Cantex

O Cantex é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado em adultos e crianças com idaigual ou superior a 2 anos como se segue::

- Tratamento da aspergilose invasiva.

- Tratamento da candidatura em dias não neutropénicos.

- Tratamento de invasivos graves resistentes ao fluconazol Candida infecções (incluindo C. krusei).

- Tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium contratacao. e Fusarium contratacao.

Não pode ser administrado principalmente a doenças transmitíveis, possivelmente com risco de vida.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas em receptores de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas de alto risco (HSCT).

Cantex, é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado em adultos e crianças com ida igual ou superior a 2 anos, como se segue::

- Tratamento da aspergilose invasiva.

- Tratamento da candidatura em dias não neutropénicos.

- Tratamento de infecções causadas por múltiplos resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei). Tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Não pode ser administrado principalmente a doenças transmitíveis, possivelmente com risco de vida.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas em receptores de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas de alto risco (HSCT).

Posologia

As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início e durante a terapêutica com voriconazol.

Pó para solução para perfusão:

Recomenda-se a administração de Cantex a uma taxa máxima de 3 mg/kg por hora durante 1 a 3 horas.

Tratamento

Adulto

A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga especificada de Cantex por via intravenosa uo oral para atingir concentrações plasmáticas no dia 1 próximas do estado estacionário.), a mudança entre administração intraventosa e oral é apropriada quando clinicamente indicado.

No quadro seguinte são fornecas informações detalhadas sobre as recomendações posológicas.:

Via intravenosa Via oral (comprimidos e Suspensão) Doentes com peso igual ou superior a 40 kg * doentes com peso inferior a 40 kg* Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 6 mg / kg de 12 em 12 horas 400 mg (10 ml) de 12 em 12 horas 200 mg (5 ml) de 12 em 12 horas Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 4 mg / kg de duas vezes por dia 200 mg (5 ml) duas vezes por dia 100 mg (2, 5 ml) duas vezes por dia

* Isto tambémse aplica a doentes com idade igual ou superior a 15 anos

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível, dependente da resposta clínica e micológica do doente. A exposição a longo prazo ao voriconazol superior a 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidada da relação benefício-risco.

Justiça posológica)

Se o doente não conseguir tolerar o tratamento intravenoso com 4 mg/kg de duas vezes por dia, refazer uma dose para 3 mg/kg de duas vezes véz por dia.

Se a resposta doente ao tratamento for inadequada, uma dose de manutenção pode ser aumentada para 300 mg, duas vezes por dia, para administração oral. Para fazer com peso inferior a 40 kg, uma dose oral pode ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.

Se o doente não conseguir tolerar o tratamento com uma dose mais elevada, reduzir a dose oral, em intervalos de 50 mg para uma dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com menos de 40 kg).

Em caso de utilização como profilaxia, consulta abaixo.

Crianças (2 a <12 anos) e adolescentes jovens com baixo peso corporal (12 a 14 anos e <50 kg)

O Voriconazol deve ser administrado em crianças, uma vez que estes adolescentes jovens podem metabolizar o Voriconazol, de forma mais semelha à das crianças do que dos adultos.

O regime posológico recomendado é o seguinte::

Via Intravenosa Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 9 mg / kg de 12 em 12 horas não recomendado Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 8 mg/kg de duas vezes por dia 9 mg / kg de duas vezes por dia (uma dose máxima de 350 mg duas vezes por dia))))

Nota: com base numa análise farmacocinética populacional em 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades entre os 2 e <12 anos e 26 Adolescentes imunocomprometidos com idades entre os 12 e <17 anos.

Recomenda-se iniciar a terapêutica com regime intravenoso, e o regime oral só deve ser considerado depois de se verificar uma melhoria clínica significativa. Nota-se que uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior à dose oral de 9 mg/kg.

Estas recomendações posológicas para crianças são baseadas em estudos nos quais o voriconazol foi administrado como pó para Suspensão oral. A bioequivalência entre o pó para suspensão oral e os comprimidos não foi investigada numa população pediátrica. Considerando o tempo de trânsito gastro-trânsito assumido em dois sistemas, a absorção dos sistemas pode ser diferente em dois sistemas em comparação com dois adultos. Assim, recomenda-se a utilização da formulação de suspensão oral em campanhas com ida entre 2 e <12 anos.

Todos os outros adolescentes (12 a 14 anos e > 50 kg, 15 a 17 anos independentes do peso corporal)

O voriconazol deve ser administrado em adultos.

Justiça posológica [2 a < 12 anos] e adolescentes jovens com baixo peso corporal [12 a 14 anos e < 50 kg])

Se a resposta do doente ao tratamento para uma inadequada, a dose pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se uma dose oral máxima de 350 mg foi inicialmente utilizada). Se o doente não conseguir tolerar o tratamento, reduza a dose em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se uma dose oral máxima de 350 mg foi inicialmente utilizada).

A utilização em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos com dificuldade hepática ou renal não foi avaliada.

Profilaxia em adultos e crianças

A profilaxia deve ser viciada no dia do transplante e pode ser administrada até 100 dias. A profilaxia deve ser tão curta quanto possível, depender do risco de desenvolvimento de infecção química invasiva (IIF), tal como definida pela neutropenia ou imunossupressão. Pode apenas ser continuado até 180 dias após o transplante em caso de imunossupressão contínua ou daença do enverto contra hospedeiro (GvHD).

Dosagem

O regime posológico recomendado para a profilaxia é o mesmo que para o tratamento nos respectivos grupos etários. Consulta as tabelas de tratamento acima.

Duração da profilaxia

A segurança e eficácia do uso de voriconazol durante mais de 180 dias não foi, de forma adequada, estudos em ensaios clínicos.

O uso de voriconazol na profilaxia durante mais de 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidada da relação benefício-risco.

As seguintes instruções aplicam - se tanto ao tratamento como à profilaxia:

Posologia

Para a profilaxia, não são recomendados ajustes da dose em caso de falta de eficácia ou de expectativas # adversos relacionados com o tratamento. No caso de contactos relativos com o tratamento, deve ser considerada a continuação do voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Respostas posológicas em caso de co-administração

Se possível, a associação de voriconazol com rifabutina deve ser evitada.5.

O Efavirenz pode ser co-administrado com voriconazol se uma dose de manutenção de fazer voriconazol for aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz para reduzida em 50%, ou seja, para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol é inter rompido, deve ser reinstituída a posologia inicial de efavirenz.

Idoso

Não é necessário apenas posológico nos dentes Dios.

Compromisso Renal

Comprimidos revelados por películo :

A farmacocinética do Voriconazole administrado por via oral não é afectada pela deficiente renal. Por conseguinte, não é necessário justificar uma dose por via oral em doentes com compromisso renal ligeiro a grave.

O voriconazol é hemodializado com uma depuração de 121 ml/min. Uma pessoa de hemodiálise de 4 horas não remove uma quantidade suficiente de voriconazol para justificar um só argumento posológico.

Pó para solução para perfusão:

Em doentes com desencanto renal moderada a grave (depuração da creatinina < 50 ml/min )corre acumulada do veículo intravenoso, SBECD. O voriconazol Oral deve ser administrado a estes doentes, a menos que uma avaliação do benefício de risco para o doente justifique o uso de voriconazol intravenoso. Os níveis sírios de creatina devem ser cuidadamente monitorados nestes doentes e, se forem aumentados, deve considerar-se uma alteração da terapeutica com voriconazol oral.

O voriconazol é hemodializado com uma depuração de 121 ml/min. Uma pessoa de hemodiálise de 4 horas não remove uma quantidade suficiente de voriconazol para justificar um só argumento posológico.

O veículo intravenoso, SBECD, é hemodializado com uma depuração de 55 ml/min.

Hepatica

Recomenda-se que os regimes de dose de carga padrão sejam utilizados, mas que de uma dose de manutenção seja reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh a e B) receber voriconazol.

O voriconazol não foi julgado em doentes com cirrose hepática crónica grave (Child-Pugh c).

Há dados disponíveis numa base limitada sobre a segurança de Cantex em pacientes com Testes de Função Hepática (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], fosfatase alcalina [ALP], ou bilirrubina total >5 vezes o limite superior do normal).

O voriconazol tem sido associado a elevações dos testes da função hepática e sinais clínicos de lesão hepática, tais como icterícia, e só deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave se o benefício for superior ao risco potencial. Os doentes com compromisso hepático grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco.

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia do Cantex em Criancas com ida inferior a 2 anos.1 mas nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita.

Modo de administração

Cantex comprimidos revelados por películo devem ser tomadas pelo menos uma hora antes ou uma hora depois de uma reforma.

Cantex pó para solução para perfusão requerente reconstituiçao e diluiçao antes da administraçao sob a forma de perfusao intraventosa. Não para injecção em bólus.

Cantex suspensão oral deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma resposta.

Posologia

As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início e durante a terapêutica com Cantex.

Recomenda-se a administração de Cantex a uma taxa máxima de 3 mg/kg por hora durante 1 a 3 horas.

Cantex tambémestá disponivel em comprimidos revelados por película de 50 mg e 200 mg, pó de 200 mg e solvente para solução para perfuração.

Tratamento

Adulto

A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga especificada de Cantex por via intravenosa uo oral para atingir concentrações plasmáticas no dia 1 próximas do estado estacionário.), a mudança entre administração intraventosa e oral é apropriada quando clinicamente indicado.

No quadro seguinte são fornecas informações detalhadas sobre as recomendações posológicas.:

Via Intravenosa Doentes com peso igual ou superior a 40 kg * doentes com peso inferior a 40 kg* Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 6 mg / kg de 12 em 12 horas 400 mg de 12 em 12 horas 200 mg de 12 em 12 horas Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 4 mg / kg duas vezes por dia 200 mg duas vezes por dia 100 mg duas vezes por dia

* Isto tambémse aplica a doentes com idade igual ou superior a 15 anos

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível, dependente da resposta clínica e micológica do doente. A exposição a longo prazo a Cantex superior a 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidada da relação benefício-risco. Os dados clínicos para estabelecer a segurança da hidroxipropil-Î2-ciclodextrina (HPBCD) administrada por via intravenosa sem tratamento a longo prazo são disponíveis numa base limitada.

Justiça posológica)

Se o doente não conseguir tolerar o tratamento intravenoso com 4 mg/kg de duas vezes por dia, refazer uma dose para 3 mg/kg de duas vezes véz por dia.

Se a resposta doente ao tratamento for inadequada, uma dose de manutenção pode ser aumentada para 300 mg, duas vezes por dia, para administração oral. Para fazer com peso inferior a 40 kg, uma dose oral pode ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.

Se o doente não for capaz de tolerar o tratamento com uma dose mais elevada, reduzir a dose oral, em intervalos de 50 mg até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com menos de 40 kg).

Em caso de utilização como profilaxia, consulta abaixo.

Crianças (2 a <12 anos) e adolescentes jovens com baixo peso corporal (12 a 14 anos e <50 kg) O Cantex deve ser administrado em crianças, uma vez que estes adolescentes jovens podem metabolizar o Cantex de forma mais semelhante às crianças do que aos adultos.

O regime posológico recomendado é o seguinte::

Via Intravenosa Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 9 mg / kg de 12 em 12 horas não recomendado Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 8 mg/kg de duas vezes por dia 9 mg / kg de duas vezes por dia (uma dose máxima de 350 mg duas vezes por dia))))

Nota: com base numa análise farmacocinética populacional em 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades entre os 2 e <12 anos e 26 Adolescentes imunocomprometidos com idades entre os 12 e <17 anos.

Recomenda-se iniciar a terapêutica com regime intravenoso, e o regime oral só deve ser considerado depois de se verificar uma melhoria clínica significativa. Nota-se que uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará uma exposição Cantex aproximadamente 2 vezes superior à dose oral de 9 mg/kg.

Todos os outros adolescentes (12 a 14 anos e > 50 kg, 15 a 17 anos independentes do peso corporal)

O Cantex deve ser administrado em adultos.

Justiça posológica [2 a < 12 anos] e adolescentes jovens com baixo peso corporal [12 a 14 anos e < 50 kg])

Se a resposta do doente ao tratamento for inadequada, uma dose intraventosa pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg. Se o dia não for capaz de tolerar o tratamento, refazer uma dose intraventosa em 1 mg/kg.

A utilização em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos com dificuldade hepática ou renal não foi avaliada.

Profilaxia em adultos e crianças

A profilaxia deve ser viciada no dia do transplante e pode ser administrada até 100 dias.

A profilaxia deve ser tão curta quanto possível, depender do risco de desenvolvimento de infecção química invasiva (IIF), tal como definida pela neutropenia ou imunossupressão. Pode apenas ser continuado até 180 dias após o transplante em caso de imunossupressão contínua ou daença do enverto contra hospedeiro (GvHD).

Dosagem

O regime posológico recomendado para a profilaxia é o mesmo que para o tratamento nos respectivos grupos etários. Consulta as tabelas de tratamento acima.

Duração da profilaxia

A segurança e eficácia da utilização de Cantex durante mais de 180 dias não foi convenientemente estudada em ensalos clínicos.

A utilização de Cantex na profilaxia durante mais de 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidada da relação benefício-risco. Os dados clínicos para estabelecer a segurança da hidroxipropil-Î2-ciclodextrina (HPBCD) administrada por via intravenosa sem tratamento a longo prazo são disponíveis numa base limitada.

As seguintes instruções aplicam - se tanto ao tratamento como à profilaxia:

Posologia

Para a profilaxia, não são recomendados ajustes da dose em caso de falta de eficácia ou de expectativas # adversos relacionados com o tratamento. No caso de contactos relativos com o tratamento, deve considerar-se a interrupção do Cantex e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Respostas posológicas em caso de co-administração

O Efavirenz pode ser co-administrado com Cantex se uma dose de manutenção de Cantex por aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz para reduzida em 50%, ou seja, para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com Cantex é inter rompido, deve ser reinstituída a posologia inicial de efavirenz.

Grupos específicos de pessoas

Doentes idosos

Não é necessário apenas posológico nos dentes Dios.

Doentes com compromisso renal

Em dias com desencanto renal moderada a grave (depuração da creatinina < 50 ml/min )corre acumulada do veículo intravenoso, hidroxipropilbetadex. Deve administrar-se Cantex Oral a estes doentes, a menos que uma avaliação do benefício de risco para o doente justifique a utilização de Cantex intravenoso. Os níveis sírios de creatina devem ser cuidadamente monitorados nestes doentes e, se forem aumentados, deve considerar-se uma alteração da terapeutica Cantex oral. Não se recomenda a utilização em dias que não estejam a fazer hemodiálise.

O Cantex é hemodialisado com uma depuração de 121 ml/min. Uma pessoa de hemodiálise de 4 horas não remove uma quantidade suficiente de Cantex para justificar um justo da dose.

O veículo intraventoso, hidroxipropilbetadex, é hemodializado com uma depuração de 37, 5 ± 24 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

Recomenda-se que os regimes posológicos de carga padrão sejam utilizados, mas que de uma dose de manutenção seja reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh a e B) receber Cantex.

Cantex não foi julgado em doentes com cirrose hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Há dados disponíveis numa base limitada sobre a segurança de Cantex em pacientes com testes de função hepática (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], fosfatase alcalina [ALP], ou bilirrubina total >5 vezes o limite superior do normal).

Cantex tem sido associado a elevações nos testes da função hepática e sinais clínicos de lesão hepática, tais como icterícia, e só deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave se o benefício for superior ao risco potencial. Os doentes com compromisso hepático grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco.

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia do Cantex em Criancas com ida inferior a 2 anos.1 mas nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita.

Os dados clínicos para estabelecer a segurança do HPBCD administrado por via intravenosa na população pediátrica são limitados.

Modo de administração

Cantex 200 mg pó para solução para perfusão requer reconstituição e diluição antes da administração sob a forma de perfusão intravenosa. Não para injecção em bólus.

A administração concomitante com substratos da CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida uo quinidina desde um aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao prolongamento fazer QTc e raras ocorrências de indutores de indutores de indutores de torsades de pointes.

A co-administração com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, uma vez que é provável que estes medicamentos diminuam significativamente como concentrações plasmáticas de voriconazol.

A co-administração de doses padrão de voriconazol com doses de efavirenz de 400 mg uma vez por dia uo superiores é contra-indicada, uma vez que o efavirenz diminui significativamente como concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis com estas doses. O voriconazol também aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de efavirenz.

A co-administração com doses elevadas de ritonavir (400 mg uo mais duas vezes ao dia) porque ritonavir diminui significativamente como concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis com esta dose.

A co-administração com alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, di-hidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao ergotismo.

Administração concomitante com sirolímus uma vez que é provável que o voriconazol significativamente as realizações plasmáticas do sirolímus.

Administração concomitante com hipericão.

A administração concomitante com substratos da CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida uo quinidina desde um aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao prolongamento fazer QTc e raras ocorrências de indutores de indutores de indutores de torsades de pointes.

A co-administração com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, uma vez que é provável que estes medicamentos diminuam significativamente como concentrações plasmáticas de Cantex.

A co-administração de doses padrão de Cantex com doses de efavirenz de 400 mg uma vez por dia uo superiores é contra-indicada porque o efavirenz diminui significativamente como concentrações plasmáticas de Cantex em indivíduos saudáveis nestas doses. Cantex tambémuma aumenta significativamente as realizações plasmáticas de efavirenz.

A co-administração com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou mais duas vezes ao dia) diminui significativamente as concentrações plasmáticas de Cantex em Índia saudáveis nesta dose.

A co-administração com alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, di-hidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao ergotismo.

Administração concomitante com sirolímus uma vez que é provável que o Cantex de forma significativa as realizações plasmáticas do sirolímus.

Administração concomitante com hipericão.

Hipersensibilidade

Duração do tratamento IV

A duração do tratamento com a formulação intraventosa não deve ser superior a 6 meses.

Cardiovascular

O voriconazol foi associado ao prolongamento do intervalo QTc. Tem havido casos raros de indutores de indutores de torsades de pointes em doentes a tomar voriconazol que tiveram uma quimíca uma quimíca factores de risco, tais como história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia e medicamentos concomitantes que podem ter sido contributivos. O voriconazol deve ser administrado com precaução a doentes com condições potenciais pró-arrítmicas, tais como::

- Prolongamento QTc congénito ou adicional.

- Cardiomiopatia, em particular quando está presente insinuação cardíaca.

- Bradicardia sinusal.

- Arritmias sintomáticas existentes.

- Medicamento concomitante que se sabe prolongar o intervalo QTc. As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início e durante a terapêutica com voriconazol. Foi realizado um estudo em voluntários saudáveis que examinou o efeito sobre o valor QTc de doses únicas de voriconazol até 4 vezes uma dose diária habitual. Nenhum indigido apresentou um intervalo que excedesse o limiar potencial relevante do ponto de vista clínico de 500 mseg.

Reacções relacionadas com a impressão

Foram observadas reacções relacionadas com a perfusão, predominantemente rubor e náuseas, durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol. Depende da gravidade dos sintomas, deve considerar-se a interrupção do tratamento.

Toxicidade hepática

Em ensaios clínicos, ocorreram casos de reacções hepáticas graves durante o tratamento com voriconazol (incluindo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo casos fatais). Foram observados casos de reais hepaticas principalmente em doentes com situações clínicas subjacentes graves (predominantemente maligna hematológica). Contudo, as reacções hepáticas, incluindo a hepatite e a icterícia, em dias sem outros factores de risco identificáveis. A insinuação hepática tem sido geralmente reversível com a continuação da terapeutica.

Monitorização da função hepática

Os dentes em tratamento com Cantex devem ser cuidadamente monitorados quanto à toxicidade hepática. O tratamento clínico deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com Cantex e pelo menos durante o primeiro mês de tratamento. Uma duração fazer o tratamento deve ser tão curta quanto possível, no entanto, se com base na avaliação benefício-risco, o tratamento para continuado , a uma frequência de monitorização pode ser reduzida para mensalmente se não houver alterações nos testes da função hepática.

Se os testes da função hepática se tornarem significativamente elevados, o Cantex deve ser interpretado, a menos que uma avaliação médica do risco-benefício de fazer tratamento para o doente justifique a continuação da utilização.

A monitorização da função hepática deve ser realizada tanto em crianças como em adultos.

Reacções adversas dermatológicas graves

- Fototoxicidade

Além disso, o Cantex tem sido associado à fototoxicidade, incluindo reacções como efelides, lentigo, queratose actínica e pseudoporfiria. Recomenda-se que todos os doentes, incluindo as crianças, evitem a exposição à luz solar directa durante o tratamento com Cantex e utilizem medidas como vestuário protetor e protetor solar com elevado factor de Protecção solar (SPF).

- Carcinoma espinocelular)

Foi notificado carcinoma pavimentocelular da pele em doentes, alguns dos quais notificaram reacções fototóxicas anteriores. Se ocorrerem reacções fototóxicas, deve procurar-se aconselhamento multidisciplinar, deve considerar-se a interrupção Cantex e a utilização de agentes antifúngicos alternativos e o doente deve ser encaminhado para um dermatologista. Se Cantex for continuado, contudo, a avaliação dermatológica deve ser realizada de forma sistemática e regular, para permitir a realização e gestão precoces de lesões pré-malignas. Cantex deve ser interpretado se forem identificadas lesões cutâneas pré-malignas uo carcinoma de células escamosas (ver abaixo a secção relativa ao tratamento a longo prazo)

- Reacções cutâneas esfoliativas

Durante o tratamento com Cantex desenvolvem-se reacções como a língua de Stevens-Johnson. Se um doente desvolver um surto cutânea, deve ser cuidado monitorado e o Cantex continuado se as lesões progressirem.

Tratamento a longo prazo

Uma exposição a longo prazo (tratamento uo profilaxia) superior a 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidadosa da relação benefício-risco, pelo que os médicos devem considerar a necessidade de limitar a exposição ao Cantex.

Carcinoma espinocelular) foi notificado em relação com o tratamento Cantex a longo prazo.

Foi notificada periostite não infecciosa com níveis elevados de fluoreto e fosfatase alcalina em doentes transplantados. Se um doente desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com periostite, deve considerar-se a interrupção fazer Cantex após aconselhamento multidisciplinar.

Reacções adversas como visuaisname

Foram notificados casos de reacções adversas visuais prolongadas, incluindo visão turva, nevrite óptica e edema papilar.

Reacções adversas renais

Foi observada deficiente renal aguda em dentes graves submetidos a tratamento com Cantex. É provável que os doentes tratados com voriconazol sejam tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e apresentem condições concomitantes que minha inquietude resultar numa diminuição da função renal.

Monitorização da função renal

Os agentes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de função renal anormal. Isto deve incluir a avaliação laboratorial, particularmente criadora da série.

Monitorização da função pancreática

Os doentes, especialmente as crianças, com factores de risco para pancreatite aguda (por exemplo, quimioterapia recentes, transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT]) devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Cantex. Nesta situação clínica pode considerar-se a monitorização da amilase ou lipase séries.

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos. O voriconazol está indicado em doentes pediátricos com ajuda igual ou superior a dois anos. Foi observada uma frequentemente mais elevada de elevações das enzimas hepáticas na população pediátrica. A função hepática deve ser monitorizada em crianças e adultos. A biodisponibilidade Oral pode ser limitada em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, recomenda-se a administração intravenosa de voriconazol.

- Reacções adversas dermatológicas graves (incluindo CSC)

A frequência de reacções de fototoxicidade é superior na população pediátrica. Como foi relacionada uma evolução para a CSC, medidas rigorosas para a protecção são necessárias nesta população de pacientes. Em crianças com lesões por fotoagia, tais como lentiginas uo efelidas, recomenda-se a prevenção do sol e o acompanhamento dermatológico mesmo após a interrupção fazer tratamento.

Profilaxia

Em caso de expectativas # adversos relacionados com o tratamento (hepatotoxicidade, reacções cutâneas graves incluindo fototoxicidade e CSC, perturbações visuais graves uo prolongadas e periostite), deve considerar-se a interrupção fazer voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potencial indutor do CYP450)

Recomendação-se a monitorização cuidada dos niveis de fenitoína quando esta é co-administrada com o voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o beneficio compense o risco.

Efavirenz (indutor do CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4)

Quando o voriconazol é co-administrado com efavirenz, a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg de 24 em 24 horas.

Rifabutina (potente indutor do CYP450)

Recomendação-se a monitorização cuidada das doenças contagiosas de sangue total e das reacções adversas à rifabutina (P. ex. uveíte), quando esta é co-administrada com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos que o beneficio compense o risco.

Ritonavir (indentor potencial do CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4)

A co-administração de voriconazol e ritonavir em dose baixa (100 mg duas vezes por dia) deve ser evitada, a não ser que uma avaliação do benefício/risco para o doente justifique a utilização de voriconazol.

Everolimus (substrato do CYP3A4, substrato da gp-P))

A co-administração de voriconazol com everolimus não é recomendada, uma vez que se espera que o voriconazol significativamente as realizações de everolimus. Atualmente, não existem dados suficientes para permitir recomendações posológicas nesta situação.

Metadona (substrato da CYP3A4))

Recomenda-se uma monitorização frequente das reacções adversas e toxicidade relacionadas com a metadona, incluindo o prolongamento fazer o intervalo QTc, quando administrada concomitantemente com o voriconazol, uma vez que os níveis de metadona aumentaram após a co-administração do voriconazol. Pode ser necessária uma redução da Dose de metadona.

Opiáceos de curta acção (substrato do CYP3A4))

Deve considerar-se uma redução da dose de alfentanilo, fentanilo e outros opiáceos de acção curta com estrutura semelhante à fazer alfentanilo e metabolizados pela CYP3A4 (p.ex., sufentanilo), quando co-administrados com voriconazol. Uma vez que uma semi-vida fazer alfentanil é prolongada em 4 vezes quando o alfentanil é co-administrado com voriconazol, e num estudo independente publicado, a utilização concomitante de voriconazol e fentanilo resultou num aumento da AUC média_{0-âžžžžžžžcity na Estónia} de fentanilo, pode ser necessária uma monitorização frequente das reacções adversas associadas aos opiáceos (incluindo um período de monitorização respiratória mais longo).

Opiáceos de acção prolongada (substrato do CYP3A4))

Deve ser considerada a redução da dose de oxicodona e outros opiáceos de acção prolongada metabolizados pela CYP3A4 (p.ex., hidrocodona), quando co-administrados com voriconazol. Pode ser necessária uma monitorização frequente das reacções adversas associadas aos opiáceos.

Fluconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4))

A co-administração de voriconazol por via oral e fluconazol por via oral resultado num aumento significativo da C_maximo AUC Voriconazol em indivíduos saudáveis. Não foram estabelecidas uma dose reduzida e / ou a frequência do voriconazol e do fluconazol que eliminariam este efeito. Recomendação-se monitorização das reacções adversas associadas ao Voriconazol se o Voriconazol for utilizado posteriormente o fluconazol.

Os comprimidos de Cantex contêm lactose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp uo má absorção de glicose-galactose.

Uma suspensão oral de Cantex contém sacarose e não deve ser administrada a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, deficiência em sucrase-isomaltase uo má absorção de glicose-galactose.

Conteúdo em sódio: cada frasco para injectáveis de Cantex pó para solução para perfusão contém 217, 6 mg de sódio. Este facto deve ser tido em consideração em dias com uma dia de rádio controlada.

Hipersensibilidade

Duração do tratamento

A duração do tratamento com a formulação intraventosa não deve ser superior a 6 meses.

Cardiovascular

O Cantex foi associado ao prolongamento do intervalo QTc. Ocorreram casos raros de indutores de indutores de torsades de pointes em doentes a tomar Cantex com factores de risco, tais como história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia e medicamentos concomitantes que podem ter contribuído para tal. Cantex deve ser administrado com precaução a doentes com condições potenciais proarrítmicas, tais como::

- Prolongamento QTc congénito ou adicional.

- Cardiomiopatia, em particular quando está presente insinuação cardíaca.

- Bradicardia sinusal.

- Arritmias sintomáticas existentes.

- Medicamento concomitante que se sabe prolongar o intervalo QTc. As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início e durante a terapêutica com Cantex. Foi realizado um estudo em voluntários saudáveis que examinou o efeito no intervalo QTc de doses únicas de Cantex até 4 vezes uma dose diária habitual. Nenhum indivíduo apresentou um intervalo que excedesse o limiar potencial relevante de 500 mseg.

Reacções relacionadas com a impressão

Foram observadas reacções relacionadas com a perfusão, predominantemente rubor e náuseas, durante a administração da formulação intravenosa de Cantex. Depende da gravidade dos sintomas, deve considerar-se a interrupção do tratamento.

Toxicidade hepática

Em ensaios clínicos, ocorreram casos pouco frequentes de reacções hepáticas graves durante o tratamento com Cantex (incluindo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo casos fatais).

Foram observados casos de reais hepaticas principalmente em doentes com situações clínicas subjacentes graves (predominantemente maligna hematológica). Contudo, as reacções hepáticas, incluindo a hepatite e a icterícia, em dias sem outros factores de risco identificáveis. A insinuação hepática tem sido geralmente reversível com a continuação da terapeutica.

Monitorização da função hepática

Os dentes em tratamento com Cantex devem ser cuidadamente monitorados quanto à toxicidade hepática. O tratamento clínico deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com Cantex e pelo menos durante o primeiro mês de tratamento. Uma duração fazer o tratamento deve ser tão curta quanto possível, no entanto, se com base na avaliação benefício-risco, o tratamento para continuado , a uma frequência de monitorização pode ser reduzida para mensalmente se não houver alterações nos testes da função hepática.

Se os testes da função hepática se tornarem significativamente elevados, o Cantex deve ser interpretado, a menos que uma avaliação médica do risco-benefício de fazer tratamento para o doente justifique a continuação da utilização.

A monitorização da função hepática deve ser realizada tanto em crianças como em adultos.

Reacções adversas como visuaisname

Foram notificados casos de reacções adversas visuais prolongadas, incluindo visão turva, nevrite óptica e edema papilar.

Reacções adversas renais

Foi observada deficiente renal aguda em dentes graves submetidos a tratamento com Cantex. É provável que os doentes em tratamento com Cantex sejam tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e que tenham condições concomitantes que minha inquietude resultar numa diminuição da função renal.

Monitorização da função renal

Os agentes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de função renal anormal. Isto deve incluir a avaliação laboratorial, particularmente criadora da série.

Monitorização da função pancreática

Os doentes, especialmente as crianças, com factores de risco para pancreatite aguda (por exemplo, quimioterapia recentes, transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT]) devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Cantex. Nesta situação clínica pode considerar-se a monitorização da amilase ou lipase séries.

Leituras adversas dermatológicas

Os dias desenvolveram raramente leituras cutâneas esfoliativas, tais como sondrome de Stevens-Johnson, durante o tratamento com Cantex. Se um doente desvolver um surto cutânea, deve ser cuidado monitorado e o Cantex continuado se as lesões progressirem.

Além disso, Cantex foi associado com fototoxicidade e pseudoporfiria. Recomenda-se que todos os doentes, incluindo as crianças, evitem a exposição à luz solar directa durante o tratamento com Cantex e utilizem medidas como vestuário protetor e protetor solar com elevado factor de Protecção solar (SPF).

Tratamento a longo prazo

Uma exposição a longo prazo (tratamento uo profilaxia) superior a 180 dias (6 meses) requer uma avaliação cuidadosa da relação benefício-risco, pelo que os médicos devem considerar a necessidade de limitar a exposição ao Cantex. Foram notificados os seguintes concorrentes concorrentes concorrentes graves relacionados com o tratamento Cantex a longo prazo::

Carcinoma espinocelular) foram notificados casos em dias, alguns dos quais notificaram reacções fotográficas anteriores. Se analisar reacções fotográficas, deve procurar - se um acordo multidisciplinar e o doente deve ser encomendado para um dermatologista. Deve ser considerada a interrupção Cantex e a utilização de agentes antifúngicos alternativos. Uma avaliação dermatológica deve ser realizada de forma sistemática e regular, sempre que o Cantex para continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas com a fototoxicidade, para permitir uma detecção e gestão precoces de lesões pré-malignas. O Cantex deve ser inter rompido se forem identificadas lesões cutâneas pré-malignas ou carcinoma de células escamosas

Periostite não infecciosa com niveis elevados de fluoreto e fosfatase alcalina foi notificada em doentes transplantados. Se um doente desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com periostite, deve considerar-se a interrupção fazer Cantex após aconselhamento multidisciplinar.

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos. O Cantex está indicado em doentes pediátricos com ideia igual ou superior a dois anos. A função hepática deve ser monitorizada em crianças e adultos. A biodisponibilidade Oral pode ser limitada em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, recomendo-se a administração intravenosa de Cantex.

A frequência de reacções de fototoxicidade é superior na população pediátrica. Como foi relacionada uma evolução para a CSC, medidas rigorosas para a protecção são necessárias nesta população de pacientes. Em crianças com lesões por fotoagia, tais como lentiginas uo efelidas, recomenda-se a prevenção do sol e o acompanhamento dermatológico mesmo após a interrupção fazer tratamento.

Profilaxia

Em caso de expectativas # adversos relacionados com o tratamento (hepatotoxicidade, reacções cutâneas graves incluindo fototoxicidade e CSC, perturbações visuais graves uo prolongadas e periostite), deve considerar-se a interrupção de Cantex e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potencial indutor do CYP450)

Recomendação-se a monitorização cuidada dos niveis de fenitoína quando esta é co-administrada com Cantex. O uso concomitante de Cantex e fenitoína deve ser evitado, a menos que o beneficio compense o risco.

Efavirenz (indutor do CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4)

Quando Cantex é co-administrado com efavirenz, a dose de Cantex deve ser aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg de 24 em 24 horas.

Rifabutina (potente indutor do CYP450)

Recomendação-se a monitorização cuidada das doenças contagiosas de sangue total e das reacções adversas à rifabutina (P. ex. uveíte) quando a rifabutina é co-administrada com Cantex. O uso concomitante de Cantex e rifabutina deve ser evitado a menos que o benefício supere o risco.

Ritonavir (indentor potencial do CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4)

Deve evitar-se a co-administração de Cantex e ritonavir em dose baixa (100 mg duas vezes por dia), a menos que uma avaliação do benefício/risco para o doente justifique a utilização de Cantex.

Everolimus (substrato do CYP3A4, substratos da gp-P)

A co-administração de Cantex com everolimus não é recomendada porque se espera que Cantex de forma significativa as realizações de everolimus. Atualmente, não existem dados suficientes para permitir recomendações posológicas nesta situação.

Metadona (substrato da CYP3A4))

Recomenda-se uma monitorização frequente das reacções adversas e da toxicidade relacionadas com a metadona, incluindo o prolongamento fazer o intervalo QTc, quando co-administrada com Cantex, uma vez que os níveis de metadona aumentaram após a co-administração de Cantex. Pode ser necessária uma redução da Dose de metadona.

Opiáceos de curta acção (substrato do CYP3A4))

Deve considerar-se uma redução da dose de alfentanilo, fentanilo e outros opiáceos de acção curta, de estrutura semelhante ao alfentanilo e metabolizados pelo CYP3A4 (por ex., sufentanilo), quando co-administrados com Cantex. Como uma meia-vida fazer alfentanil é prolongada em 4 vezes de forma quando alfentanil é coadministered com Cantex, e independente de estudo publicado, o uso concomitante de Cantex com o fentanil resultou em um aumento da AUC média_{0-âžžžžžžžcity na Estónia} de fentanilo, pode ser necessária uma monitorização frequente das reacções adversas associadas aos opiáceos (incluindo um período de monitorização respiratória mais longo)..

Opiáceos de acção prolongada (substrato do CYP3A4))

Deve considerar-se a redução da dose de oxicodona e outros opiáceos de acção prolongados metabolizados pela CYP3A4 (p.ex., hidrocodona), quando co-administradores com Cantex. Pode ser necessária uma monitorização frequente das reacções adversas associadas aos opiáceos.

Fluconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4))

A co-administração de Cantex oral e fluconazol resultado oral num aumento significativo na C_maximo AUC em índios saudáveis. Não foi estabelecida uma dose reduzida e / ou a frequência de Cantex e fluconazol que eliminariam este efeito. Recomendação-se a monitorização das reacções adversas associadas a Cantex se este for utilizado sequencialmente após o fluconazol.

Teor de Sócrates

Este medicamento contém 1, 54 mmol (35, 38 mg) de pódio por fracasso para injectáveis. A ter em consideração pelos dentes com uma dieta controlada.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do voriconazol em adultos baixa-se numa base de dados de segurança integrada de mais de 2.000 índios (incluindo 1. 603 doentes em ensaios terapêuticos) e 270 adultos adicionais em ensaios de profilaxia. Isto representa uma população heterogénea, contendo doentes com malignidade hematológica, doentes infectados pelo VIH com candidíase esofágica e infecções fúngicas refractárias, doentes não neutropénicos com candidemia uo aspergilose e voluntários saudáveis.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas foram insuficiência visual, pirexia, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico, alterações nos testes da função hepática, dificuldade respiratória e dor abdominal.

A gravida das reacções adversas foi geralmente ligeira a moderada. Não se observam diferenças significativas quando os dados de segurança foram analisados por estado, graça ou sexo.

Lista Tabela de reacções adversas

Na tabela abaixo, uma vez que a maioria dos estudos foi de natureza aberta, todas as reacções adversas de causalidade e as suas categorias de frequência em ano de 1873 adultos de estudos terapêuticos combinados (1. 603) e profilaxia (270), por classe de Sistema de órgãos, estão listadas.

Categorias de freqüência são expressas como: Muito comum (>1/10), Comum (>1/100, <1/10), Incomum (>1/1 .000, <1 / 100), Raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis notificados tratados com Voriconazole:

Classe de sistema de Órgãos Muito comum > 1/10 Comum > 1/100, < 1/10 Incomum > 1/1 .< 1 / 100 Raros > 1 / 10 .000, < 1 / 1. 000 Frequência descoberta (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)) Infecções e infestações colite sinusite pseudomembranosa Neoplasias benignas, doenças malignas e não específicas (incluindo quistos e pólipos) carcinoma espinocelular* Doenças do sangue e do sistema linfático agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia, insuficiência da medula óssea, linfadenopatia, eosinofilia coagulação intravascular disseminada Alterações do sistema monetário residente na União Europeia reacção anafilactóide Doenças endócrinas insuficiencia supra-renal, hipotiroidismo hipertiroidismo Doenças do metabolismo e da nutrição edema periférico hipoglicemia, hipocaliemia, hiponatremia Perturbações do foro psicótico depressão, alucinações, ansiedade, insónia, agitação, estado confusional Doenças do sistema nervoso cefaleias convulsões, síncope, tremor, hipertonia3, parestesia, sonolência, tonturas, edema cerebral, encefalopatias4, desorientação extrapiramidal5, neuropatia periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia encefalopatia hepática, síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de guillain-Barre, nistagmo Afecções oculares incapacidade visual 6 hemorragia da retina desorientação fazer nervo óptico 7, papiloedema8, crise oculogíria, diplopia, esclerite, blefarite atrofia óptica, opacidade da córnea Afecções do ouvido e do labirinto hipoacusia, vertigens, acufenos Doenças cardíacas arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia ventricular fibrilação ventricular extrasystoles, taquicardia ventricular, eletrocardiograma QT feriado feriado feriado feriado prolongado, taquicardia supraventricular indutores de indutores de indutores de indutores de indutores de torsades de pointes, bloqueio atrioventricular completo, bloqueio de ramo, o ritmo nodal Vasculopatias hipotenso, flebite trombflebite, linfangite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino distressa respiratória9 síndrome de dificuldade respiratória aguda, edema pulmonar Doenças gastrointestinais diarreia, vómitos, dor abdominal, náuseas queilite, dispepsia, obstipação, gengivite peritonite, pancreatite, língua inchada, duodenite, gastroenterite, glossite Afecções hepatobiliares testes da função hepática alteração dos testes da icterícia, icterícia colestática, hepatitis10 insuficiência hepática, hepatomegalia, colecistite, colelitíase Pelé e tecido subcutâneo distúrbios de erupção cutânea, dermatite esfoliativa, alopecia, erupção cutânea maculopapular, prurido, eritema síndrome de Stevens-Johnson, phototoxicity, púrpura, urticária, dermatite alérgica, urticária papular, erupção cutânea macular, eczema necrólise epidérmica tóxica, angioedema, queratose actínica*, pseudoporfiria eritema multiforme, psoríase, droga erupção cutânea, lúpus eritematoso sistêmico*, efélides*, lentigo* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos dor Lombardo artrite periostite* Doenças renais e urinarias insuficiencia renal aguda, hematúria necrose tubular renal, proteinúria, nefrite Perturbações gerais e alterações no local de administração pirexia dor no peito, edema facial, astenia, arrepios reacção no local de perfusão, doença tipo gripe Exames complementares de diagnóstico aumento da creatina no sangue aumento da ureia no sangue, aumento do colesterol no sangue

* ADR identificada pelos-comercialização

¹ Incluindo neutropenia febril e neutropenia.

² Inclui púrpura trombocitopénica imune.

³ Inclui rigidez nuca e tetania.

⁴ Inclui encefalopatia hipóxica-isquémica e encefalopatia metabólica.

⁵ Inclui acatísia e parkinsonismo.

⁷ Foi notificada nevrite óptica prolongada após a comercialização.

⁹ Inclui dispneia e dispneia de esforço.

¹⁰ Inclui lesões hepáticas induzidas pelo fármaco, hepatite tóxica, lesões hepatocelulares e hepatotoxicidade.

¹¹ Inclui edema periorbital, edema labial e edema oral.

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Alteração da percepção do paladar

Nos dados combinados de três estudos de bioequivalência utilizando o pó para a formulação de suspensão oral, foi registada perversão fazer o paladar relacionada com o tratamento em 12 (14%) dos indivíduos.

Visao

Em ensaios clínicos, deficiência visual (incluindo visão turva, fotofobia, chloropsia, chromatopsia, daltonismo, cyanopsia, doença ocular, halo visão, cegueira noturna, oscilopsia, photopsia, cintilante escótomos bilaterais, acuidade visual reduzida, o visual de brilho, campo visual defeito, vítreo vagabundos, e xanthopsia) com voriconazol foram muito comum. Estas afecções visuais foram transitórias e totalmente reversíveis, com uma maioria uma resolução espontaneamente em 60 minutos e não foram observados efeitos visuais clinicamente significativos a longo prazo. Houve evidencia de atenuação com doses repetidas de voriconazol. As questões visuais foramgeralmente ligeiras, aparentemente resultaram em continuidade e não foram associadas a sequelas a longo prazo. As deficiências visuais podem estar associadas a concentrações plasmáticas e / ou doses mais elevadas.

O mecanismo de acção é descoberto, embora seja mais provável que o local de Acção está dentro da retina. Num estudo em voluntários saudáveisque investigou o impacto do Voriconazol na função da retina, o Voriconazol causou uma diminuição na amplitude da onda de fazer electrorretinograma (ERG). O ERG mede as correntes eléctricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo de 29 dias de tratamento e foram totalmente reverseis com a suspensão do voriconazol.

Houve notificações pós-comercialização de contactos anónimos visuais prolongados.

Reacções dermatológicas

Como reacções dermatológicas foram muito frequentes em doentes tratados com voriconazol em ensaios clínicos, mas estes doentes tinham doenças subjacentes graves e estavam a receber múltiplos medicamentos concomitantes. A maioria das erupções cutâneas foi de gravida ligeira a moderna. Os doentes desenvolveram reacções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (pouco frequentes), necrólise epidérmica tóxica (raros) e eritema multiforme (raros) durante o tratamento com Cantex.

Se um doente desvolver um surto cutânea, deve ser cuidado monitorado e o Cantex continuado se as lesões progressirem. Foram notificadas reacções de fotossensibilidade tais como efelidas, lentigo e queratose actínica, especialmente durante a terapêutica a longo prazo.

Foram notificados casos de carcinoma significativo da pelé ementes tratados com Cantex durante longos períodos de tempo, não tendo sido estabelecido o mecanismo.

Testes da função hepática

A incidência global de aumentos das transaminases >3 xULN (não necessariamente composto por um evento adverso) não voriconazol clínica programa foi de 18,0 % (319/1,768) em adultos e em 25,8% (73/283) em pediatria indivíduos que receberam voriconazol piscina terapêutica e profilaxia de uso. As alterações nos testes da função hepática podem estar associadas a concentrações plasmáticas e/ou doses mais elevadas. A maioria dos testes normais da função hepática resolveram-se durante o tratamento sem justiça da dose ou apenas da dose, incluindo a interrupção da terapia.

O voriconazol foi associado a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras situações subjacentes graves. Isto inclui casos de icterícia, hepatite e insuficiência hepática que levam à morte.

Reacções relacionadas com a impressão

Durante uma perfusão da formulação intravenosa de voriconazol em indivíduos saudáveis, ocorreram reacções fazer tipo anafilactóide, incluindo rubor, febre, sudação, taquicardia, sensação de aperto torácico, dispneia, desmaio, náuseas, prurido e erupção cutânea. Os sintomas cirurgiram imediatamente após o início da perfusão.

Profilaxia

Em um ensaio aberto, comparativo, estudo multicêntrico comparando voriconazol e itraconazol como profilaxia primária em adultos e adolescentes alogênico HSCT destinatários, sem uma prévia e comprovada uo provável IFI, interrupção permanente fazer voriconazol devido a AEs foi relatado em 39.3% dos indivíduos versus 39.6% dos sujeitos não itraconazol braço. Os AEs hepáticos emergentes fazer tratamento resultaram na interrupção permanente da medicação em estudo para 50 indivíduos (21, 4%) tratados com voriconazol e para 18 indivíduos (7, 1%) tratados com itraconazol.

População pediátrica

Um segurança do voriconazol foi investigada em 288 doentes pediátricos com idades entre 2 e <12 anos (169) e 12 <18 anos (119) que receberam voriconazol para profilaxia (183) e uso terapêutico (105) em ensaios clínicos. A segurança do voriconazol foi investigada em 158 doentes pediátricos adicionais, com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos, em programas de uso obrigatório. Globalmente, o perfil de segurança do voriconazol na população pediátrica foi semelhante ao dos adultos. No entanto, observou - se uma tendência para uma maior frequência de elevações das enzimas hepáticas, notificadas como expectativas # adversos em ensaios clínicos em doentes pediátricos comparativamente aos adultos (14.2% de transaminases aumentaram na Pediatria em comparação com 5.3% em adultos). Os dados pós-comercialização sugerem que pode ocorrer uma maior concorrência de acções cutâneas (especialmente eritema) na população comparada com os adultos. Em 22 pacientes com menos de 2 anos de idade que receberam voriconazol em um programa de uso compassivo, como os seguintes reações adversas (para o qual uma relação de voriconazol não pode ser excluído) foram relatados: reação de fotossensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), sangue, bilirrubina aumentada (1), enzimas hepáticas aumentadas (1), erupção cutânea (1) e o o o papilloedema (1). Houve notificações pós-comercialização de pâncreas em doentes pediátricos.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento.

Reino

Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através de HPRA farmacovigilância, Earlsfort Terraço, IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Sítio Web: www.hpra.ie, e-mail: medsafety@hpra.ie.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do Cantex baseia-se-se-se numa base de dados de segurança integrada de mais de 2000 indivíduos (incluindo 1.655 doentes em ensaios terapêuticos e 279 em ensaios de profilaxia). Isto representa uma população heterogénea, contendo doentes com malignidade hematológica, doentes infectados pelo VIH com candidíase esofágica e infecções fúngicas refractárias, doentes não neutropénicos com candidemia uo aspergilose e voluntários saudáveis. Setecentos e cinco (705) doentes tiveram uma quimíca uma quimíca uma duração da terapêutica com Cantex superior a 12 semanas, com 164 doentes a receberem Cantex durante mais de 6 meses.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas foram perturbações visuais, pirexia, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico, alterações nos testes da função hepática, dificuldade respiratória e dor abdominal.

A gravida das reacções adversas foi geralmente ligeira a moderada. Não se observam diferenças significativas quando os dados de segurança foram analisados por estado, graça ou sexo.

Lista Tabela de reacções adversas

Na tabela abaixo, uma vez que a maioria dos estudos foi de natureza aberta, todas as reacções adversas de causalidade, por classe de Sistema de órgãos e frequência, são listadas.

Categorias de freqüência são expressas como: Muito comum (>1/10), Comum (>1/100, <1/10), Incomum (>1/1 .000, <1 / 100), Raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis notificados tratados com Cantex:

Classes de sistemas de órgãos reacções adversas medicamentosas Infecções e infestações Frequentes gastroenterite, sinusite, gengivite Pouco frequentes colite pseudomembranosa, linfangite, peritonite Neoplasias benignas, doenças malignas e não específicas (incluindo quistos e pólipos))) ))) Carcinoma de células escamosas descobertas* Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes agranulocitose, pancitopenia, trombocitopenia, anemia Pouco coagulação disseminada intravascular, insuficiência da medula óssea, leucopenia, linfadenopatia, eosinofilia Doenças do sistema monetário Frequência Hipersensibilidade Pouco frequente reacção anafilactóide Doenças endócrinas Pouco freqüentes insuficiencia supra-renal, hipotiroidismo Hipertiroidismo Raro Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequentemente sistema periférico Frequentes hipoglicemia, hipocaliemia, hiponatremia Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes depressões, alucinações, ansiedade, insónia, agitação, estado confusional Doenças do sistema nervoso Muitas vezes cefaleias Frequência convulsões, tremor, parestesia, hipertonia, sonolência, sincope, tonturas Pouco frequentes edema cerebral, encefalopatia, doença extrapiramidal, neuropatia periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia, nistagmo Encefalopatia hepática rara, sondrome de Guillain-Barre Operações oculares Comum Frequentes hemorragia na retina Pouco frequente crise ocular, perturbação do nervo óptimo, Papiloedema , esclerite, blefarite , diplopia Atrofia óptica rara, opacidade da córnea Afecçoes do ouvido e do labirinto Pouco freqüentes hipoacusia, vertigens, acufenos Cardiopatias Arritmia freqüentes supraventricular, taquicardia, bradicardia Pouco frequentemente fibrilhação Ventricular, extrassístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular Torsades de pointes raros, bloqueio auriculoventricular completo, bloqueio de ramo do peixe, ritmo nodal Vasculopatias Hipotensão frequente, flebite Pouco Frequenta Tromboflebite Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Muito frequentes perturbações respiratórias Sistema pulmonar Doenças gastrointestinais Muito freqüentes dor Abdominal, náuseas, vómitos, diarreia Dispepsia, obstipação, queilite Pouco frequentes pancreatite, duodenite, glossite, inchaço da língua Afecções hepatobiliares Testes da função hepática muito frequentes anormais (incluindo AST, ALT, fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase [γ-gt], lactato desidrogenase [LDH], bilirrubina) Icterícia, icterícia colestática, hepatite Pouco freqüentes insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistite, colelitíase Operações dos tecidos Muito freqüentes Frequentes dermatite esfoliativa, erupção cutânea maculo-papular, prurido, alopécia, eritema Incomum necrólise epidérmica Tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, Eritema multiforme, angioedema, psoríase, urticária, dermatite alérgica, phototoxicity, erupção cutânea macular, erupção papular, púrpura, eczema Pseudoporfiria rara, erupção medicamentosa fixa Lúpus eritematoso cutâneo desconhecido* Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos Dor nas costas freqüentes Pouco Frequenta Artrite Periostite desconhecida* Doenças renais e urinarias Fonte Renal frequente aguda, hematúria Pouco frequenta necrose tubular Renal, proteinúria, nefrite Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia muito frequente Frequentes dor tórica, edema facial, astenia, sintomas gripais, arrepios Pouco reacção no local de injecção Investigacao Aumento da criação série freqüentes Pouco frequenta electrocardiograma QTc prolongado, ureia sanguínea aumentada, colesterol no sangue aumentado

* Acontecimentosindesejáveisidentificados durante a utilização pós-aprovação

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Operações oculares

Em ensaios clínicos, as deficiências visuais com Cantex foram muito frequentes. . Em estudos terapêuticos, perturbações visuais relacionadas com o tratamento com Cantex foram muito frequentes. Nestes estudos, tanto o tratamento a curto como o tratamento a longo prazo, aproximadamente 21% dos indivíduos apresentaram percepção visual alterada/aumentada, visão turva, alteração da visão colorida uo fotofobia. Estas perturbações visuais foram transitórias e totalmente reversíveis, com uma maioria uma resolução espontaneamente em 60 minutos e não foram observados efeitos visuais clinicamente significativos a longo prazo. Houve evidencia de atenuação com doses repetidas de Cantex. Como perturbações visuais foramgeralmente ligeiras, raramente resultam em interrupção e não foram associadas a sequelas a longo prazo. As perturbações visuais podem estar associadas a concentrações plasmáticas e / ou doses mais elevadas

O mecanismo de acção é descoberto, embora seja mais provável que o local de Acção está dentro da retina. Num estudo em voluntários saudáveis que investigou o impacto do Cantex na função retiniana, o Cantex causou uma diminuição na amplitude da onda de fazer electroretinograma (ERG). O ERG mede as correntes eléctricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo de 29 dias de tratamento e foram totalmente reverseis com a suspensão do Cantex.

Houve notificações pós-comercialização de contactos anónimos visuais prolongados.

Reacções dermatológicas

Como reacções dermatológicas foram frequentes em doentes tratados com Cantex em ensaios clínicos, mas estes doentes tinham doenças subjacentes graves e estavam a receber vários medicamentos concomitantes. A maioria das erupções cutâneas foi de gravida ligeira a moderna. Durante o tratamento com Cantex, os doentes desenvolveram raramente reacções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e eritema multiforme.

Se um doente desvolver um surto cutânea, deve ser cuidado monitorado e o Cantex continuado se as lesões progressirem. Foram notificadas reacções de fotossensibilidad, especialmente durante a terapeutica a longo prazo.

Foram notificados casos de carcinoma significativo da pelé ementes tratados com Cantex durante longos períodos de tempo, não tendo sido estabelecido o mecanismo.

Testes da função hepática

A incidência global de anomalias clinicamente significativas das transaminases no programa clínico Cantex foi de 13.5 % (258 / 1918) dos doentes tratados com Cantex. As alterações nos testes da função hepática podem estar associadas a concentrações plasmáticas e / ou doses mais elevadas. A maioria dos testes anormais da função hepática resolveram-se durante o tratamento sem ajuste da dose uo após ajuste da dose, incluindo interrupção da terapêutica. Cantex tem sido associado a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras condições subjugantes graves. Isto inclui casos de icterícia e casos raros de hepatite e insuficiência hepática que levam à morte

Reacções relacionadas com a impressão

Durante uma perfusão da formulação intravenosa de Cantex em indivíduos saudáveis, ocorreram reacções fazer tipo anafilactóide, incluindo rubor, febre, sudação, taquicardia, sensação de aperto torácico, dispneia, desmaio, náuseas, prurido e erupção cutânea. Os sintomas cirurgiram imediatamente após o início da perfusão.

Profilaxia

Em um ensaio aberto, comparativo, estudo multicêntrico comparando Cantex e itraconazol como profilaxia primária em adultos e adolescentes alogênico HSCT destinatários, sem uma prévia e comprovada uo provável de infecções fúngicas invasivas (IFI), interrupção permanente de Cantex devido a AEs foi relatado em 39.3% dos indivíduos versus 39.6% dos sujeitos não itraconazol braço. Os AEs hepáticos emergentes fazer tratamento resultaram na interrupção permanente da medicação do estudo em 50 indivíduos (21, 4%) tratados com Cantex e em 18 indivíduos (7, 1%) tratados com itraconazol.

População pediátrica

Um segurança do Cantex foi investigada em 285 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos que foram tratados com Cantex em estudos farmacocinéticos (127 doentes pediátricos) e em programas de uso compassivo (158 doentes pediátricos).). O perfil de reacções adversas destina 285 doentes pediátricos foi semelhante ao dos adultos. Os dados pós-comercialização sugerem que pode ocorrer uma maior concorrência de acções cutâneas (especialmente eritema) na população comparada com os adultos. Em 22 pacientes com menos de 2 anos de idade que receberam Cantex em um programa de uso compassivo, como os seguintes reações adversas (por que um relacionamento para Cantex não pode ser excluído) foram relatados: reação de fotossensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), sangue, bilirrubina aumentada (1), enzimas hepáticas aumentadas (1), erupção cutânea (1) e o o o papilloedema (1). Houve notificações pós-comercialização de pâncreas em doentes pediátricos

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a relatar qualquer suspeição de leituras adversas através do sistema de cartão Amarelo, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Em ensaios clínicos, ocorreram 3 casos de sobredosagem acidental. Embora todos em doentes pediátricos, o receberam cinco vezes a dose intravenosa de uma recomendada de voriconazol. Foi notificada uma única reacção adversa de fotofobia com a duração de 10 minutos.

Não existe antídoto verificado para o voriconazol.

O voriconazol é hemodializado com uma depuração de 121 ml/min. O veículo intravenoso, SBECD, é hemodializado com uma depuração de 55 ml/min. Numa sobredosagem, a hemodiálise pode ajudar na remoção do voriconazol e do SBECD do organismo.

Em ensaios clínicos, ocorreram 3 casos de sobredosagem acidental. Foram todos em doentes pediátricos, que receberam cinco vezes uma dose intravenosa de uma recomendada de Cantex. Foi notificada uma única reacção adversa de fotofobia com a duração de 10 minutos.

Não existe antídoto relacionado para o Cantex.

O Cantex é hemodialisado com uma depuração de 121 ml/min. O veículo intravenoso hidroxipropilbetadex é hemodializado com uma depuração de 37, 5 ± 24 ml/min. Numa sobredosagem, a hemodialisis pode ajudar na remoção do Cantex e hidroxipropilbetadex do organismo.

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados do triazol, código ATC: J02 AC03

Modo de Acção

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de Acção não Voriconazol é a aquisição da desmetilação alfa-lanosterol 14 mediada pelo citocromo P450 técnico, um passo essencial na biossintese ergosterol fúngica. Uma acumulação de 14 de esteróis Alfa-metilo correlaciona-se com a subsequente perda de ergosterol na membrana da célula fúngica e pode ser responsável pela actividade antifúngica fazer voriconazol. O voriconazol demonstra ser mais selectivo para as enzimas do citocromo P-450 fúngicas do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, uma mediana para as concentrações plasmáticas média e máxima em indivíduos ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo inter-quartil de 1193 um 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervalo inter-quartil de 2027 um 6302 ng/ml), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima uo mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos e esta relação não foi explorada em estudos de profilaxia.

Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica dos dados dos ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e tanto as alterações dos testes da função hepática como e perturbações visuais. Não foram estudados os ajudantes posológicos nos estudos de profilaxia.

Eficácia clínica e segurança

Uniaoin vitro o voriconazol apresenta actividade antifúngica de largo espectro com potência antifúngica contra Candida espécie (incluindo resistente ao fluconazol) C. krusei e estirpes resistentes ou C. glabrata e C. albicans) e actividade fungicida contra todos Aspergillus espécies testadas. Além disso, o voriconazol apresenta actividade fungicida in vitro contra agentes patógenos emergentes, incluindo aqueles como Scedosporium ou Fusarium que têm susceptibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

Foi demonstrada a eficácia clínica, definida como resposta parcial ou completa, para Aspergillus contratacao. comer A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida contratacao., comer C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, e número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, Scedosporium contratacao., comer S. apiospermum, S. prolificans, e Fusarium contratacao.

Outras infecções fúngicas tratadas (frequentemente com resposta parcial ou completa), incluindo casos isolados de Alternaria contratacao., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium contratacao., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium contratacao. comer P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon contratacao. comer T. beigelii infectocao.

In vitro tem sido observada actividade contra isolados durante o tratamento com interferão alfa-2b recombinante. Acremonium contratacao., Alternaria contratacao., Bipolaris contratacao., Cladophialophora contratacao., e Histoplasma capsulatum, com a maioria das estirpes a ser inibida por realizações de voriconazol no intervalo de 0, 05 a 2¼g/ml.

In vitro foi demonstrada actividade contra os seguintes agentes patógenos, mas o significado clínico é descendente. : Curvularia contratacao. e Sporothrix contratacao.

Interrupção

Devem obter-se amostras para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) antes da terapêutica para isolar e identificar organismos causadores. A terapêutica pode ser instituída antes de se conhecerem os resultados das culturas e de outros estudos laboratoriais, no entanto, uma vez disponíveis estes resultados, uma terapêutica anti-infecciosa deve ser ajustada em conformidade.

As espécies mais frequentemente envolviam na causa das infecciosas humanas, incluindo: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todos os quais apresentam normalmente uma concentração inibitória mínima (MCS) inferior a 1 mg/L para o voriconazol.

No entanto, a in vitro actividade do voriconazol contra Candida a Espanha não é uniforme. Especialmente, para C. glabrata, os microfones do voriconazol para isolados resistentes ao fluconazol são proporcionais mais elevados do que os isolados sensíveis ao fluconazol. Portanto, todas as tentativas devem ser feitas para identificar Candida ao pequeno da Espanha. Se estiverem disponíveis testes de susceptibilidade antifúngica, os resultados da CIM podem ser interpretados utilizando critérios de ponto de interrupção estabelecidos pelo Comité Europeu para os testes de susceptibilidade antimicrobiana (EUCAST).

Pontos de paragem EUCAST

Candida species MIC breakpoint (mg / L) >R (Resistente)) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0, 125 0, 125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 evidencia insuficiente Candida krusei3 provas Outras Candida spp.4 provas oficiais 1 estirpes com valores de CMI acima do (s) Ponto (s) de ruptura sensivel são raras, ou ainda não foram notificadas. Devem repetir-se os testes de identificação e de susceptibilidade antimicrobiana de qualquer isolado deste tipo e, se o resultado for confirmado, o isolado será enviado para um laboratório de referência. 2 em estudos clínicos, resposta ao voriconazol em doentes com C. como infecciosas por glabrata foram21% inferioresem comparação com C. albicanos, C. parapsilose E C. tropicalis. Os dados in vitro mostram um ligeiro aumento da resistência de C. glabrata ao voriconazol. Em estudos clínicos, resposta ao voriconazol em C. as infecciosas por krusei são semelhantes às infecciosas por C. albicanos, C. parapsilose E C. tropicalis. No entanto, uma vez que apenas 9 casos estavam disponíveis para a análise EUCAST, não existe actualmente evidência suficiente para estabelecer concentrações críticas clínicas para C. krusei. EUCAST não determinou as concentrações críticas para o voriconazol relacionadas com não espécies.

Experiência clínica

O resultado bem conseguido nesta secção é definido como resposta completa ou parcial.

Aspergillus infecções-eficazes em doenças com aspergilose com mau prognóstico

Voriconazol in vitro actividade fungicida contra Aspergillus contratacao. O benefício de eficácia e sobrevivência de fazer voriconazol versus anfotericina B ligeirinho sem tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foi demonstrado num estudo aberto, randomizado, multicêntrico, em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. O voriconazol foi administrado por via intravenosa com uma dose de carga de 6 mg / kg de 12 em 12 horas, durante as primeiras 24 horas, seguida de uma dose de manutenção de 4 mg / kg de 12 em 12 horas, durante um mínimo de 7 dias. A terapia pode então ser alterada para a formulação oral com uma dose de 200 mg de 12 em 12 horas. A duração média da terapeutica com voriconazol IV foi de 10 dias (intervalo 2-85 dias).). Após a terapêutica com Voriconazole IV, A duração média da terapêutica com voriconazol foi oral de 76 dias (intervalo 2-32 dias).)

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução completa uo parcial de todos os sintomas, sinais, anomalias radiográficas/broncoscópicas apresenta na linha de base) em 53% dos doentes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos doentes tratados com comparador. Uma taxa de sobrevivência de 84 dias para o voriconazol foi estatisticamente significativamente superior à fazer comparador e foi demonstrado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor fazer voriconazol tanto no tempo até à morte, como no tempo até à descontinuação devido a toxicidade.

Este estudo confirmou os resultados de um estudo anterior, prospectivamente concebido, em que houve um resultado positivo em indivíduos com factores de risco para um mau prognóstico, incluindo doença de fazer enxerto versus hospedeiro, e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma quase 100% de mortalidade).

Os estudos incluíram aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada em doentes com transplante de medula óssea e de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e a SIDA.

Candidemia em dentes não neutropénicos

Uma eficácia fazer voriconazol comparada com o regime posológico de anfotericina B seguida de fluconazol sem tratamento primário da candidemia foi demonstrada num estudo aberto, comparativo. Foram incluídos nenhum estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos de idade) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. Nove indivíduos no grupo tratado com voriconazol e 5 no grupo tratado com anfotericina B seguida de fluconazol também apresentaram infecção micologicamente comprovada nos tecidos profundos. Os doentes com dificuldade renal foram excluídos deste estudo. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os ramos de tratamento. Na análise primária, uma resposta bem sucedida, avaliada por um Comitê de revisão de dados (RDC) cego para o medicamento do estudo, foi definida como resolução/melhoria de todos os sinais clínicos e sintomas de infecção com uma caixa d'água de Candida do sangue e dos tecidos profundos infectados, 12 semanas após o final da terapia (EOT). Os dias que não possuem uma avaliação 12 semanas após a EOT foram contados como imprevistos. Nesta análise, observou-se uma resposta bem sucedida em 41% dos doentes em ambos os braços de tratamento.

Numa análise secundária, que utilizou avaliações RDC n.º último ponto Temporal avaliável (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após EOT), o voriconazol e o regime de anfotericina B seguido de fluconazol tiveram uma quimíca uma quimíca taxa de resposta bem sucedidas de 65% e 71%, respectivamente. A avaliação do inquérito dos resultados positivos em cada um destes pontos temporários é apresentada no quadro seguinte.

Voriconazol pontual (n = 248) anfotericina B ↠" fluconazol (n = 122) EOT 178 (72%) 88 (72%)%)%)%)%)%) 2 semanas após EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas após EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas após EOT 104 (42%) 51 (42%)%)%)%)%)%)

Refractário grave Candida infeccao

O estudo inclui 55 pessoas com reacções sistemicas refractárias graves. Candida infecções (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíase invasiva) em que o tratamento antifúngico prévio, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada uma resposta bem sucedida em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Não resistente ao fluconazol-albicans espécies, um resultado bem sucedido foi observado em 3 / 3 C. krusei (respostas completas) e 6/8 C. glabrata Infecções (5 resposta completa e 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de susceptibilidades limitadas.

Scedosporium e Fusarium infeccao

O voriconazol demonstrou ser eficaz contra os seguintes agentes patógenos fúngicos raros::

Scedosporium contratacao.: Foi observada uma resposta bem sucedida à terapeutica com voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas partes) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambas as respostas parciais) de 7 doentes com S. prolificans infectocao. Além disso, foi observada uma resposta bem sucedida em 1 de 3 Doentes com infecciosas causadas por mais de um organismo, incluindo Scedosporium contratacao.

Fusarium contratacao.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com sucesso com voriconazol. Destes 7 doentes, 3 tinham olho, 1 tinha sinusite e 3 tanham infecciosidade disseminada. Quatro pacientes adicionais com fusariose tiveram uma infecção causada por váriosorganismos, dois deles tiveram um resultado bem obtido.

A maioria dos doentes que recebem tratamento com voriconazol das infecciões raras mencionadas são intolerantes ou refractários a terapêutica antifúngica anterior.

Profilaxia primária de infecções fúngicas invasivas-eficazes em recepções

O voriconazol foi comparado com itraconazol como profilaxia primária num estudo aberto, comparativo, multicêntrico, de receptores alogénicos de HSCT adultos e adolescentes sem IIF prévia comprovada uo provável. O sucesso foi definido como a capacidade de continuar a profilaxia fazer fármaco em estudo durante 100 dias após HSCT (sem parar durante >14 dias) e sobrevivência sem IFI comprovada uo provável durante 180 dias após HSCT. O grupo modificado com intenção de tratar (MITT) inclui 465 doentes tratados com HSCT alógenos com 45% dos doentes com LMA. De todos os dias 58% foramjeitos a regimes de condições mieloablativas. A profilaxia com o fármaco em estudo foi iniciada imediatamente após o HSCT: 224 recebeu voriconazol e 241 recebeu itraconazol. A duração média da profilaxia do pármaco em estudo foi de 96 dias para o voriconazol e de 68 dias para o itraconazol no grupo MITT

As taxas de sucesso e outros objectivos secundários são apresentados na tabela abaixo.:

Parâmetros do estudo VoriconazoleN = 224 itraconazol = 241 Diferença de proporções e valor de confiança de 95% (IC) valor P Sucesso de dia 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Sucesso de dia 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Completou pelo menos 100 dias de profilaxia do pármaco em estudo 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Sobreviveu ao dia 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 IFI comprovada ou provável dessenvolvida até ao dia 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 IFI comprovada ou provável dessenvolvida até ao dia 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Desvolveu IIF aprovada ou provável durante o estudo do pármaco 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Objectivo primário do estudo

** Diferença nas proporções, IC 95% e valores p objectivos prioritários para a atribuição

A taxa de avanço IFI até ao dia 180 e o objectivo primário do estudo, que é o sucesso no dia 180, para doentes com LMA e regimes de condicionamento mieloablativo respectivamente, é apresentado na tabela abaixo.:

ABC

Voriconazol (n = 98) itraconazol (n = 109) diferença nas proporções e no intervalo de confiança 95% (IC) Apoio do IFI-dia 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Sucesso de dia 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Objectivo primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada não inferioridade

*** Diferença nas proporções, IC de 95% obtido apenas para a atribuição

Regimes de condicionamento mieloablativo

Voriconazol (N = 125) itraconazol (N=143) diferença nas proporções e no intervalo de confiança 95% (IC) Apoio do IFI-dia 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Sucesso de dia 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Objectivo primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada não inferioridade

*** Diferença nas proporções, IC de 95% obtido apenas para a atribuição

Profilaxia secundária da eficácia do IIF em receptores HSCT com IIF ulteriormente compatível ou provável

O Voriconazol foi investigado como profilaxia secundária num estado aberto, multicêntrico, não comparativo, de receptores alógenos adultos de HSCT com IIF anteriormente compatível uo provável. O período de avaliação final inicial foi a taxa de crescimento de IFI compatível e provável durante o primeiro ano após o HSCT. O grupo MITT incluiu 40 doentes com IFI anterior, incluindo 31 com aspergilose, 5 com candidíase e 4 com outras IFI. A duração média da profilaxia do pármaco em estudo foi de 95, 5 dias no grupo MITT.

Ifi comprovadas uo prováveis desenvolveram-se em 7, 5% (3 / 40) dos doentes durante o primeiro ano após HSCT, incluindo uma candidemia, uma scedosporiose (ambas como recidivas de IFI anterior) e uma zigomicose. A taxa de sobrevivência no dia 180 foi de 80, 0% (32 / 40) e no ano 1 foi de 70, 0% (28 / 40).

Duração do tratamento

Em ensaios clínicos, 705 doentes receberam terapêutica com voriconazol durante mais de 12 semanas, tendo 164 doentes recebido voriconazol durante mais de 6 meses.

População pediátrica

53 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e < 18 anos foram tratados com voriconazol em dois ensaios clínicos prospectivos, abertos, não comparativos, multicêntricos. Um estudo envolveu 31 doentes com aspergilose invasiva possível, compatível uo provável( IA), dos quais 14 doentes olham IA compatível uo provávele foram incluidos nas análises de eficácia de fazer LUVA. O segundo estudo envolveu 22 doentes com candidíase invasiva incluindo candidemia (ICC) e candidíase esofágica (ce) que requereram terapêutica primária ou de Salvação, dos quais 17 foram incluídos nas análises de eficácia LUVA de proteção. Para doentes com IA, as taxas globais de resposta global às 6 semanas foram de 64.3% (9 / 14), a taxa de resposta global foi de 40% (2 / 5) para doentes dos 2 aos < 12 anos e 77.8% (7 / 9) para dasenças dos 12 aos < 18 anos de idade. Para doentes com ICC, a taxa de resposta global na EOT foi de 85.7% (6 / 7) e para os doentes com EC a taxa de resposta global na EOT foi de 70% (7 / 10). A taxa global de resposta (ICC e CE combinados) foi de 88.9% (8 / 9) para 2 a <12 anos de idade e 62.5% (5 / 8) para 12 a < 18 anos

Estudos clínicos que examinam o intervalo QTc

Foi realizado um estudo cruzado, aleatorizado, de dose única, controlado com placebo, para avaliar o efeito no intervalo QTc de voluntários saudáveis com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios fazer QTc ajustados por placebo, a partir dos valores basais após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram 5, 1, 4, 8 e 8, 2 mseg, respectivamente, e 7, 0 mseg para 800 mg de cetoconazol. Nenhum indivíduo em qualquer grupo teve um aumento no QTc > 60 mseg em relação à linha de base. Nenhum indigido apresentou um intervalo que excedesse o limiar potencial relevante do ponto de vista clínico de 500 mseg.

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados do triazole,

Código ATC: J02A C03

Modo de Acção

Cantex é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de Acção do Cantex é a informação da desmetilação alfa-lanosterol, mediada pelo citocromo P450 técnico, um passo essencial na biossintese ergosterol química. Uma acumulação de 14 de esteróis Alfa-metilo correlaciona-se com a subsequente perda de ergosterol na membrana da célula fúngica e pode ser responsável pela actividade antifúngica fazer Cantex. O Cantex demonstrou ser mais selectivo para as enzimas fazer citocromo P-450 fúngicas do que para vários sistemas enzimáticos fazer citocromo P-450 de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, uma mediana para as concentrações plasmáticas média e máxima em indivíduos ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo inter-quartil de 1193 um 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervalo inter - quartil de 2027 um 6302 ng/ml), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração média, máxima uo mínima de Cantex plasmático e a eficácia em estudos terapêuticos e esta relação não foi explorada em estudos de profilaxia.

Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica dos dados dos ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de Cantex e tanto como anomalias dos testes da função hepática como e perturbações visuais. Não foram estudados os ajudantes posológicos nos estudos de profilaxia.

Eficácia clínica e segurança

In vitro, O Cantex apresenta actividade antifúngica de largo espectro com potência antifúngica contra Candida espécie (incluindo resistente ao fluconazol) C. krusei e estirpes resistentes ou C. glabrata e C. albicans) e actividade fungicida contra todos Aspergillus espécies testadas. Além disso, mostra Cantex in vitro actividade fungicida contra agentes químicos emergentes, incluindo os tais como: Scedosporium ou Fusarium que têm susceptibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

Foi demonstrada a eficácia clínica, definida como resposta parcial ou completa, para Aspergillus contratacao. comer A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida contratacao., comer C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, e número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, e C. guilliermondii, Scedosporium contratacao., comer S. apiospermum, S. prolificans, e Fusarium contratacao.

Outras infecções fúngicas tratadas (frequentemente com resposta parcial ou completa), incluindo casos isolados de Alternaria contratacao., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium contratacao.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluindo p. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon contratacao. comer T. beigelii infectocao.

In vitro tem sido observada actividade contra isolados durante o tratamento com interferão alfa-2b recombinante. Acremonium contratacao., Alternaria contratacao., Bipolaris contratacao., Cladophialophora contratacao., e Histoplasma capsulatum, com a maioria das estirpes sendo inibidas por realizações de Cantex no intervalo de 0, 05 a 2 µg/ml.

In vitro foi demonstrada actividade contra os seguintes agentes patógenos, mas o significado clínico é descendente. : Curvularia contratacao. e Sporothrix contratacao.

Interrupção

Devem obter-se amostras para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) antes da terapêutica para isolar e identificar organismos causadores. A terapêutica pode ser instituída antes de se conhecerem os resultados das culturas e de outros estudos laboratoriais, no entanto, uma vez disponíveis estes resultados, uma terapêutica anti-infecciosa deve ser ajustada em conformidade.

As espécies mais frequentemente envolviam na causa das infecciosas humanas, incluindo: C. albicans, C. parapsilose, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todos os quais apresentam normalmente uma concentração inibitória mínima (MCS) inferior a 1 mg/L para o Cantex.

No entanto, a in vitro actividade do Cantex contra Candida a Espanha não é uniforme. Especialmente, para C. glabrata, os CMI de Cantex para isolados resistentes ao fluconazol são proporcionais mais elevados do que os dos isolados sensíveis ao fluconazol. Portanto, todas as tentativas devem ser feitas para identificar Candida ao pequeno da Espanha. Se estiverem disponíveis testes de susceptibilidade antifúngica, os resultados da CIM podem ser interpretados utilizando critérios de ponto de interrupção estabelecidos pelo Comité Europeu para os testes de susceptibilidade antimicrobiana (EUCAST).

Pontos de paragem EUCAST

Candida species MIC breakpoint (mg / L) >R (Resistente)) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0, 125 0, 125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 evidencia insuficiente Candida krusei3 provas Outras Candida spp.4 provas oficiais 1 estirpes com valores de CMI acima do (s) Ponto (s) de ruptura sensivel são raras, ou ainda não foram notificadas. Devem repetir-se os testes de identificação e de susceptibilidade antimicrobiana de qualquer isolado deste tipo e, se o resultado for confirmado, o isolado será enviado para um laboratório de referência. 2 em estudos clínicos, resposta ao Cantex em doentes com C. como infecciosas por glabrata foram21% inferioresem comparação com C. albicanos, C. parapsilose E C. tropicalis. No entanto, esta resposta reduzida não foi correlacionada com os MICs elevados. Em estudos clínicos, a resposta ao Cantex em C. as infecciosas por krusei são semelhantes às infecciosas por C. albicanos, C. parapsilose E C. tropicalis. No entanto, uma vez que apenas 9 casos estavam disponíveis para a análise EUCAST, não existe actualmente evidência suficiente para estabelecer concentrações críticas clínicas para C. krusei. O EUCAST não determina pontos de paragemnão relacionados com espécies para o Cantex.

Experiência clínica

O resultado bem conseguido nesta secção é definido como resposta completa ou parcial.

Aspergillus infecções-eficazes em doenças com aspergilose com mau prognóstico

O Cantex tem in vitro actividade fungicida contra Aspergillus contratacao. O benefício de eficácia e sobrevivência de Cantex versus anfotericina B ligeirinho sem tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foi demonstrado num estudo aberto, aleatorizado, multicêntrico em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Cantex foi administrado por via intravenosa com uma dose de carga de 6 mg / kg de 12 em 12 horas durante as primeiras 24 horas, seguida de uma dose de manutenção de 4 mg / kg de 12 em 12 horas durante um mínimo de 7 dias. A terapia pode então ser alterada para a formulação oral com uma dose de 200 mg de 12 em 12 horas. A duração média da terapeutica com Cantex IV foi de 10 dias (intervalo de 2-85 dias).). Após a terapêutica com Cantex IV, A mediana da duração da terapêutica com Cantex oral foi de 76 dias (intervalo 2, 32 dias).)

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução completa uo parcial de todos os sintomas, sinais, anomalias radiográficas/broncoscópicas apresenta no início) em 53% dos doentes tratados com Cantex, em comparação com 31% dos doentes tratados com comparador. Uma taxa de sobrevivência de 84 dias para o Cantex foi estatisticamente significativamente superior à fazer comparador e foi demonstrado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor fazer Cantex tanto no tempo até à morte, como no tempo até à descontinuação devido a toxicidade.

Este estudo confirmou os resultados de um estudo anterior, prospectivamente concebido, em que houve um resultado positivo em indivíduos com factores de risco para um mau prognóstico, incluindo doença de fazer enxerto versus hospedeiro, e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma quase 100% de mortalidade).

Os estudos incluíram aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada em doentes com transplante de medula óssea e de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e a SIDA.

Candidemia em dentes não neutropénicos

Uma eficácia de Cantex em comparação com o regime de anfotericina B seguida de fluconazol sem tratamento primário da candidemia foi demonstrada num estudo comparativo aberto. Foram incluídos nenhum estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos de idade) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com Cantex. Não há indícios no grupo Cantex e 5 no grupo anfotericina B seguida de fluconazol tambémmantiveram infecciosidadecompatível em tecidos aprofundados. Os doentes com dificuldade renal foram excluídos deste estudo. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os ramos de tratamento. Na análise primária, uma resposta bem sucedida, avaliada por um Comitê de revisão de dados (RDC) cego para o medicamento do estudo, foi definida como resolução/melhoria de todos os sinais clínicos e sintomas de infecção com uma caixa d'água de Candida do sangue e dos tecidos profundos infectados, 12 semanas após o final da terapia (EOT). Os dias que não possuem uma avaliação 12 semanas após a EOT foram contados como imprevistos. Nesta análise, observou-se uma resposta bem sucedida em 41% dos doentes em ambos os braços de tratamento.

Numa análise secundária, que utilizou avaliações da RDC n.º último ponto Temporal avaliável (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após EOT), O Cantex e o regime de anfotericina B seguido de fluconazol tiveram uma quimíca uma quimíca taxa de resposta bem sucedidas de 65% e 71%, respectivamente.

A avaliação do inquérito dos resultados positivos em cada um destes pontos temporários é apresentada no quadro seguinte.

Timepoint Cantex (N = 248) anfotericina B ↠" fluconazol (N = 122) EOT 178 (72%) 88 (72%)%)%)%)%)%) 2 semanas após EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas após EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas após EOT 104 (42%) 51 (42%)%)%)%)%)%)

Refractário grave Candida infeccao

O estudo inclui 55 pessoas com reacções sistemicas refractárias graves. Candida infecções (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíase invasiva) em que o tratamento antifúngico prévio, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada uma resposta bem sucedida em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Não resistente ao fluconazol-albicans espécies, um resultado bem sucedido foi observado em 3 / 3 C. krusei (respostas completas) e 6/8 C. glabrata Infecções (5 resposta completa e 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de susceptibilidades limitadas.

Scedosporium e Fusarium infeccao

O Cantex demonstrou ser eficaz contra os seguintes agentes patógenos fúngicos raros::

Scedosporium contratacao.: Foi observada uma resposta bem sucedida à terapeutica com Cantex em 16 (6 respostas completas, 10 respostas partes) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambas as respostas parciais) de 7 doentes com S. prolificans infectocao. Além disso, foi observada uma resposta bem sucedida em 1 de 3 Doentes com infecciosas causadas por mais de um organismo, incluindo Scedosporium contratacao.

Fusarium contratacao.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com sucesso com Cantex. Destes 7 doentes, 3 tinham olho, 1 tinha sinusite e 3 tanham infecciosidade disseminada. Quatro pacientes adicionais com fusariose tiveram uma infecção causada por váriosorganismos, dois deles tiveram um resultado bem obtido.

A maioria dos doentes a receber tratamento Cantex das infecciosas raras mencionadas acima intolerantes ou refractários a terapêutica antifúngica anterior.

Profilaxia primária de infecções fúngicas invasivas-eficazes em recepções

O Cantex foi comparado com itraconazol como profilaxia primária num estudo aberto, comparativo, multicêntrico, de receptores alogénicos de HSCT adultos e adolescentes sem IIF prévia comprovada uo provável. O sucesso foi definido como a capacidade de continuar o estudo de profilaxia fazer fármaco durante 100 dias após o HSCT (sem parar por >14 dias) e sobrevivência sem IFI comprovada uo provável durante 180 dias após o HSCT. O grupo modificado com intenção de tratar (MITT) inclui 465 receptores de HSCT com 45% dos doentes com LMA.

58% dos doentes estavam sujeitos a regimes de condições mieloablativas. A profilaxia com o fármaco em estudo foi iniciada imediatamente após o HSCT: 224 receberam Cantex e 241 receberam itraconazol. A duração média da profilaxia do farmaco em estudo foi de 96 dias para o Cantex e 68 dias para o itraconazol no grupo MITT.

As taxas de sucesso e outros objectivos secundários são apresentados na tabela abaixo.:

Parâmetros do estudo Cantex N = 224 itraconazol n = 241 diferença nas proporções e no intervalo de confiança 95% (IC) valor P Sucesso de dia 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Sucesso de dia 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Completou pelo menos 100 dias de profilaxia do pármaco em estudo 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Sobreviveu ao dia 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 IFI comprovada ou provável dessenvolvida até ao dia 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 IFI comprovada ou provável dessenvolvida até ao dia 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Desvolveu IIF aprovada ou provável durante o estudo do pármaco 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Objectivo primário do estudo

** Diferença nas proporções, IC 95% e valores p objectivos prioritários para a atribuição

A taxa de avanço IFI até ao dia 180 e o objectivo primário do estudo, que é o sucesso no dia 180, para doentes com LMA e regimes de condicionamento mieloablativo respectivamente, é apresentado na tabela abaixo.:

ABC

Parâmetros do estudo Cantex (n = 98)itraconazol (n = 109) diferença nas proporções e no intervalo de confiança 95% (IC) Apoio do IFI-dia 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Sucesso de dia 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Objectivo primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada não inferioridade

*** Diferença nas proporções, IC de 95% obtido apenas para a atribuição

Regimes de condicionamento mieloablativo

Parâmetros do estudo Cantex (N = 125) itraconazol (N = 143) diferença nas proporções e no intervalo de confiança 95% (IC) Apoio do IFI-dia 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Sucesso de dia 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Objectivo primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada não inferioridade

*** Diferença nas proporções, IC de 95% obtido apenas para a atribuição

Profilaxia secundária da eficácia do IIF em receptores HSCT com IIF ulteriormente compatível ou provável

O Cantex foi investigado como profilaxia secundária num estudo multicêntrico, aberto e não comparativo, de receptores alogénicos adultos com IFI previamente comprovada uo provável. O período de avaliação final inicial foi a taxa de crescimento de IFI compatível e provável durante o primeiro ano após o HSCT. O grupo MITT incluiu 40 doentes com IFI anterior, incluindo 31 com aspergilose, 5 com candidíase e 4 com outras IFI. A duração média da profilaxia do pármaco em estudo foi de 95, 5 dias no grupo MITT.

IFI comprovadas uo prováveis desenvolveram-se em 7, 5% (3 / 40) dos doentes durante o primeiro ano após HSCT, incluindo uma candidemia, uma scedosporiose (ambas como recidivas de IFI anterior) e uma zigomicose. A taxa de sobrevivência no dia 180 foi de 80, 0% (32 / 40) e no ano 1 foi de 70, 0% (28 / 40).

Duração do tratamento

Em ensaios clínicos, 705 doentes receberam terapêutica Cantex durante mais de 12 semanas, com 164 doentes a receberem Cantex durante mais de 6 meses.

População pediátrica

Sessenta e um doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 9 meses e os 15 anos que tiveram uma quimíca uma quimíca infecções fúngicas invasivas definitivas uo prováveis foram tratados com Cantex. Esta população inclui 34 pessoas dos 2 aos < 12 anos de identidade e 20 pessoas dos 12-15 anos de identidade.

A maioria (57/61) falha em terapêuticas antifúngicas anteriores. Os estudos terapêuticos incluíram 5 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 15 anos, e os restantes doentes receberam Cantex nos programas de uso compassivo. Como doenças subjacentes a estes doentes incluiram doenças hematológicas malignas (27 doentes) e daença granulomatosa crónica (14 doentes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61, 70%).

Estudos clínicos que examinam o intervalo QTc

Foi realizado um estudo cruzado, aleatorizado, de dose única, controlado com placebo, para avaliar o efeito no intervalo QTc de voluntários saudáveis com três doses orais de Cantex e cetoconazol. O placebo ajustado significa o máximo aumenta em QTc de linha de base depois de 800, 1200 e 1600 mg de Cantex foram de 5,1, 4.8, e 8,2 ms, respectivamente e 7.0 mseg para 800 mg de cetoconazol. Nenhum indivíduo em qualquer grupo teve um aumento no QTc > 60 mseg em relação à linha de base. Nenhum indigido apresentou um intervalo que excedesse o limiar potencial relevante do ponto de vista clínico de 500 mseg.

Características farmacocinéticas gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em índios saudáveis, avaliações especiais e doentes. Durante a administração oral de 200 mg uo 300 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas de linfática uo hematopoiéticas tecido), observadas farmacocinéticas características de rápida e consistente de absorção, acumulação e não-linear farmacocinética estavam em concordância com os observados em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética do voriconazol não é linear devida à saturação do seu metabolismo. Observação-se um aumento da exposição superior ao proporcional com o aumento da dose. Estima-se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia conduz a um aumento de 2, 5 vezes na exposição (AUC).). Dose Oral de manutenção de 200 mg ou 100 mg para pacientes com menos de 40 kg), alcança um voriconazol exposição semelhante a 3 mg / kg IV. 300 mg( ou 150 mg para pacientes com menos de 40 kg), via dose oral de manutenção, consegue uma exposição similares para 4 mg / kg IV. Quando o recomendado intravenosa uo oral de carregamento de regimes posológicos são administradas, como concentrações plasmáticas de perto constante estado de são alcançados dentro das primeiras 24 horas da administração. Sem uma dose de carga, ocorre acumulação durante a administração múltipla, duas vezes por dia, com as concentrações plasmáticas de voriconazol nenhum estado estacionário a serem atingidas pelo 6º dia na maioria dos indivíduos

Absorcao

O voriconazol é absorvida e quase absorve completamente após administração oral, com recomendações plasmáticas máximas (C_maximo) atingiu 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidad absoluta do voriconazol após administração oral é estimada em 96%. Quando doses de voriconazol são administradas com reformas com elevado teor de gordura, a_maximo AUC os valores de hemoglobina foram reduzem em 34% e 24%, respectivamente. A absorção do voriconazol não é afectada por alterações no pH gástrico.

Pó para Suspensão oral

O voriconazol é absorvida e quase absorve completamente após administração oral, com recomendações plasmáticas máximas (C_maximo) atingiu 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidad absoluta do voriconazol após administração oral é estimada em 96%.

Foi estabelecida bioequivalência entre o comprimido de 200 mg e a suspensão oral de 40 mg / ml, quando administrada sob a forma de uma dose de 200 mg. Quando doses de voriconazol são administradas com reformas com elevado teor de gordura, a_maximo AUC estes valores são reduzidos em 58% e 37%, respectivamente. A absorção do voriconazol não é afectada por alterações no pH gástrico.

Distribuição

Estima-se que o volume de distribuição do voriconazol no estado associado seja de 4, 6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. Estima-se que a ligação às proteínas plasmáticas seja de 58%. Como amostras de líquido cefalorraquidiano de oito doentes num programa compassivo mostraram concentrações detectáveis de voriconazol em todos os doentes.

Biotransformação

In vitro estudos demonstram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.

A variabilidad inter-individual da farmacocinética do voriconazol é elevada.

In vivo estudos indicam que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, pode esperar-se que 15-20% das populações asiáticas sejam metabolizadores fracos. Para caucasianos e negros, a prevalencia de metabolizadores fracos é de 3-5%. Estudos realizados em indivíduos caucasianos e japoneses saudáveis demonstraram que os metabolizadores fracos têm, em média, uma exposição ao voriconazol 4 vezes superior (AUC) do que os homozigóticos metabolizadores extensos. Os indivíduos que são metabolizadores extensos heterozigóticos apresentam, em média, uma exposição ao voriconazol 2 vezes superior à dos homozigóticos metabolizadores extensos.

O principal metabolito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito tem uma actividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia global do voriconazol.

Eliminacao

O voriconazol é eliminado por metabolismo hepático com menos de 2% da dose excretada inalterada na urina.

Após a administração de uma dose radiomarcada de voriconazol, aproximadamente 80% da radioactividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina após administração oral múltipla. A maioria (>94%) da Rádio actividade total é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral e intraventrea.

A semi-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com 200 mg (por via oral). Devida à farmacocinética não linear, a semi-vida terminal não é útil na previsão da acumulação ou eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Genero

Num estudo oral de dose múltipla, C_maximo AUC para mulheres jovens saudáveis foram 83% e 113% superiores, respeitosamente, do que em homens jovens saudáveis (18-45 anos). No mesmo estudo, não houve diferenças significativas na C_maximo AUC foram observados entre idosos saudáveis do sexo masculino e idosos saudáveis do sexo feminino (> 65 anos).

No programa clínico, não foi realizado qualquer Justiça posológica com base no sexo. O perfil de segurança e as realizações plasmáticas observadas em dias do sexo masculino e feminino durante semanas. Assim, não é necessário o direito de justiça possível com base no sexo.

Idoso

Num estudo de dose múltipla oral c_maximo AUC nos devemos saudáveis do sexo masculino (>65 anos) poram 61% e 86% mais elevados, respectivamente, do que nos jovens saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não existem diferenças significativas em C_maximo AUC foram observados entre mulheres idosas saudáveis (>65 anos) e mulheres jovens saudáveis (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos não foi efectuado qualquer justificação possível com base na identidade. Foi observada uma relação entre as realizações plasmáticas e a identidade. O perfil de segurança do voriconazol em dias jovens e fins foi semelhante, pelo que não é necessário justiça possível nos fins.

Pediatra populacao

Como as doses recomendadas em crianças e adolescentes baseiam-se numa análise farmacocinética populacional de dados obtidos a partir de 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e 26 adolescentes doentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 12 e <17 anos. Foram avaliadas, em 3 estudos farmacocinéticos pediátricos, doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg duas vezes por dia e doses orais múltiplas (utilizando o pó para suspensão oral de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg duas vezes por dia. Foram avaliadas doses intravenosas de 6 mg/kg IV, duas vezes por dia, no dia 1, seguidas de 4 mg/kg de dose intravenosa, duas vezes por dia, e 300 mg de comprimidos orais, duas vezes por dia, num estudo farmacocinético com adolescentes. Foi observada uma maior variabilidadade inter-individual em dias clínicos comparativos aos adultos

Uma comparação dos dados farmacêuticos da população pediátrica e adulta, indica que a exposição total prevista (AUC) era de cerca de 2, 5 milhões de doentes.) nas crianças após a administração de uma dose de carga IV de 9 mg/kg foi comparável à dos adultos após a administração de uma dose de carga IV de 6 mg/kg. Como exposições totais previstas em crianças após doses de manutenção IV de 4 e 8 mg/kg duas vezes por dia foram comparáveis às dos adultos após 3 e 4 mg/kg IV, duas vezes por dia, respectivamente. Uma exposição total prevista nas crianças após uma dose de manutenção oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) duas vezes por dia foi comparável à dos adultos após a 200 mg duas vezes por dia por via oral. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior à dose oral de 9 mg / kg

Uma dose de manutenção intravenosa mais elevada em doentes pediátricos, em relação aos adultos, reflecte uma maior capacidade de eliminação em doentes pediátricos devido a uma maior relação massa hepática / massa corporal. A biodisponibilidad Oral poder, no entanto, ser limitada em dentes pediatricos com má absorção e muito baixo peso corporal para a sua identidade. Nesse caso, recomenda-se a administração intravenosa de voriconazol.

As exposições ao voriconazol, na maioria dos adolescentes, são comparáveis aos adultos que recebem os regimes posológicos. No entanto, observou-se uma exposição mais baixa ao voriconazol em alguns adolescentes com baixo peso corporal em comparação com adultos. É provável que estes indivíduos metabolizam o Voriconazole de forma mais semelhante às criancas do que aos adultos. Com base na análise farmacocinética populacional, adolescentes de 12 a 14 anos de idada com peso inferior a 50 kg devem receber doses infantis.

Compromisso Renal

Comprimidos revelados por películo:

Num estudo de dose única oral (200 mg) em indivíduos com função renal normal e compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuração da creatinina < 20 ml/min), a farmacocinética fazer voriconazol não foi significativamente afectada pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteinas plasmáticas foi semelhante em índios com diferentes graus de compromisso renal..

Pó para solução para perfusão:

Em dias com desencanto renal moderada a grave (niveis sírios de creatina >2, 5 mg /dl )corre acumulação do veículo intraventoso, SBECD..

Hepatica

Após uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% mais elevada em indianos com cirrose hepática a moderada (Child-Pugh a e B) comparativamente com índia com função hepática normal. A ligação do voriconazol às proteinas não foi afectada pela dificuldade hepática.

Num estudo oral de dose múltipla, a AUC foi semelhante em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child-Pugh B) dada uma dose de manutenção de 100 mg, duas vezes ao dia e nos indivíduos com função hepática normal dada a 200 mg duas vezes ao dia. Não estão disponíveis dados farmacêuticos para doentes com cirrose hepática grave (Child-Pugh C).

Características farmacocinéticas gerais

A farmacocinética do Cantex foi caracterizada em índios saudáveis, avaliações especiais e doentes. Durante a administração oral de 200 mg uo 300 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas de linfática uo hematopoiéticas tecido), observadas farmacocinéticas características de rápida e consistente de absorção, acumulação e não-linear farmacocinética estavam em concordância com os observados em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética do Cantex não é linear devido à saturação do seu metabolismo. Observação-se um aumento da exposição superior ao proporcional com o aumento da dose. Estima-se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia conduz a um aumento de 2, 5 vezes na exposição (AUC).). Dose Oral de manutenção de 200 mg ou 100 mg para pacientes com menos de 40 kg), alcança um Cantex exposição semelhante a 3 mg / kg IV. 300 mg( ou 150 mg para pacientes com menos de 40 kg), via dose oral de manutenção, consegue uma exposição similares para 4 mg / kg IV. Quando o recomendado intravenosa uo oral de carregamento de regimes posológicos são administradas, como concentrações plasmáticas de perto constante estado de são alcançados dentro das primeiras 24 horas da administração. Sem uma dose de carga, ocorre acumulação durante a administração múltipla, duas vezes por dia, com concentrações plasmáticas de Cantex nenhum estado estacionário a serem atingidas pelo 6º dia na maioria dos indivíduos

A segurança a longo prazo do HPBCD no ser humano é limitada a 21 dias (250 mg/kg/dia).

Absorcao

O Cantex é rápida e quase absorve completamente após administração oral, com recomendações plasmáticas máximas (C_maximo) atingiu 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidad absoluta do Cantex após administração oral é estimada em 96%. Quando são administradas doses múltiplas de Cantex com alterações com elevado teor de gordura, C_maximo AUC os valores de hemoglobina foram reduzem em 34% e 24%, respectivamente. A absorção do Cantex não é afectada por alterações no pH gástrico.

Distribuição

Estima-se que o volume de distribuição do Cantex no estado associado seja de 4, 6 L/kg, sugerindo uma extensão distribuição nos mercados. Estima-se que a ligação às proteínas plasmáticas seja de 58%.

Como amostras de líquido cefalorraquidiano de oito doentes num programa compassivo mostraram concentrações de Cantex detectáveis em todos os doentes.

Biotransformação

In vitro estudos demonstram que o Cantex é metabolizado pelas isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450 hepático.

A variabilidad inter-individual da farmacocinética Cantex é elevada.

In vivo estudos indicam que o CYP2C19 está significativamente envolvido no metabolismo do Cantex. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, pode esperar-se que 15-20% das populações asiáticas sejam metabolizadores fracos. Para caucasianos e negros, a prevalencia de metabolizadores fracos é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos caucasianos e japoneses saudáveis demonstraram que os metabolizadores fracos apresentam, em média, uma exposição Cantex 4 vezes superior (AUC) do que os homozigóticos metabolizadores extensos. Os indivíduos que são metabolizadores extensos heterozigóticos apresentam, em média, uma exposição Cantexual 2 vezes superior à dos homozigóticos metabolizadores extensos.

O principal metabolito do Cantex é o N-óxido, que representa 72% dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito tem uma actividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia global do Cantex.

Eliminacao

Cantex é eliminado por metabolismo hepático com menos de 2% da dose excretada inalterada na urina.

Após a administração de uma dose marcada radioactivamente de Cantex, aproximadamente 80% da radioactividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina após administração oral múltipla. A maioria (>94%) da Rádio actividade total é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral e intraventrea.

A semi-vida terminal de Cantex depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com 200 mg (por via oral). Devido à farmacocinética não linear, a semi-vida terminal não é útil na previsão da acumulação ou eliminação de Cantex.

Em relação ao excipiente, Hidroxipropil-Î2-ciclodextrina (HPBCD), IV-administrado CDs (ciclodextrinas) desaparecem rapidamente da circulação sistêmica e são renally excretada intacta. O volume de distribuição em estado estacionário (Vdss) para a Î2-CD e a maioria dos seus derivados quimicamente modificados em todas as espécies animais testadas corresponde bem com o respectivo volume de fluido extracelular. Isto indica que os CDs absorvidos sistemicamente distribuem-se principalmente nos compartimentos extracelulares e que não estão envolvidos compartimentos profundos nem depósitos de armazenamento. A depuração plasmática total para HP-Î2-CD e SBE-Î2-CD em todas as espécies testadas é semelhante à taxa de filtração glomerular de espécies individuais, e, essencialmente, 100% de uma determinada dose é recuperada na urina dentro de 6 a 12 horas após a administração por via intravenosa

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Genero

Num estudo oral de dose múltipla, C_maximo AUC para mulheres jovens saudáveis foram 83% e 113% superiores, respeitosamente, do que em homens jovens saudáveis (18-45 anos).). No mesmo estudo, não houve diferenças significativas na C_maximo AUC foram observados entre idosos saudáveis do sexo masculino e idosos saudáveis do sexo feminino (>65 anos).

No programa clínico, não foi realizado qualquer Justiça posológica com base no sexo. O perfil de segurança e as realizações plasmáticas observadas em dias do sexo masculino e feminino durante semanas. Assim, não é necessário o direito de justiça possível com base no sexo.

Idoso

Num estudo de dose múltipla oral c_maximo AUC nos devemos saudáveis do sexo masculino (>65 anos) poram 61% e 86% mais elevados, respectivamente, do que nos jovens saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não existem diferenças significativas em C_maximo AUC foram observados entre mulheres idosas saudáveis (>65 anos) e mulheres jovens saudáveis (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos não foi efectuado qualquer justificação possível com base na identidade. Foi observada uma relação entre as realizações plasmáticas e a identidade. O perfil de segurança de Cantex em dias jovens e fins foi semelhante e, por isso, não é necessário ajusta possível nos fins.

População pediátrica

Como as doses recomendadas em crianças e adolescentes baseiam-se numa análise farmacocinética populacional de dados obtidos a partir de 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e 26 adolescentes doentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 12 e <17 anos. Foram avaliadas, em 3 estudos farmacocinéticos pediátricos, doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg duas vezes por dia e doses orais múltiplas (utilizando o pó para suspensão oral de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg duas vezes por dia. Foram avaliadas doses intravenosas de 6 mg/kg IV, duas vezes por dia, no dia 1, seguidas de 4 mg/kg de dose intravenosa, duas vezes por dia, e 300 mg de comprimidos orais, duas vezes por dia, num estudo farmacocinético com adolescentes. Foi observada uma maior variabilidadade inter-individual em dias clínicos comparativos aos adultos

Uma comparação dos dados farmacêuticos da população pediátrica e adulta, indica que a exposição total prevista (AUC) era de cerca de 2, 5 milhões de doentes.) nas crianças após a administração de uma dose de carga IV de 9 mg/kg foi comparável à dos adultos após a administração de uma dose de carga IV de 6 mg/kg. Como exposições totais previstas em crianças após doses de manutenção IV de 4 e 8 mg/kg duas vezes por dia foram comparáveis às dos adultos após 3 e 4 mg/kg IV, duas vezes por dia, respectivamente. Uma exposição total prevista nas crianças após uma dose de manutenção oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) duas vezes por dia foi comparável à dos adultos após a 200 mg duas vezes por dia por via oral. Uma dose intravenosa de 8 mg / kg proporcionará uma exposição Cantex aproximadamente 2 vezes superior à dose oral de 9 mg / kg

Uma dose de manutenção intravenosa mais elevada em doentes pediátricos, em relação aos adultos, reflecte uma maior capacidade de eliminação em doentes pediátricos devido a uma maior relação massa hepática / massa corporal. A biodisponibilidad Oral poder, no entanto, ser limitada em dentes pediatricos com má absorção e muito baixo peso corporal para a sua identidade. Nesse caso, recomendo-se a administração intravenosa de Cantex.

As exposições Cantex na maioria dos adolescentes procuram compará-los aos adultos que recebem os regimes posológicos. No entanto, observou-se uma exposição Cantex mais baixa em alguns adolescentes com baixo peso corporal comparativamente aos adultos. É provável que estes indivíduos metabolizam o Cantex mais de forma semelhante às criancas do que aos adolescentes/adultos. Com base na análise farmacocinética populacional, adolescentes de 12 a 14 anos de idada com peso inferior a 50 kg devem receber doses infantis.

Compromisso Renal

Em doentes com função renal normal, o perfil farmacocinético da hidroxipropil - ß-ciclodextrina, um ingrediente da formulação intravenosa de 200 mg de Cantex, tem uma semi-vida curta de 1 a 2 horas e não demonstrações acumulação após doses diárias sucessivas. Em indivíduos saudáveis e em doentes com insuficiência renal ligeira a grave, uma maioria (>85%)de uma dose de 8 g de hidroxipropil-ß-ciclodextrina é eliminada na urina.

Em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, os valores da semi-vida aumentaram em relação aos valores normais em aproximadamente duas, quatro e seis vezes, respectivamente. Nestes doentes, como perfusões sucessivas podem resultar em acumulação de hidroxipropil-ß-ciclodextrina até se atingir o estado estacionário. A hidroxipropil-Ãÿclodextrina é removida por hemodiálise, com uma depuração de 37, 5 ± 24 ml/min.

Hepatica

Após uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% mais elevada em indianos com cirrose hepática a moderada (Child-Pugh a e B) comparativamente com índia com função hepática normal. A ligação do Cantex às proteinas não foi afectada pela doença hepática.

Num estudo oral de dose múltipla, a AUC foi semelhante em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child-Pugh B) dada uma dose de manutenção de 100 mg, duas vezes ao dia e nos indivíduos com função hepática normal dada a 200 mg duas vezes ao dia. Não estão disponíveis dados farmacêuticos para doentes com cirrose hepática grave (Child-Pugh C).

Antimicóticos para uso sistémico, derivados do triazol, código ATC: J02 AC03

Antimicóticos para uso sistémico, derivados do triazole,

Comprimidos revelados por películo:

Não aplicável.

Pó para solução para perfusão:

Cantex não deve ser perfundido na mesma linha ou cântula concomitante com outros produtos intravenosos. O saco deve ser verificado para garantir que a perfuração está completa. Quando a perfuração Cantex estiver completa, a via poder ser utilizada para a administração de outros produtos intravenosos..

Pó e solvente para solução para perfusão:

Cantex não deve ser perfundido na mesma linha ou cântula concomitante com outros produtos intravenosos. O saco deve ser verificado para garantir que a perfuração está completa. Quando a perfuração Cantex estiver completa, a via poder ser utilizada para a administração de outros produtos intravenosos..

Pó para solução para perfusão

Produtos derivados do sangue e perfuso a curto prazo de soluções concentradas de electrólitos:

As alterações electrolíticas, tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser corrigidas antes do início da terapia com Voriconazol. O Cantex não deve ser administrado simultaneamente com qualquer produto sanguíneo uo com qualquer perfusão um curto prazo de soluções concentradas de electrólitos, mesmo que as duas perfusões estejam a decorrer em linhas separadas.

Nutrição parentérica Total:

Necessidades totais de nutrição parentérica (NPT) nao ser continuado quando prescrito com Cantex, mas precisa de ser perfeito através de uma linha separada. Se perfundida através de um cateter de múltiplos lúmenes, a TPN tem de ser administrada utilizando um porto diferente do utilizado para o Cantex. Cantex não deve ser diluído com 4, 2% de perfusão de bicarbonato de sódio. Desconhece-se a compatibilidade com outras realizações.

Pó para Suspensão oral:

Cantex não deve ser perfundido na mesma linha ou cântula concomitante com outros produtos intravenosos. Quando a perfuração Cantex estiver completa, a via poder ser utilizada para a administração de outros produtos intravenosos..

Produtos derivados do sangue e perfuso a curto prazo de soluções concentradas de electrólitos: Como alterações eletríticas, tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser corrigidas antes do início da terapia com Cantex. O Cantex não deve ser administrado simultaneamente com qualquer produto sanguíneo uo com qualquer perfusão um curto prazo de soluções concentradas de electrólitos, mesmo que as duas perfusões estejam a decorrer em linhas separadas.

Nutrição parentérica Total: Necessidades totais de nutrição parentérica (NPT) nao ser continuado quando prescrito com Cantex, mas precisa de ser perfeito através de uma linha separada. Se perfundida através de um cateter de múltiplos lúmenes, a TPN tem de ser administrada utilizando um porto diferente do utilizado para o Cantex. Cantex não deve ser diluído com 4, 2% de perfusão de bicarbonato de sódio. Desconhece-se a compatibilidade com outras realizações.

Comprimidos revelados por películo:

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Pó para solução para perfusão:

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O pó é reconstituído com 19 ml de água para injeções uo 19 ml 9 mg/ml (0,9%) de Cloreto de Sódio para Perfusão para obter uma extraíveis com volume de 20 ml de claras de concentrado contendo 10 mg/ml de voriconazol. Rejeite o frasco para injectáveis Cantex se o vácuo não puxar o diluente para dentro do frasco para injectáveis. Recomenda-se que um padrão de 20 ml (não-automático) seringa ser usado para assegurar que a quantia exata (de 19,0 ml) de água para injeções ou (9 mg/ml [0.9%]) de Cloreto de Sódio para perfuso é dispensado. Este medicamento destina - se apenas a administração única e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada. Só devem ser utilizadas soluções límidas e sem partes

Para administração, o volume necessário do concentrado reconstituído é afectado a uma solução para perfeição compatível com a recomendação (indicada na tabela abaixo) para obter uma solução final de voriconazol contactado 0, 5-5 mg/ml.

A solução reconstituída pode ser diluída com:

Solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0, 9%)

Lactato De Sódio Composto Para Perfusão Intravenosa

Glucose a 5% e lactato de Ringer por perfusão intravenosa

5% Glucose e 0, 45% Cloreto de sódio para perfusão intraventosa

Glucose A 5% Perfusão Intravenosa

Glucose a 5% em 20 mEq Cloreto de potássio perfusão intravenosa

0, 45% Cloreto De Sódio Para Perfusão Intraventosa

Glucose a 5% e cloreto de sódio a 0, 9% perfusão intravenosa

Pó e solvente para solução para perfusão:

Utilizar apenas os produtos na caixa com pó Cantex e solução para solução para perfusão na preparação da perfuração.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de reconstituição e utilização:

- Este medicamento destina-se a uma única utilização e qualquer solução não utilizada deve ser rejeitada.

- Para preparar o frasco para injectáveis Cantex para reconstituição, retirar uma tampa de plástico fazer frasco para injectáveis e limpe a tampa com um toalhete anti-séptico. Segure o adaptador fazer frasco para injectáveis sobre o frasco para injectáveis e pressione firmemente para baixo, até o frasco se fixar no local. O espigão no adaptador do fracasso penetrááará no selo do fracasso.

- Aposentar o saco de solvente Cantex para solução para perfuração da saqueta de folha de alumínio (não utilizar tesouras uo qualquer outra saída ferramenta afiada). Abra a porta azul do saco de perfusão.

- O pó Cantex é reconstituído utilizando uma seringa especialmente marcada fornecida para remover 19 ml de solvente Cantex para solução para perfusão (Cloreto de sódio (0, 9%)) da porta azul do saco de perfusão.

- Adiciona-se o solvente Cantex para solução para perfusão ao frasco para injectáveis, desenroscando uma seringa de fazer saco, ligando as-a ao adaptador fazer frasco para injectáveis e esvaziando o conteúdo da seringa para o frasco para injectáveis.

- Isto proporcionará um volume extraível de 20 ml de concentrado transparente contendo 10 mg/ml de voriconazol. Uma seringa e o frasco para injectáveis conectados são então rodados suavemente para assegurar que o pó Cantex se dissolveu completamente e que não são visíveis partículas (não agitar).

- Para diluição, inverta suavemente o conjunto do fracasso, do adaptador do fracasso e da seringa e o volume necessário do concentrado reconstituído para a seringa (ver quadro abaixo). Apenas devem ser utilizadas soluções simples e sem partes. Não administrar ao doente sob a forma de injecção em bólus.

- Logo que uma seringa volte a estar ligada à à à porta azul do saco de perfusão, o conteúdo é então esvaziado para o saco de perfusão a partir da seringa para fornecer uma solução final de voriconazol contendo 0, -5 a 5 mg/ml.

- A seringa poder então ser removida e o conto do saco de perfusão maltratado suavemente invertido o saco varias. O saco deve ser cuidadosamente inspeccionado para garantir a ausência de partes. A seringa, o fracasso para injectáveis e o adaptador do fracasso podem ser eliminados.

Se o volume necessário de concentrado de Cantex, tal como descrito nenhum quadro seguinte, exigir a utilização de vários frascos para injectáveis de modo a fornecer uma dose adequada para um determinado peso corporal, devem ser utilizados vários kits de perfusão. As instruções devem ser seguidas para reconstituição, diluição e administração de cada conjunto. Dada kit destino-se a uma única utilização.

Se forem necessários vários frascos para injectáveis, cada frasco para injectáveis utilizado deve ser administrado utilizando um saco separado de cloreto de sódio estéril.

Para administração, deve abrir-se a porta de torção no fundo do saco de perfusão e ligar e purgar o sistema de perfusão. O conto do saco de perfuso está agora pronto para ser administrado ao doente.

O saco de perfusão deve ser verificado para assegurar que todo o conteúdo fazer saco foi perfundido, especialmente se for utilizada a mesma linha intravenosa para perfusão sequencial de outros medicamentos. Não devem ser introduzidos outros aditivos no saco de perfusão.

Volume necessário de concentrado Cantex de 10 mg / ml

Peso corporal (kg) Volume de concentrado Cantex (10 mg / ml) necessário para: Dose de 3 mg/kg (Número de frascos) dose de 4 mg/kg (Número de frascos) dose de 6 mg/kg (Número de frascos) dose de 8 mg/kg (Número de frascos) dose de 9 mg/kg (Número de frascos)) 10-4, 0 ml (1) - 8, 0 ml (1) 9, 0 ml (1) 15-6, 0 ml (1) - 12, 0 ml (1) 13, 5 ml (1) 20-8, 0 ml (1) - 16, 0 ml (1) 18, 0 ml (1) 25-10, 0 ml (1) - 20, 0 ml (1) 22, 5 ml (2) 30 de 9,0 ml (1) de 12,0 ml (1) de 18,0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 de 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) de 28, 0 ml (2) de 31, 5 ml (2))))) 40 de 12,0 ml (1) de 16,0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) de 18,0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 de 15,0 ml (1) de 20,0 ml (1) de 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) a 45,0 ml (3) 55 de 16,5 ml (1) de 22,0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 de 18,0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 de 19,5 ml (1) 26.0 ml (2) um 39,0 ml (2) 52.0 ml (3) de 58,5 ml (3) 70 21, 0 ml (2) 28, 0 ml (2) 42, 0 ml (3) - - 75 22, 5 ml (2) 30, 0 ml (2) 45, 0 ml (3) - - 80 24, 0 ml (2) 32, 0 ml (2) 48, 0 ml (3) - - 85 25, 5 ml (2) 34, 0 ml (2) 51, 0 ml (3) - - 90 27, 0 ml (2) 36, 0 ml (2) 54, 0 ml (3) - - 95 28, 5 ml (2) 38, 0 ml (2) 57, 0 ml (3) - - 100 30, 0 ml (2) 40, 0 ml (2) 60, 0 ml (3) - -

No final do Folheto Informativo são fornecas informações adicionais aos médicos e aos profissionais de saúde.

Pó para Suspensão oral:

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de constituição:

1. Bata no fracasso para libertar o pó.

2. Adicionar 2 chávenas de água medida, proporcionando um volume total de 46 ml.

3. Agitar vigorosamente o fiasco feito durante cerca de 1 minuto.

4. Remover uma tampa resistente à abertura por crianças. Pensão o adaptador do fracasso para dentro do peso do fracasso.

5. Substituir um tampa.

6. Escreva a data de expiração da suspensão reconstituída no rótulo do fracasso (o prazo de validade da suspensão reconstituída é de 14 dias).

Após a Constituição, o volume da suspensão é de 75 ml, proporcionalmente um volume utilizável de 70 ml.

Instruções de Utilização:

Agitar o fracasso criado de suspensão reconstituída durante aproximadamente 10 segundos antes de cada utilização.

Uma vez constituida, a suspensão oral de Cantex só deve ser administrada utilizando a seringa para uso oral fornecida com dada embalagem. Consultar o folheto informativo para instruções de utilização mais destinadas.

Os produtos não utilizados ou os recursos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O pó é reconstituído com 19 ml de água para injeções uo 19 ml 9 mg/ml (0,9%) de Cloreto de Sódio para Perfusão para obter uma extraíveis com volume de 20 ml de claras de concentrado contendo 10 mg/ml de Cantex. Rejeite o frasco para injectáveis Cantex se o vácuo não puxar o diluente para dentro do frasco para injectáveis. Recomenda-se que um padrão de 20 ml (não-automático) seringa ser usado para assegurar que a quantia exata (de 19,0 ml) de água para injeções ou (9 mg/ml [0.9%]) de Cloreto de Sódio para perfuso é dispensado. Este medicamento destina - se apenas a administração única e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada. Só devem ser utilizadas soluções límidas e sem partes

Para a administração, o volume necessário fazer concentrado reconstituído é adicionado a uma solução para perfusão compatível recomendada (detalhada abaixo) para obter uma solução Cantex final contendo 0, 5 - 5 mg/ml.

Volume necessário de concentrado Cantex de 10 mg / ml

Peso corporal (kg) Volume de concentrado Cantex (10 mg / ml) necessário para: Dose de 3 mg/kg (Número de frascos) dose de 4 mg / kg (Número de frascos) dose de 6 mg/kg (Número de frascos) dose de 8 mg/kg (Número de frascos) dose de 9 mg/kg (Número de frascos)) 10-4, 0 ml (1) - 8, 0 ml (1) 9, 0 ml (1) 15-6, 0 ml (1) - 12, 0 ml (1) 13, 5 ml (1) 20-8, 0 ml (1) - 16, 0 ml (1) 18, 0 ml (1) 25-10, 0 ml (1) - 20, 0 ml (1) 22, 5 ml (2) 30 de 9,0 ml (1) de 12,0 ml (1) de 18,0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 de 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) de 28, 0 ml (2) de 31, 5 ml (2))))) 40 de 12,0 ml (1) de 16,0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) de 18,0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 de 15,0 ml (1) de 20,0 ml (1) de 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) a 45,0 ml (3) 55 de 16,5 ml (1) de 22,0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 de 18,0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 de 19,5 ml (1) 26.0 ml (2) um 39,0 ml (2) 52.0 ml (3) de 58,5 ml (3) 70 21, 0 ml (2) 28, 0 ml (2) 42, 0 ml (3) - - 75 22, 5 ml (2) 30, 0 ml (2) 45, 0 ml (3) - - 80 24, 0 ml (2) 32, 0 ml (2) 48, 0 ml (3) - - 85 25, 5 ml (2) 34, 0 ml (2) 51, 0 ml (3) - - 90 27, 0 ml (2) 36, 0 ml (2) 54, 0 ml (3) - - 95 28, 5 ml (2) 38, 0 ml (2) 57, 0 ml (3) - - 100 30, 0 ml (2) 40, 0 ml (2) 60, 0 ml (3) - -

A solução reconstituída pode ser diluída com:

Cloreto de sódio 9 mg / ml (0, 9%) solução para injecção é composto lactato de pódio para perfusão intravenosa

Glucose a 5% e lactato de Ringer por perfusão intravenosa

5% Glucose e 0, 45% Cloreto de sódio para perfusão intraventosa

Glucose A 5% Perfusão Intravenosa

Glucose a 5% em 20 mEq Cloreto de potássio perfusão intravenosa

0, 45% Cloreto De Sódio Para Perfusão Intraventosa

Glucose a 5% e cloreto de sódio a 0, 9% perfusão intravenosa