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Etambutol

Para o tratamento inicial da tuberculina de acordo com as orientações da Organização Mundial de Saúde (OMS).

Devem ser tidas em consideração outras orientações oficiais sobre a utilização adequada de agentes anti-tuberculose.

Posologia

Rimstar deve ser administrado sob a supervisão de um médico treinado no tratamento da tuberculina.

Como doses recomendadas e os esquemas posológicos para Rimstar baseiam-se nas normas orientadoras da OMS.:

- Comprimidos de associação de dose fixa para o tratamento da tuberculina

- Justificação para recomendar comprimidos de combinação de dose fixa para o tratamento da tuberculina

- Consulta Informal sobre a combinação dose fixa de 4 cármacos, Genebra 2001.

- Treatment of Tuberculosis Guideline, 4th Ed. OMS / HTM / TB / 2009.420.

Estes espaços posológicos e posológicos podem diferir das recomendações sobre a utilização de agentes anti-tuberculose das novas orientações oficiais.

Rimstar é um produto combinado destinado a ser utilizado na fase intensiva inicial do tratamento anti-tuberculoso. Rimstar deve ser administrado diariamente durante a fase inicial de tratamento de 2 meses. Quando indicado, outros médicos anti-tuberculosos, como a estreptomicina, podem ser afectados na fase inicial do tratamento.

Rimstar é um produto associado fixo que só deve ser utilizado quando uma razão fixa de 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida e 275 mg de cloridrato de etambutol permitir o tratamento de um doente individual de acordo com as recomendações e práticas oficiais.

Quadro 1: medicamentos essenciais anti-tuberculina recomendados pela OMS

Abreviatura essencial do medicamento dose recomendada( vasco da gama de doses), mg / kg diariamente isoniazida h 5 (4-6) rifampicina R 10 (8-12) pirazinamida Z 25 (20-30) estreptomicina S 15 (12-18) Etambutol e 15 (de 15 a 20))

Modo de administração

Rimstar comprimidos é administrado por via oral. Os comprimidos devem ser administrados em dose única (número de comprimidos dependendo do peso corporal do doente, Ver Tabela 2), em jejum pelo menos 1 hora antes da refeição.

Tabela 2: Número recomendado pela OMS de comprimidos com combinações de dose fixa de medicamentos anti-TB em adultos

Duração fazer o Paciente e o peso corporal (em kg) 30-39 anos 40-54 55-70 >70 fase Inicial - diariamente, quer Rimstar HRZE (75 mg 150 mg 400 mg 275 mg) de 2 meses a 2 3 4 5 ou (1) Rimcure HRZ (75 mg 150 mg 400 mg) de 1 a 2 meses 2 3 4 5 ou (2) Rimstar S HRZE (75 mg 150 mg 400 mg 275 mg) de 2 meses a 2 3 4 5 S (frasco 1 g) 2 0.5 0.75 1 1 e (subsequentes) Rimstar HRZE (75 mg 150 mg 400 mg 275 mg) 2 1 mês 2 3 4 5 fase de continuação-diariamente Rimactazid HR (75 mg 150 mg) 4 meses 2 3 4 5 ou drogas separadas ELE (150 mg a 400 mg) de 6 meses a 1,5 2 3 3 ou (2) Rimactazide E HR (75 mg 150 mg) 5 meses 2 3 4 5 e (400 mg) 2 1.5 2 3 3

¹ Em doentes com tuberculosis pulmonar não-cavitária, esfregona-negativa conhecida como VIH negativo, doentes que se sabe estarem infectados com bacilos totalmente susceptíveis ao fármaco e crianças jovens com tuberculosis primária.

² Em doentes com tuberculosis pulmonar esfregona-positiva previamente tratada: recidiva, tratamento após interrupção, falência fazer tratamento, de acordo com as recomendações da categoria II da OMS.

No caso de casos de tuberculosis crónica e multirresistente (ainda escarro-positivo após re-tratamento supervisionado), sugerem-se os regimes especialmente concebidos, normalizados uo individualizados, para esta categoria de doentes (recomendações da categoria IV da OMS).

Utilização em doentes com peso corporal inferior a 30 kg:

Rimstar não é uma forma de dosagem adequada para o tratamento de doenças com um peso corporal inferior a 30 kg.

População pediátrica

Rimstar não é uma forma de fazer adequada para o tratamento de crianças com um peso corporal inferior a 30 kg. Rimstar não é recomendado em campanhas com menos de 8 anos de idada ao risco de aspirina e possíveis dificuldades na avaliação de alterações da acção visual.

Velho:

Não é necessário um regime posológico especial, mas deve ter-se em consideração a dificuldade hepática e/ou renal concomitante. A suplementação da Piridoxina (Vitamina B6) pode ser útil.

Insuficiência hepática:

Rimstar deve ser utilizado com precaução e sob rigorosa supervisão médica na incapacidade da função hepática. Rimstar encontra-se contra-indicado em doentes com história de hepatite induzida por fármacos e em doentes com doenças hepáticas agudas.

Insuficiência Renal:

Rimstar deve ser utilizado com precaução em doentes com comprometimento renal moderado (depuração da creatina 30-60 ml / min, ver secção 4.4).).

Interrupção do tratamento

Se o tratamento de fase intensiva inicial com Rimstar para interrompido por qualquer razão, incluindo não-conformidade, um medicamento combinado fixo, como Rimstar encontra-se contra-indicado para o recomeço fazer tratamento.

Um rifampicina, isoniazida, pirazinamida e cloridrato de etambutol devem ser administrados separadamente para o reinício fazer tratamento, uma vez que um rifampicina necessita de ser reintroduzida numa dose mais baixa. Deve ser feita referência às orientações oficiais sobre o estado adequado do tratamento com agentes anti-tuberculose.

- Hipersensibilidade conhecida uo suspeita às rifamicinas, isoniazida, pirazinamida, cloridrato de etambutol e/ou a qualquer um dos excipientes enumerados na secção 6.1.

- História de hepatite induzida por cármacos e doenças hepáticas agudas, independente da sua origem.

- Porfiria.

- Artrite gotosa aguda.

- Compromisso renal grave (depuração da creatina < 30 ml / min).

- Utilização concomitante com voriconazol e inibidores da protease, excepto ritonavir quando administrado em dose completa ou 600 mg duas vezes por dia.

Aviso

Nos casos de fenótipos de acetilação conhecidos, os doentes com uma capacidade de acetilação extremamente rapida uo extremamente lenta devem receber os quatro componentes separadamente, de modo a facilitar o ajuste da dose de isoniazida.

Rimstar deve ser retirada imediatamente se agudas graves reações de hipersensibilidade ocorrer, tais como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, dispneia e asma-line ataques, mudaram-uo insuficiência renal como estes são efeitos colaterais que a rifampicina pode provocar, em casos excepcionais. Os dentes que desenvolveram estas reacções nunca mais devem ser tratados com rifampicina.

Rimstar deve ser retirado se aparecerem outros pecados de hipersensibilidade, tais como febre ou reacções cutâneas. Por razões de segurança, o tratamento não deve ser continuado ou retomado com rifampicina.

Rimstar deve ser utilizado com cuidado em doentes com derrotos visuais. Recomenda-se a realização de exames oculares incluindo acuidade, discriminação da cor e campo visual antes do início fazer o tratamento e periodicamente durante o tratamento, especialmente se forem utilizadas doses elevadas. Os doentes devem ser questionados em cada visita sobre a sua visão e aconselhados uma descontinuar Rimstar se surgir uma perturbação visual na pendência da avaliação clínica.

Rimstar não é recomendado para crianças com idade inferior a 8 anos devido ao risco de aspiração e devido ao componente cloridrato de etambutol. As perturbações visuais que podem ocorrer como resultado da utilização de etambutol e que requerem a interrupção imediata do tratamento podem ser diferentes de diagnósticos em críticas poucas.

Rimstar não é uma forma de dosagem adequada para o tratamento de doenças com um peso corporal inferior a 30 kg.

Precaucao

Como precauções para a utilização de Rimstar são tão mesmas que se aplicam à administração de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol como medicamentos individuais.

Os doentes devem ser aceites a não interferir com o tratamento.

Compromisso da função hepática, subnutrição, alcoolismo

A rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol são metabolizados no fígado. Ocorrem frequentemente níveis elevados de transaminases, acima do limite superior do normal (LSN). A insuficiência hepática que pode ocorrer nas primeiras semanas de tratamento geralmente ao intervalo normal espontaneamente, sem interrupção do tratamento, e geralmente no terceiro mês de tratamento.

Com rifampicina, embora sejam frequentes ligeiras elevações das enzimas hepáticas, são raras a icterícia clínica ou a evidência de hepatite. Em doentes a tomar isoniazida e rifampicina, um padrão colestático com fosfatase alcalina elevada sugere que a rifampicina é o agente causador, enquanto que um aumento das transaminases pode ser causado por isoniazida, rifampicina, pirazinamida uo pela Associação dos três agentes.

Os doentes com dificuldade hepática devem ser tratados com precaução e sob rigorosa supervisão médica.

Nestes pacientes, uma cuidadosa monitorização da função hepática, especialmente de transaminase glutâmico pirúvica (TGP/ALT) e transaminase glutâmico oxalacética (TGO/AST) deve ser realizada antes da terapia e repetida semanalmente uo quinzenalmente, durante uma terapia. Se forem reais de lesões hepatocelulares, Rimstar deve ser retirado.

Um aumento moderado dos niveis de bilirrubina e / ou transaminases não é, por si só, uma indicação para a interrupção do tratamento.

Recomenda-se a interrupção do tratamento com isoniazida quando há icterícia clínica ou transaminases superiores a 3 vezes o LSN. Uma associação fixa de fármacos, Rimstar, deve ser substituída por formulações de componentes individuais de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e cloridrato de etambutol, de modo a facilitar o tratamento nestas circunstâncias clínicas.

Recomenda-se a retirada da rifampicina, pirazinamida e etambutol, se a função hepática não voltar ao normal ou se como transaminases excederem 5 vezes o LSN. Uma combinação fixa de medicamentos, Rimstar, deve ser substituída por formulações de componentes individuais, a fim de facilitar o tratamento nestas circunstâncias clínicas.

A utilização de isoniazida deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes com doença hepática crónica. Pode ocorrer grave e por vezes fatal causada por isoniazida e pode desenvolver-se mesmo após muitos meses de tratamento. A hepatotoxicidade associada à terapêutica com isoniazida (que se pensa ser causada pelo metabolito diacetil-hidrazina) é rara em doentes até aos 20 anos de idade, mas o mais comum com o aumento da idade e afectando até 3% dos doentes com mais de 50 anos de idade. A incidência de hepatotoxicidade grave pode ser minimizada pela monitorização cuidada da função hepática. Os doentes devem ser monitorizados no que respeita ao aparecimento de sintomas prodromais de hepatite, tais como fadiga, fraqueza, mal-estar, anorexia, náuseas uo vómitos. . Se estes sintomas aparecerem ou se forem detectados sinais de lesão hepática, o tratamento deve ser imediatamente interrompido. A utilização continuada de Rimstar nestes doentes pode causar uma forma mais grave de lesão hepática

Em doentes com doença hepática crónica, bem como em alcoólicos crónicos e doentes subnutridos, os dos benefícios terapêuticos fazer tratamento com Rimstar devem ser ponderados em relação aos possíveis riscos. Se o anti-tuberculosa tratamento é considerado necessário, uma dose de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol pode precisar ser modificado e Rimstar não deve ser utilizado em tais pacientes, porque só é possível ajustar uma dose, administrar rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol separadamente.

Para doentes subnutridos uo idosos, a suplementação da Piridoxina (Vitamina B6) pode ser útil, porque um isoniazida em doses elevadas pode levar à deficiência de Piridoxina (Vitamina B6).

Compromisso da função renal

Na insuficiência renal grave, uma eliminação de isoniazida, pirazinamida e etambutol pode ser retardada, conduzindo a uma maior exposição sistémica, o que pode resultar num aumento dos expectativas # adversos. Rimstar deve ser utilizado com precaução em doentes com comprometimento renal moderado (depuração da creatina 30-60 ml/min).

Gota

A pirazinamida e o etambutol devem ser utilizados com precaução em dias com história de gótica. Deve efectuar-se a monitorização Regular do ácido úrico. O tratamento com Rimstar deve ser interpretado na artrite gotosa.

Hematologia

A contagem sanguínea total deve ser monitorada durante o tratamento prolongado e em doentes com alterações hepáticas. A rifampicina deve ser retirada permanente se ocorrer trombocitopenia ou púrpura. Em doentes com hemoptise deve ter-se em conta a possibilidade de um pirazinamida ter um efeito indesejável no tempo de coagulação do sangue ou na integridade vascular.

Diabetes mellitus

Foi notificada uma dificuldade acrescida no controlo da diabetes mellitus quando estes doentes são medicados com isoniazida.

Epilepsia

Os doentes que sofram de perturbações convulsivas devem ser mantidos sob observação especial durante o tratamento com Rimstar devido aos efeitos neurotóxicos da isoniazida e do cloridrato de etambutol.

DIABETICO

Deve ter-se precaução em índios com neurite periférica ou óptica. É necessário um nome neurológico Regular com especial cuidado em doentes com antecedentes de abuso de álcool. O uso de Piridoxina (Vitamina B6) pode prevenir ou diminuir a neuropatia devido ao tratamento com isoniazida, especialmente em idosos e em pacientes malnutridos. A piridoxina deve ser administrada de acordo com as orientações oficiais.

Contracepcao

Devem ser utilizados meios contraceptivos não hormonais adicionais para prevenir a possibilidade de gravidez durante o tratamento com rifampicina.

Alcoolico

Os doentes devem abster-se de beber álcool durante o tratamento com Rimstar.

Exame

Antes do tratamento e a interpretação dos regulamentos durante o tratamento, devem ser cumpridas contagiosas sanguíneas completas, testes da função hepática (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), testes da função renal e monitorização do ácido úrico. Recomenda-se um exame Ocular durante o tratamento com cloridrato de etambutol.

Medicamentos concomitantes

A rifampicina é um potente indutor do sistema fazer citocromo P450, podendo aumentar o metabolismo de fármacos administrados concomitantemente, resultando em níveis plasmáticos subterapêuticos e na ausência de efeito. Os medicamentos que são eliminados por metabolismo hepático só devem ser utilizados concomitantemente com Rimstar se o nível plasmático ou uma resposta clínica / efeitos indesejáveis puderem ser monitorizados e a dose se puder ser adequadamente ajustada.

Não se recomenda a utilização concomitante dos seguintes medicamentos com Rimstar: nevirapina, sinvastatina, contraceptivos orais e ritonavir (quando administrados em doses baixas como potenciador pode ocorrer uma redução acentuada da concentração plasmática).

A rifampicina tem propriedades de indução enzimática que podem aumentar o metabolismo de substratos endógenos, incluindo hormonas supra-renais, hormonas tiroideias e vitamina D. relatórios isolados associaram exacerbação porfíria à administração de rifampicina.

A Rimstar tem uma influência ligeira a moderada na capacidade de condensir e utilizar máquinas.

Os efeitos indesejáveis fazer etambutol, tais como confusão, desorientação, alucinações, tonturas, mal-estar e perturbações visuais (visão turva, cegueira da cor vermelha-verde, perda de visão), podem prejudicar a capacidade do doente para conduzir uo utilizar máquinas.

Cálculos de frequências: Comum: Incomum: Rara: Muito raros: Não conhecido: > 1/100 > 1/1,000 e < 1/100 > 1/10,000 e < 1/1,000 < 1/10,000 não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

Efeitos indesejáveis da rifampicina que podem ocorrer durante a terapêutica diária contínua ou intermitente

Doenças do sangue e do sistema linfático raros: leucopenia transitória, eosinofilia, agranulocitose. Um trombocitopenia e púrpura trombocitopénica são encontradas mais frequentemente com terapêutica intermitente do que com tratamento diário contínuo, durante o qual ocorrem apenas em casos de muito cuidado. Quando a administração de rifampicina foi continuada após a ocorrência de púrpura, foram notificadas hemorragias cerebrais e casos fatais.. Hemólise, anemia hemolítica. Tambor foi notificada coagulação intravascular disseminada. Doenças endócrinas raras: perturbações menstruais (em casos extremos amenorreia) ))

Efeitos indesejáveis da rifampicina que ocorrem principalmente durante a terapêutica intermitente ou no reinício do tratamento após interrupção temporária

Em doentes a tomar rifampicina Não diária ou em doentes a retomar o tratamento com o medicamento após uma interrupção temporária, pode ocorrer uma síndrome fazer tipo gripal, sendo esta muito provavelmente de origem imunopatológica. Caracteriza-se por febre, arrepios e, possivelmente, dores de cabeça, tonturas e dor musculoesquelética. Em casos raros, esta "síndroma tipo flúleo" pode ser seguida por trombocitopenia, púrpura, dispneia, ataques de tipo asma, anemia hemolítica, mudaram-se e insuficiência renal aguda. Estas complicações graves podem, no entanto, também se definir subitamente sem preceder "síndromes semelhantes a uma gripe", principalmente quando o tratamento é retomado após uma interrupção temporária uo quando um rifampicina é administrada apenas uma vez por semana em doses elevadas (>25 mg / kg). Quando a rifampicina é administrada em doses mais baixas (600 mg) 2-3 vezes por semana, a Resumo-se menos frequentemente, sendo a sua incidência comparável à observada durante a medicação diária.

Efeitos indesejáveis da isoniazida

Doses elevadas podem aumentar a apreensão de frequência em epilépticos distúrbios Vasculares Não conhecido: Vasculite distúrbios Gastrointestinais Frequentes: Náuseas, vómitos, epigástrica pink floyd arnold layne Não conhecido: Pancreatite, distúrbios Hepatobiliares Comum: Distúrbios da função hepática (geralmente leves e transitórias espantosa espantosa espantosa espantosa espantosa espantosa elevação de transaminases séricas de nível). Os sintomas pródromais mais comuns são anorexia, náuseas, vómitos, fadiga, mal-estar e fraqueza. Raro: Hepatite Raros: hepatite Grave Muito rara: hepatite Fulminante da Pele e do tecido subcutâneo distúrbios Raros: necrólise epidérmica Tóxica, eosinofilia sintomas sistêmicos perturbações Gerais e alterações no local de administração condições Comuns: Alérgicas e outras reações, como drogas exantema e febre Raros: Alérgicas e outras reações, como boca seca, azia, distúrbios da micção, síndrome reumática, lúpus eritematoso sistêmico-sinais e sintomas, pellagra, linfadenopatia, uma acne.

Efeitos indesejáveis da pirazinamida

Sangue e sistema linfático distúrbios Raros: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efeitos indesejáveis sobre os mecanismos de coagulação do sangue, esplenomegalia distúrbios Gastrointestinais Frequentes: Náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, distúrbios Hepatobiliares Comum: a Moderados e transitórios aumentos nas transaminases séricas durante uma fase inicial de fazer o tratamento. Porfiria raros: hepatotoxicidade grave parece estar relacionada com uma dose de uma

Efeitos indesejáveis do etambutol

Doenças do sangue e do sistema linfático raros: trombocitopenia, leucopenia perturbações fazer fazer fazer fazer fazer fazer do foro psiquiátrico Pouco frequentes: alucinações doenças do sistema nervoso Pouco frequentes: tonturas, desorientação, confusão, cefaleias, mal-estar raros: neurites Periférica (dormência ,formigueiro, dor ardente, ou fraqueza nas mãos uo pés). Economias oculares raros: neurites óptica retrobulbar dependente da Dose (visão turva, dor ocular ,egueira da cor Vermelho-Verde, perdida de visão). Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: dor Abdominal, perda de apetite, náuseas e vómitos, anorexia afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Pouco frequentes: prurido, urticária, erupção cutânea doenças renais e urinárias Pouco frequentes: hiperuricemia, que pode resultar em artrite gotosa aguda (arrepios ). Perturbações gerais e alterações no local de administração raros: hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, dor nas articulações), reacções anafilácticas

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeições de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação beneficio/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarello (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Rifampicina

Sinais e sintomas:

Náuseas, vómitos, dor abdominal, prurido, cefaleia e aumento da letargia provavelmente ocorrerão num curto espaço de tempo após a ingestão aguda.

A dose mínima aguda letal ou tóxica não está bem estabelecida. No entanto, foram notificadas sobredosagens agudas não fatais em adultos com doses entre 9 e 12 g de rifampicina. Foram notificadas sobredosagens agudas fatais em adultos com doses entre 14-60 g. álcool uo história de abuso de álcool em alguns dos relatórios fatais e não fatais.

Foram notificadas overdoses não fatais em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 1 e os 4 anos de idade de 100 mg/kg para uma a duas doses.

Gestao:

Devem ser instituidas medidas de apoio intensivas e os sintomas individuais devem ser tratados à medida que surgem. Uma vez que é provável que sejam presentes náuseas e vómitos, a lavagem gástrica é provavelmente preferencial à indução do vómito. Após a evacuação do conteúdo gástrico, a instilação de carvão activado no estado pode ajudar a absorver qualquer cármaco remanescente do tracto gastrointestinal. A medicina antiemética pode ser necessária para controlar náuseas e vómitos graves. A diurese activa (com a ingestão e saída medidas) ajuda a promulgar a excreção do medicamento. A hemodiálise pode ter valor em alguns doentes

Isoniazida

Toxicidade: a toxicidade é potencial pelo álcool. Dose letal 80-150 mg / kg de peso vivo. De 5 a 15 anos resultou em intoxicação letal. 900 mg a 8 anos de idade resultaram em intoxicação moderada. 2-3 g para 3 anos de idade resultou em intoxicação grave. 3 G a 15 anos de idade e 5 a 7, 5 g a adultos resultam em intoxicação extremamente grave.

Sintomas: sintomas típicos são convulsões e acidose metabólica, cetonúria, hiperglicemia. Além disso, mioclonia periorbital, tonturas, zumbido, tremor, hiperreflexia, parestesias, alucinações, perda de consciência. Depressão respiatória, apneia. Taquicardia, arritmias, hipotenso. Náuseas, vamos. Febre, rabdomiólise, DIC, hiperglicemia, hipercaliemia. Envolvimento do fígado.

Doses de isoniazida superiores a 10 mg / kg podem afectar negativamente o sistema nervoso, por exemplo sob a forma de neuropatia periférica, prejudicando assim a capacidade do doente para conduzir uo utilizar máquinas.

Gestão: se autorizado, evacuação do Estado (desde que o dia não tenha convulsões), carvão vegetal. Devem ser colchidas amostras de sangue para determinação imediata dos gases sanguinários, elétricos, BUN, glicose, etc.. Em caso de convulsões e acidose metabólica, a piridoxina é administrada a 1 g por g de isoniazida. Em caso de convulsões e de dose descoberta, 5 g de piridoxina é administrada por via intravenosa. Na ausência de crises convulsivas, 2-3 g de piridoxina é administrada profilacticamente por via intravenosa. A piridoxina deve ser diluída para reduzir a irritação vascular e administrada durante 30 minutos através da bomba de perfusão ou da bomba de seringa. A dose é repetida se necessário. O Diazepam potencia o efeito da piridoxina. Uma dose elevada de diazepam tambémde ser tentada para combater as convulsões se a piridoxina não estiver disponível. Em casos graves, terapia respiratória. Correcção da acidose metabólica e perturbações electrolíticas. Diurético Assegurar uma boa. Hemodiálise ou hemoperfusão em caso de intoxicação extremamente grave. Tratamento sintomático

Pirazinamida

Testes anormais da função hepática, hiperuricemia.

Etambutol

Perda de cetite, perturbações gastrintestinais, febre, cefaleias, tonturas, confusão, alucinações.

Grupo farmacoterápico: combinação de fármacos para o tratamento da tuberculina (rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida).

Código ATC: J04A M06.

A rifampicina é um antibiótico da rifamicina. Isoniazida, pirazinamida e etambutol são agentes antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de Acção

Rifampicina exerts, both in vitro and in vivo bactericidal effects on Mycobacterium tuberculosis. It also exhibits variable activity against other atypical species of Mycobacterium.

In vivo rifampicin exerts its bacterial effect not only on micro-organisms in the extracellular spaces but also on those located intracellularly.

A rifampicina inibe a ARN polimerase dependente do ADN de estirpes bacterianas sensiveis, mas sem afectar o sistema enzimático hospedeiro.

Isoniazida exerts a bactericidal effect mainly on rapidly growing populations of Mycobacterium tuberculosis. Its mechanism of action is probably based chiefly on inhibition of mycolic acid synthesis, mycolic acid being an important constituent of the mycobacterial cell wall.

Pirazinamida: The exact mechanism of action is unknown. In vitro and in vivo studies have demonstrated that pyrazinamide is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5).

Etambutol: The mechanism of action is not fully known. It diffuses into mycobacteria and appears to suppress multiplication by interfering with RNA synthesis. It is effective only against mycobacteria that are actively dividing.

Susceptibilidade

A rifampicina em concentrações de 0, 005 a 0, 2 µg/ml inibe o crescente de M. tuberculosis in vitro. A rifampicina aumenta a actividade in vitro da estreptomicina e isoniazida contra a M. tuberculose, mas não a do etambutol.

A isoniazida é bacteriostática para bactrias "dormant", mas é bactericida para microrganismos que se dividem rapidamente. A concentração tuberculostática mínima é de 0, 025 a 0, 05 µg / ml.

Foi relatada a presença de uma pirazinamida MIC Para M. tuberculose entre 12, 5 e 20 µg/ml.

O MIC de Etambutol para M. A tuberculose, determinada em vários tipos de líquido e sólido, tem variado entre 0, 5 e 2 µg/ml. O efeito antimicrobiano do etambutol é retardado durante pelo menos 24 horas e o grau de inibição pode ser atribuído mais ao tempo de exposição do que ao aumento das concentrações no meio.

Uma vez concluída a fase intensiva inicial do tratamento, o tratamento pode ser continuado com a associação rifampicina-isoniazida numa base diária.

Este regime (fase intensiva inicial seguida de tratamento de fase de continuação) é apropriado em caso de novos doentes de tuberculosis, em caso de recidiva, em caso de tratamento após interrupção uo falência fazer tratamento.

Foram observadas como seguintes taxas de resistência em novos casos de tuberculosis pulmonar (doentes nunca tratados) nos países DA UE e do EEE (dados de acordo com o relatório de vigilância do CEPCD, 2012):

Agente de Resistência à Isoniazida em 7,8% (intervalo: 0 - 31.3%) a Rifampicina 3.0% (intervalo: 0 - 19.1%) Isoniazida e Rifampicina (Multidroga resistência) de 2,6% (intervalo: 0 - 18.6%) Etambutol dados Não fornecidos Pyrazinamide dados Não fornecidos

Tuberculose extrapulmonar

O tratamento da tuberculosis extrapulmonar com quimioterapia de curta duração é recomendado pela OMS, pela IUATLD e por vários comitês nacionais, como a sociedade torácica Americana, embora não tenham havido os mesmos tipos de ensaios cuidadosamente conduzidos para a tuberculosis extrapulmonar como para um tuberculosis pulmonar.

Rifampicina

A rifampicina é bem absorvida quando tomada com o estômago vazio. A taxa e a extensão da absorção são diminuídas quando ingeridas com alimentos. As realizações plasmáticas máximas são substâncias cerca de 2 h após a administração. A rifampicina distribui-se rapidamente pelo organismo. A concentração no líquido cefalorraquidiano é, no entanto, geralmente baixa, exceto na meningite. O volume de distribuição é de cerca de 55 L. A ligação às proteínas é elevada (80%). A rifampicina é desacetilada no metabolito activo desacetilrifampicina. A rifampicina e a desacetilrifampicina são excretadas na bílis e a rifampicina é sujeita a reciclagem enterohepática. Cerca de 10% da dose é excretada inalterada na urina.

A semi-vida de eliminação é oficializada de 3 a 5 horas, diminuindo para 2-3 horas após administração repetida. A taxa de eliminação é aumentada durante os primeiros 6 a 10 dias de terapia, devido à auto-indução de enzimas oxidativas microssomais hepáticas. Após doses elevadas, a excreção pode ser mais lenta devida à saturação da excreção biliar.

Isoniazida

A isoniazida é rapidamente absorvida após administração oral. A velocidade e a extensão da absorção diminuem quando tomados com alimentos. As concentrações plasmáticas médias são atingidas 1-2 h após dose de uma. A isoniazida é amplamente distribuída pela maioria dos fluidos e tecidos corporais. O volume de distribuição é de cerca de 43 L. a ligação às proteínas é muito baixa, aproximadamente 0 a 10%. A isoniazida é acetilada pela N-acetiltransferase a n-acetilisoniazida. É então biotransformado em ácido isonicotínico e monoacetil-hidrazina. A monoacetil-hidrazina está associada a hepatotoxicidade através da formação de um metabolito intermédio reactivo. A taxa de acção é determinada geneticamente

A semi-vida é geralmente entre 1 e 4 horas, mas pode variar entre 0, 5 a 6 horas, dependente da taxa de Acção. Aproximadamente 75-95% da dose é excretada pelos rins, no espaço de 24 horas, principalmente como metabolitos inactivos N-acetilisoniazida e ácido isonicotínico.

Pirazinamida

A pirazinamida é bem absorvida a partir do traco gastrointestinal. A absorção não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos. As realizações plasmáticas máximas são completadas ao fim de 1-2 horas em adultos e cerca de 3 horas em crianças. A pirazinamida é rapidamente distribuída por todo o organismo. A pirazinamida é hidrolisada por uma microssomal deaminase não ácido pirazinóico, um metabolito activo, e depois hidroxilada pela xantina oxidase sem ácido 5-hidroxipirazinóico. A pirazinamida é excretada por via renal, principalmente sob a forma de metabolitos. Apenas 3% da dose é excretada inalterada na urina. A semi-vida é de cerca de 10 horas

Etambutol

Etambutol é bem absorvido após administração oral. A biodisponibilidadé aproximadamente 80%. A absorção não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas são únicas 2-4 horas após a dose. O etambutol é amplamente distribuído pela maioria dos tecidos. Não está distribuído no líquido cefalorraquidiano. No entanto, em doentes com meningite tuberculosa, a concentração no líquido cefalorraquidiano poder atingir níveis terapêuticos. As realizações nos eritrócitos são 2-3 edições mais elevadas do que no soro. A ligação às proteinas é baixa (20 a 30%). O volume de distribuição é de cerca de 20 L. O etambutol é metabolizado no fígado, até 15% em metabolitos inactivos. . A semi-vida do etambutol é de 3 a 4 horas, mas aumenta até 8 horas em dias com compromisso da função renal. Até 80% excretados por via renal em 24 horas (pelo menos 50% inalados e até 15% como metabolitos inactivos). Cerca de 20% é excretado inalterado nas labirintos

Características em grupos de risco especiais

Rifampicina

Com compromisso da função renal, a semi-vida de eliminação torna-se prolongada com doses Superioras a 600 mg por dia (10 mg/kg).

Isoniazida

Nos acetiladores lentos com compromisso renal grave, pode ocorrer acumulação de isoniazida.

Pirazinamida

Os dentes com dificuldade hepática cirrótica apresentam uma redução marcada da depuração da pirazinamida e um aumento na semi-vida.).

Não existe informação sobre a farmacocinética da pirazinamida no compromisso renal. A pirazinamida é removida do sangue por hemodiálise.

Etambutol

A semi-vida de eliminação do etambutol é acumulada em doentes com compromisso da função renal, o que pode exigir um Justiça da dose. O etambutol não é removido do sangue por hemodiálise.

Associações de fármacos para o tratamento da tuberculina (rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida).

Rifampicina

Nenhum ratinho fêmea observou-se um aumento significativo de hepatomas após 1 ano de tratamento com rifampicina em quantidades equivalentes a um 2-10 vezes como as doses clínicas máximas. Os estudos de carcinogenidade em ratinhos de outra estirpe e em ratos foram negativos.

Pensa-se que a rifampicina não seja mutagénica nas bactérias, Drosofilia melanogaster ou ratinhos in vivo. Observou-se um aumento das fracturas cromatídicas quando as culturas de células do sangue total foram tratadas com rifampicina. Foi referido que a rifampicina possui potencial imunossupressor em coelhos, ratinhos, ratos, cobaias, linfócitos humanos in vitro e humanos.

Em ratos, ratinhos e coelhos gravidas, ocorreu um efeito positivo não específico após a administração de doses superiores a 150 mg/kg por dia. Em ratos e ratinhos observados-se um aumento da ocupação de Espanha bífida e venda palato dentro do mesmo intervalo posológico.

Isoniazida

A isoniazida tem um efeito genotóxico directo fraco e é uma substância promutagénica através da formação dos metabolitos tóxicos hidrazina e acetil hidrazina através da activação metabólica. Não foram documentadas alterações cromossómicas em linfócitos de doentes tratados com isoniazida, tendo sido documentada uma frequência aumentada de alterações cromossómicas em associação com o tratamento combinado.

São notificados dados contraditórios sobre o potencial de isoniazida para induzir efeitos teratogénicos em modelos animais. A isoniazida pode exercer um efeito embriocal. Não foram observados efeitos sobre a fertilização.

Uma evidência limitada mostra que a isoniazida produz tumores pulmonares em ratinhos após vários modos de administração. Uma evidência disponível de exposição humana não sugere que a isoniazida seja carcinogénica nenhum ser humano em doses aplicáveis ao tratamento e profilaxia da tuberculosis.

Pirazinamida

Não se verificou que a pirazinamida fosse cancerígena em ratos ou ratinhos machos, não tendo contudo possível chegar a qualquer conclusão no ratinho fêmea. A pirazinamida não foi mutagénica no teste bacteriano de Ames, mas induziu aberrações cromossímicas em linfócitos humanos.

Etambutol

Estão disponíveis resultados contraditórios sobre a genotoxicidade (negativos em culturas de células linfocitárias humanas, positivos em micronúcleos de ratinho). Nenhum ratinho, o etambutol administrado em associação com nitrito de sódio deu origem a um aumento da frequência de linfomas e tumores pulmonares, enquanto que o etambutol em monoterapia não provocou qualquer aumento na frequência tumoral.

Observaram-se com doses elevadas anomalias do palato de fenda, exencefalia e coluna vertebral em estudos de toxicidadeprodutiva em ratinhos. Estudos em ratos e coelhos demonstraram que o etambutol em doses elevadas provoca pequenas anomalias nas vértebras cervicais e monoftalmia, defeitos na redução dos membros, lábio leporino e palato de fenda na descendência.

Não aplicável.

Não existem requisitos especiais..