Tais condições devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com Irbesartan comp. ratiopharm.

Estenose da artéria renal - Hipertensão renovascular : existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria para um único rim em funcionamento são tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos receptores da angiotensina II. Embora isso não esteja documentado com Irbesartan comp. ratiopharm, um efeito semelhante deve ser antecipado.

Compromisso renal e transplante renal : quando Irbesartan comp. ratiopharm é usado em pacientes com insuficiência renal, recomenda-se uma monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existe experiência em relação à administração de Irbesartan comp. ratiopharm em pacientes com transplante renal recente. Irbesartan comp. ratiopharm não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). A azotemia associada ao diurético tiazídico pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal cuja depuração da creatinina seja> 30 ml / min. No entanto, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina> 30 ml / min, mas <60 ml / min), essa combinação de dose fixa deve ser administrada com cautela.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) :

Taqui estão evidências de que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, não é recomendado o bloqueio duplo do RAAS através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno. Se a terapia de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, isso deve ocorrer apenas sob supervisão especializada e sujeito a monitoramento frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

Compromisso hepático : tiazidas devem ser usadas com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações no equilíbrio de líquidos e eletrólitos podem precipitar o coma hepático. Não há experiência clínica com Irbesartan comp. ratiopharm em pacientes com insuficiência hepática.

Estenose da válvula aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva : como com outros vasodilatadores, é indicado cuidado especial em pacientes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Aldosteronismo primário: pacientes com aldosteronismo primário geralmente não respondem a medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso de Irbesartan comp. ratiopharm não é recomendado.

Efeitos metabólicos e endócrinos : a terapia com tiazida pode prejudicar a tolerância à glicose. Em pacientes diabéticos, podem ser necessários ajustes posológicos de insulina ou agentes hipoglicêmicos orais. O diabetes mellitus latente pode se manifestar durante a terapia com tiazida.

Aumentos nos níveis de colesterol e triglicerídeos foram associados à terapia diurética tiazídica; no entanto, na dose de 12,5 mg contida no Irbesartan comp. ratiopharm, efeitos mínimos ou inexistentes foram relatados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitação franca em certos pacientes que recebem terapia com tiazida.

Desequilíbrio eletrolítico : quanto a qualquer paciente que receba terapia diurética, a determinação periódica dos eletrólitos séricos deve ser realizada em intervalos apropriados.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio de líquidos ou eletrólitos (hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Sinais de alerta de desequilíbrio de líquidos ou eletrólitos são secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dor ou cãibras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náusea ou vômito.

Embora a hipocalemia possa se desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapia concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocalemia induzida por diuréticos. O risco de hipocalemia é maior em pacientes com cirrose hepática, em pacientes com diurese rápida, em pacientes que recebem ingestão oral inadequada de eletrólitos e em pacientes que recebem terapia concomitante com corticosteróides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do Irbesartan comp. pode ocorrer hipercaliemia por ratiopharm, especialmente na presença de insuficiência renal e / ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se o monitoramento adequado do potássio sérico em pacientes em risco. Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sais contendo potássio devem ser co-administrados com cautela com Irbesartan comp. ratiopharm.

Não há evidências de que o irbesartan reduza ou evite a hiponatremia induzida por diuréticos. O déficit de cloreto é geralmente leve e geralmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar uma elevação intermitente e leve do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Hipercalcemia marcada pode ser evidência de hiperparatireoidismo oculto. As tiazidas devem ser descontinuadas antes de realizar testes para a função da paratireóide.

Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.

Lítio: a combinação de lítio e Irbesartan comp. ratiopharm não é recomendado.

Teste antidopagem : a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado analítico positivo em um teste antidoping.

Geral: em pacientes cujo tom vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,. pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos receptores da angiotensina II que afetam esse sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou insuficiência renal raramente aguda . Como em qualquer agente anti-hipertensivo, a diminuição excessiva da pressão arterial em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doença cardiovascular isquêmica pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em pacientes com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis em pacientes com essa história.

Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico com o uso de diuréticos tiazídicos.

Casos de reações de fotosensibilidade foram relatados com diuréticos tiazídicos. Se ocorrer reação de fotosensibilidade durante o tratamento, recomenda-se interromper o tratamento. Se uma re-administração do diurético for considerada necessária, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou ao UVA artificial

Gravidez: Os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a terapia continuada com ARAII seja considerada essencial, as pacientes que planejam a gravidez devem ser alteradas para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapia alternativa.

Lactose: este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma agudo secundário de fechamento agudo: medicamentos com sulfonamida ou derivados de sulfonamida podem causar uma reação idiossincrática, resultando em miopia transitória e glaucoma agudo de fechamento de ângulo. Embora a hidroclorotiazida seja uma sulfonamida, apenas casos isolados de glaucoma agudo de fechamento angular foram relatados até o momento com hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem dentro de horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo não tratado de fechamento angular pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é interromper a ingestão de medicamentos o mais rápido possível. Tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos podem precisar ser considerados se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de fechamento angular podem incluir um histórico de alergia à sulfonamida ou penicilina.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas, o Irbesartan comp. é improvável que o ratiopharm afete essa capacidade. Ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou cansaço durante o tratamento da hipertensão.

Combinação de irbesartan / hidroclorotiazida :

Entre 898 pacientes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan / hidroclorotiazida (variação: 37,5 mg / 6,25 mg a 300 mg / 25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos pacientes apresentaram reações adversas. As RAMs mais comumente relatadas foram tontura (5,6%), fadiga (4,9%), náusea / vômito (1,8%) e micção anormal (1,4%). Além disso, aumentos no nitrogênio da uréia no sangue (BUN) (2,3%), creatina quinase (1,7%) e creatinina (1,1%) também foram comumente observados nos ensaios.

A Tabela 1 apresenta as reações adversas observadas nos relatórios espontâneos e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida usando a seguinte convenção :

muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Informações adicionais sobre componentes individuais : além das reações adversas listadas acima para o produto combinado, outras reações adversas previamente relatadas com um dos componentes individuais podem ser possíveis reações adversas com Irbesartan comp. ratiopharm. As tabelas 2 e 3 abaixo detalham as reações adversas relatadas com os componentes individuais do Irbesartan comp. ratiopharm.

Os eventos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente distúrbios eletrolíticos) podem aumentar ao titular a hidroclorotiazida.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Yellow Card Scheme em: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de sobredosagem com Irbesartan comp. ratiopharm. O paciente deve ser monitorado de perto e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. O manejo depende do tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem indução de emese e / ou lavagem gástrica. Carvão ativado pode ser útil no tratamento de sobredosagem. Eletrólitos séricos e creatinina devem ser monitorados com frequência. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em uma posição supina, com substitutos de sal e volume administrados rapidamente.

Espera-se que as manifestações mais prováveis de sobredosagem com irbesartan sejam hipotensão e taquicardia; bradicardia também pode ocorrer.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada à depleção de eletrólitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação resultante de diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náusea e sonolência. A hipocalemia pode resultar em espasmos musculares e / ou acentuar arritmias cardíacas associadas ao uso concomitante de glicosídeos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. O grau em que a hidroclorotiazida é removida por hemodiálise não foi estabelecido.

Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II, combinações

Código ATC: C09DA04.

Irbesartan comp. ratiopharm é uma combinação de um antagonista do receptor da angiotensina II, irbesartan e um diurético tiazídico, hidroclorotiazida. A combinação desses ingredientes tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um grau maior do que qualquer componente sozinho.

O irbesartan é um potente receptor seletivo de angiotensina II por via oral (AT₁ subtipo) antagonista. Espera-se bloquear todas as ações da angiotensina II mediadas pelo AT₁ receptor, independentemente da fonte ou via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo da angiotensina-II (AT₁) os receptores resultam em aumentos nos níveis plasmáticos de renina e angiotensina-II e uma diminuição na concentração plasmática de aldosterona. Os níveis séricos de potássio não são significativamente afetados pelo irbesartan isoladamente nas doses recomendadas em pacientes sem risco de desequilíbrio eletrolítico. O irbesartan não inibe a ECA (cininase-II), uma enzima que gera angiotensina-II e também degrada a bradicinina em metabólitos inativos. O irbesartan não requer ativação metabólica para sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. As tiazidas afetam os mecanismos tubulares renais de reabsorção de eletrólitos, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com consequentes aumentos na perda urinária de potássio e bicarbonato e diminui o potássio sérico. Presumivelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração concomitante de irbesartan tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre em 2 horas e o efeito de pico ocorre em cerca de 4 horas, enquanto a ação persiste por aproximadamente 6-12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções aditivas relacionadas à dose na pressão arterial em suas faixas de doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em pacientes não adequadamente controlados com 300 mg de irbesartan resultou em reduções adicionais da pressão arterial diastólica corrigidas por placebo na calha (24 horas após a administração) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida resultou em reduções sistólicas / diastólicas subtraídas por placebo de até 13,6 / 11,5 mm Hg.

Dados clínicos limitados (7 em 22 pacientes) sugerem que pacientes não controlados com a combinação de 300 mg / 12,5 mg podem responder quando titulados para 300 mg / 25 mg. Nesses pacientes, foi observado um efeito incremental de redução da pressão arterial para pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respectivamente).

Uma vez ao dia, a administração com 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida deu reduções médias sistólicas / diastólicas da pressão arterial ajustada ao placebo na calha (24 horas após a administração) de 12,9 / 6,9 mm Hg em pacientes com hipertensão leve a moderada. Os efeitos de pico ocorreram em 3-6 horas. Quando avaliada pelo monitoramento ambulatorial da pressão arterial, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia produziu uma redução consistente da pressão arterial durante o período de 24 horas, com reduções sistólicas / diastólicas médias subtraídas por placebo de 15,8 / 10,0 mm Hg. Quando medido pelo monitoramento ambulatorial da pressão arterial, os efeitos mínimos do Irbesartan comp. ratiopharm 150 mg / 12,5 mg foram 100%. Os efeitos mínimos a máximos medidos pelo manguito durante as visitas ao escritório foram de 68% e 76% para o Irbesartan comp. ratiopharm 150 mg / 12,5 mg e Irbesartan comp. ratiopharm 300 mg / 12,5 mg, respectivamente. Esses efeitos de 24 horas foram observados sem a redução excessiva da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução segura e eficaz da pressão arterial durante o intervalo de dosagem uma vez ao dia.

Em pacientes não adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida isoladamente, a adição de irbesartan deu uma redução média sistólica / diastólica subtraída por placebo adicional de 11,1 / 7,2 mm Hg.

O efeito de redução da pressão arterial do irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é aparente após a primeira dose e está substancialmente presente em 1-2 semanas, com o efeito máximo ocorrendo em 6-8 semanas. Em estudos de acompanhamento a longo prazo, o efeito do irbesartan / hidroclorotiazida foi mantido por mais de um ano. Embora não tenha sido estudado especificamente com o Irbesartan comp. ratiopharm, a hipertensão rebote não foi observada com irbesartan ou hidroclorotiazida.

O efeito da combinação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbimortalidade não foi estudado. Estudos epidemiológicos demonstraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbidade cardiovascular.

Não há diferença na resposta ao Irbesartan comp. ratiopharm, independentemente da idade ou sexo. Como é o caso de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, os pacientes hipertensos negros têm notavelmente menos resposta à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (por exemplo,. 12,5 mg por dia), a resposta anti-hipertensiva em pacientes negros se aproxima da dos pacientes não negros.

Eficácia e segurança do Irbesartan comp. O ratiopharm como terapia inicial para hipertensão grave (definida como SeDBP> 110 mmHg) foi avaliado em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativos, de 8 semanas, com braço paralelo. Um total de 697 pacientes foram randomizados na proporção de 2: 1 para irbesartan / hidroclorotiazida 150 mg / 12,5 mg ou para irbesartan 150 mg e sistematicamente titulado à força (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan / hidroclorotiazida 300 mg / 25 mg ou irbesartan, respectivamente.

O estudo recrutou 58% dos homens. A idade média dos pacientes foi de 52,5 anos, 13% tinha> 65 anos e apenas 2% tinham> 75 anos de idade. Doze por cento (12%) dos pacientes eram diabéticos, 34% eram hiperlipidêmicos e a condição cardiovascular mais frequente era a angina de peito estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de pacientes cujo SeDBP foi controlado (SeDBP <90 mmHg) na semana 5 do tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos pacientes na combinação atingiram SeDBP <90 mmHg em comparação com 33,2% dos pacientes em uso de irbesartan (p = 0,0005). A pressão arterial média basal foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as reduções de SeSBP / SeDBP em cinco semanas foram de 30,8 / 24,0 mmHg e 21,1 / 19,3 mmHg para irbesartan / hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p <0,000000000001).

Os tipos e incidências de eventos adversos relatados para pacientes tratados com a combinação foram semelhantes ao perfil de eventos adversos para pacientes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas, não houve casos relatados de síncope em nenhum dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% dos pacientes com hipotensão e 2,8% e 3,1% dos pacientes com tontura como reações adversas relatadas nos grupos de combinação e monoterapia, respectivamente.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Dois grandes ensaios clínicos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) eVA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um angiotensina II bloqueador do receptor. ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de evidências de danos nos órgãos finais. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Esses estudos não demonstraram efeito benéfico significativo nos resultados renais e / ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão em comparação à monoterapia. Dadas suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, esses resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Ensaio de aliscireno no diabetes tipo 2 usando parâmetros de doenças cardiovasculares e renais) foi um estudo desenvolvido para testar o benefício de adicionar aliscireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou de um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de resultados adversos. A morte e o derrame cardiovascular foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito na farmacocinética de nenhum dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são agentes oralmente ativos e não requerem biotransformação para sua atividade. Após administração oral de Irbesartan comp. ratiopharm, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% e 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do Irbesartan comp. ratiopharm. O pico da concentração plasmática ocorre 1,5-2 horas após a administração oral de irbesartan e 1-2,5 horas para hidroclorotiazida.

A ligação às proteínas plasmáticas do irbesartan é de aproximadamente 96%, com ligação insignificante aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição do irbesartan é de 53 a 93 litros. A hidroclorotiazida é 68% ligada às proteínas no plasma e seu volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l / kg.

O irbesartan exibe farmacocinética linear e proporcional à dose no intervalo de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos que proporcional na absorção oral em doses além de 600 mg; o mecanismo para isso é desconhecido. A depuração total do corpo e renal é de 157-176 e 3,0-3,5 ml / min, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do irbesartan é de 11 a 15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas dentro de 3 dias após o início de um regime de dosagem uma vez ao dia. O acúmulo limitado de irbesartan (<20%) é observado no plasma após doses repetidas uma vez ao dia. Num estudo, foram observadas concentrações plasmáticas um pouco mais elevadas de irbesartan em doentes hipertensos do sexo feminino. No entanto, não houve diferença na meia-vida e no acúmulo de irbesartan. Nenhum ajuste posológico é necessário em pacientes do sexo feminino. AUC e C. do irbesartan_máx os valores também foram um pouco maiores em indivíduos mais velhos (> 65 anos) do que os de indivíduos jovens (18 a 40 anos). No entanto, a meia-vida terminal não foi significativamente alterada. Nenhum ajuste posológico é necessário em pessoas idosas. A meia-vida média do plasma da hidroclorotiazida varia de 5 a 15 horas.

Após administração oral ou intravenosa de ¹⁴O irbesartan C, 80-85% da radioatividade plasmática circulante, é atribuível ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado através da conjugação e oxidação de glucuronídeos. O principal metabolito circulante é o irbesartan glucuronido (aproximadamente 6%). In vitro estudos indicam que o irbesartan é oxidado principalmente pela enzima do citocromo P450 CYP2C9; isoenzima CYP3A4 tem efeito insignificante. O irbesartan e seus metabólitos são eliminados pelas vias biliar e renal. Após administração oral ou intravenosa de ¹⁴C irbesartan, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina como irbesartan inalterado. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelos rins. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, mas não a barreira hematoencefálica, e é excretada no leite materno.

Compromisso renal : em doentes com compromisso renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são significativamente alterados. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em pacientes com depuração da creatinina <20 ml / min, a meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida aumentou para 21 horas.

Compromisso hepático : em doentes com cirrose leve a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são significativamente alterados. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática grave.

Irbesartan / hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da combinação irbesartan / hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com duração de até 6 meses. Não foram observados achados toxicológicos relevantes para o uso terapêutico humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a combinação irbesartan / hidroclorotiazida a 10/10 e 90/90 mg / kg / dia, também foram observadas com um dos dois medicamentos isoladamente e / ou foram secundárias a reduções na pressão arterial. pressão (não foram observadas interações toxicológicas significativas) :

â-al Alterações renais, caracterizadas por ligeiros aumentos na uréia e creatinina séricas, e hiperplasia / hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma conseqüência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

â-uma ligeira diminuição nos parâmetros eritrócitos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) ;

â – uma descoloração do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observadas em poucos ratos em um estudo de toxicidade de 6 meses em irbesartan 90 mg / kg / dia, hidroclorotiazida 90 mg / kg / dia e irbesartan / hidroclorotiazida 10/10 mg / kg / dia. Essas lesões não foram observadas em macacos;

â-uma diminuição do potássio sérico devido à hidroclorotiazida e parcialmente evitada quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com irbesartan.

A maioria dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio de inibição induzida pela angiotensina II da liberação de renina, com estimulação das células produtoras de renina) e ocorre também com inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Esses achados parecem não ter relevância para o uso de doses terapêuticas de irbesartan / hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogênicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação em doses que produziram toxicidade materna. Os efeitos da combinação irbesartan / hidroclorotiazida na fertilidade não foram avaliados em estudos com animais, pois não há evidência de efeito adverso na fertilidade em animais ou humanos com irbesartan ou hidroclorotiazida quando administrados isoladamente. No entanto, outro antagonista da angiotensina II afetou os parâmetros de fertilidade em estudos com animais quando administrado isoladamente. Esses achados também foram observados com doses mais baixas desse outro antagonista da angiotensina II quando administrados em combinação com a hidroclorotiazida.

Não houve evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan / hidroclorotiazida. O potencial carcinogênico do irbesartan e da hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos com animais.

Irbesartan : não houve evidência de toxicidade sistêmica ou de órgão alvo anormal em doses clinicamente relevantes. Em estudos de segurança não clínicos, altas doses de irbesartan (> 250 mg / kg / dia em ratos e> 100 mg / kg / dia em macacos) causaram uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito altas (> 500 mg / kg / dia) mudanças degenerativas nos rins (como nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basófilos, concentrações plasmáticas aumentadas de uréia e creatinina) foram induzidos por irbesartan no rato e no macaco e são considerados secundários aos efeitos hipotensores do medicamento que levaram à diminuição da perfusão renal. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia / hipertrofia das células justaglomerulares (em ratos a> 90 mg / kg / dia, em macacos a> 10 mg / kg / dia). Todas essas alterações foram consideradas causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para doses terapêuticas de irbesartan em humanos, a hiperplasia / hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter relevância.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados em estudos de ratos machos e fêmeas, mesmo em doses orais de irbesartan, causando alguma toxicidade parental (de 50 a 650 mg / kg / dia), incluindo mortalidade na dose mais alta. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da prole. Estudos em animais indicam que o irbesartan radiomarcado é detectado em fetos de ratos e coelhos. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos em animais com irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (aumento da cavitação pélvica renal, hidróter ou edema subcutâneo) em fetos de ratos, que foram resolvidos após o nascimento. Em coelhos, o aborto ou a reabsorção precoce foram observados em doses que causam toxicidade materna significativa, incluindo mortalidade. Não foram observados efeitos teratogênicos no rato ou coelho.

Hidroclorotiazida: embora evidências ambíguas de um efeito genotóxico ou carcinogênico tenham sido encontradas em alguns modelos experimentais, a extensa experiência humana com a hidroclorotiazida não demonstrou associação entre seu uso e um aumento nas neoplasias.

Não aplicável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.