Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:03.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
同じ治療法の上位20の薬:
良性前立腺肥大症(BPH)治療。
尿素-D。® (デュタステリドと塩酸タムスロシン)カプセルは、前立腺が肥大した男性の症候性BPHの治療に使用されます。.
使用の制限。
ウリフィンDを含むデュタステリド含有製品は、前立腺癌の予防のために承認されていません。.
Urifine-Dの推奨用量は、1日1回、同じ食事の約30分後に1日1回服用する1カプセル(0.5 mgのデュタステリドと0.4 mgの塩酸タムスロシン)です。.
カプセルは丸ごと飲み込んで、噛んだり開いたりしないでください。. ウリフィンDカプセルの内容物と接触すると、中 ⁇ 頭粘膜が刺激される可能性があります。.
Urifine-Dは以下での使用は禁 ⁇ です。
- 妊娠。. 動物の生殖および発生毒性試験では、デュタステリドは男性の胎児外性器の発生を阻害しました。. したがって、Urifine-Dは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中にウリフィンDが使用された場合、または患者がウリフィンDの服用中に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
- 出産の可能性のある女性。.
- 小児患者。.
- 以前に実証された、臨床的に有意な過敏症の患者(例:.、深刻な皮膚反応、血管性浮腫、じんま疹、そう ⁇ 、呼吸器症状)、デュタステリド、他の5α-レダクターゼ阻害剤、タムスロシン、または尿素-Dの他の成分。
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Orthostatic Hypotension
As with other alpha-adrenergic antagonists, orthostatic hypotension (postural hypotension, dizziness, and vertigo) may occur in patients treated with tamsulosin-containing products, including Urifine-D, and can result in syncope. Patients starting treatment with Urifine-D should be cautioned to avoid situations where syncope could result in an injury.
Drug-Drug Interactions
Strong Inhibitors Of CYP3A4
Tamsulosin-containing products, including Urifine-D, should not be coadministered with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole) as this can significantly increase tamsulosin exposure.
Moderate Inhibitors Of CYP3A4, Inhibitors Of CYP2D6, Or A Combination Of Both CYP3A4 And CYP2D6 Inhibitors
Tamsulosin-containing products, including Urifine-D, should be used with caution when coadministered with moderate inhibitors of CYP3A4 (e.g., erythromycin), strong (e.g., paroxetine) or moderate (e.g., terbinafine) inhibitors of CYP2D6, a combination of both CYP3A4 and CYP2D6 inhibitors, or in patients known to be poor metabolizers of CYP2D6, as there is a potential for significant increase in tamsulosin exposure.
Cimetidine
Caution is advised when tamsulosin-containing products, including Urifine-D, are coadministered with cimetidine.
Other Alpha-Adrenergic Antagonists
Tamsulosin-containing products, including Urifine-D, should not be coadministered with other alpha-adrenergic antagonists because of the increased risk of symptomatic hypotension.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Inhibitors
Caution is advised when alpha-adrenergic-antagonist-containing products, including Urifine-D, are coadministered with PDE-5 inhibitors. Alpha-adrenergic antagonists and PDE-5 inhibitors are both vasodilators that can lower blood pressure. Concomitant use of these 2 drug classes can potentially cause symptomatic hypotension.
Warfarin
Caution should be exercised with concomitant administration of warfarin and tamsulosincontaining products, including Urifine-D.
Effects On Prostate-Specific Antigen (PSA) And The Use Of PSA In Prostate Cancer Detection
Coadministration of dutasteride with tamsulosin resulted in similar changes to serum PSA as with dutasteride monotherapy.
In clinical trials, dutasteride reduced serum PSA concentration by approximately 50% within 3 to 6 months of treatment. This decrease was predictable over the entire range of PSA values in patients with symptomatic BPH, although it may vary in individuals. Dutasteride-containing treatment, including Urifine-D, may also cause decreases in serum PSA in the presence of prostate cancer. To interpret serial PSAs in men treated with a dutasteride-containing product, including Urifine-D, a new baseline PSA should be established at least 3 months after starting treatment and PSA monitored periodically thereafter. Any confirmed increase from the lowest PSA value while on a dutasteride-containing treatment, including Urifine-D, may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated, even if PSA levels are still within the normal range for men not taking a 5-alpha-reductase inhibitor. Noncompliance with Urifine-D may also affect PSA test results.
To interpret an isolated PSA value in a man treated with Urifine-D, for 3 months or more, the PSA value should be doubled for comparison with normal values in untreated men.
The free-to-total PSA ratio (percent free PSA) remains constant, even under the influence of dutasteride. If clinicians elect to use percent free PSA as an aid in the detection of prostate cancer in men receiving Urifine-D, no adjustment to its value appears necessary.
Increased Risk Of High-Grade Prostate Cancer
In men aged 50 to 75 years with a prior negative biopsy for prostate cancer and a baseline PSA between 2.5 ng/mL and 10.0 ng/mL taking dutasteride in the 4-year Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial, there was an increased incidence of Gleason score 8 to 10 prostate cancer compared with men taking placebo (dutasteride 1.0% versus placebo 0.5%). In a 7-year placebo-controlled clinical trial with another 5-alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg, PROSCAR®), similar results for Gleason score 8 to 10 prostate cancer were observed (finasteride 1.8% versus placebo 1.1%).
5-alpha-reductase inhibitors may increase the risk of development of high-grade prostate cancer. Whether the effect of 5-alpha-reductase inhibitors to reduce prostate volume or trial-related factors impacted the results of these trials has not been established.
Evaluation For Other Urological Diseases
Prior to initiating treatment with Urifine-D, consideration should be given to other urological conditions that may cause similar symptoms. In addition, BPH and prostate cancer may coexist.
Exposure Of Women–Risk To Male Fetus
Urifine-D capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a woman who is pregnant or could become pregnant comes in contact with a leaking capsule, the contact area should be washed immediately with soap and water.
Priapism
Priapism (persistent painful penile erection unrelated to sexual activity) has been associated (probably less than 1 in 50,000) with the use of alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Urifine-D. Because this condition can lead to permanent impotence if not properly treated, patients should be advised about the seriousness of the condition.
Blood Donation
Men being treated with a dutasteride-containing product, including Urifine-D, should not donate blood until at least 6 months have passed following their last dose. The purpose of this deferred period is to prevent administration of dutasteride to a pregnant female transfusion recipient.
Intraoperative Floppy Iris Syndrome
Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) has been observed during cataract and glaucoma surgery in some patients on or previously treated with alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Urifine-D.
Most reports were in patients taking the alpha-adrenergic antagonist when IFIS occurred, but in some cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped prior to surgery. In most of these cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped recently prior to surgery (2 to 14 days), but in a few cases, IFIS was reported after the patients had been off the alpha-adrenergic antagonist for a longer period (5 weeks to 9 months). IFIS is a variant of small pupil syndrome and is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents, progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs, and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient’s ophthalmologist should be prepared for possible modifications to their surgical technique, such as the utilization of iris hooks, iris dilator rings, or viscoelastic substances.
IFIS may increase the risk of eye complications during and after the operation. The benefit of stopping alpha-adrenergic antagonist therapy prior to cataract or glaucoma surgery has not been established. The initiation of therapy with tamsulosin in patients for whom cataract or glaucoma surgery is scheduled is not recommended.
Sulfa Allergy
In patients with sulfa allergy, allergic reaction to tamsulosin has been rarely reported. If a patient reports a serious or life-threatening sulfa allergy, caution is warranted when administering tamsulosin-containing products, including Urifine-D.
Effect On Semen Characteristics
Dutasteride
The effects of dutasteride 0.5 mg/day on semen characteristics were evaluated in normal volunteers aged 18 to 52 (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) throughout 52 weeks of treatment and 24 weeks of post-treatment follow-up. At 52 weeks, the mean percent reductions from baseline in total sperm count, semen volume, and sperm motility were 23%, 26%, and 18%, respectively, in the dutasteride group when adjusted for changes from baseline in the placebo group. Sperm concentration and sperm morphology were unaffected. After 24 weeks of follow-up, the mean percent change in total sperm count in the dutasteride group remained 23% lower than baseline. While mean values for all semen parameters at all time-points remained within the normal ranges and did not meet predefined criteria for a clinically significant change (30%), 2 subjects in the dutasteride group had decreases in sperm count of greater than 90% from baseline at 52 weeks, with partial recovery at the 24-week follow-up. The clinical significance of dutasteride’s effect on semen characteristics for an individual patient’s fertility is not known.
Tamsulosin
The effects of tamsulosin hydrochloride on sperm counts or sperm function have not been evaluated.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).
Orthostatic Hypotension
Inform patients about the possible occurrence of symptoms related to orthostatic hypotension, such as dizziness and vertigo, and the potential risk of syncope when taking Urifine-D. Caution patients starting treatment with Urifine-D to avoid situations where injury could result should syncope occur (e.g., driving, operating machinery, performing hazardous tasks). Advise patients to sit or lie down at the first signs of orthostatic hypotension.
Drug Interactions
Advise patients that Urifine-D should not be used in combination with strong inhibitors of CYP3A4.
PSA Monitoring
Inform patients that Urifine-D reduces serum PSA levels by approximately 50% within 3 to 6 months of therapy, although it may vary for each individual. For patients undergoing PSA screening, increases in PSA levels while on treatment with Urifine-D may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated by a healthcare provider.
Risk Of High-Grade Prostate Cancer
Inform patients that there was an increase in high-grade prostate cancer in men treated with 5alpha-reductase inhibitors (which are indicated for BPH treatment), including dutasteride, which is a component of Urifine-D, compared with those treated with placebo in trials looking at the use of these drugs to reduce the risk of prostate cancer.
Exposure Of Women–Risk To Male Fetus
Inform patients that Urifine-D capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant because of the potential for absorption of dutasteride and the subsequent potential risk to a developing male fetus. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a pregnant woman or woman of childbearing potential comes in contact with leaking Urifine-D capsules, the contact area should be washed immediately with soap and water.
Instructions For Use
Urifine-D capsules should be swallowed whole and not chewed, crushed, or opened. Urifine-D capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures. If this occurs, capsules should not be used.
Priapism
Inform patients about the possibility of priapism as a result of treatment with Urifine-D or other alpha-adrenergic–antagonist-containing medications. Inform patients that this reaction is extremely rare, but can lead to permanent erectile dysfunction if not brought to immediate medical attention.
Blood Donation
Inform men treated with Urifine-D that they should not donate blood until at least 6 months following their last dose to prevent pregnant women from receiving dutasteride through blood transfusion. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends.
Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)
Advise patients considering cataract or glaucoma surgery to tell their ophthalmologist that they take or have taken Urifine-D, an alpha adrenergic antagonist-containing product.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No non-clinical studies have been conducted with Urifine-D. The following information is based on studies performed with dutasteride or tamsulosin.
Carcinogenesis
Dutasteride
A 2-year carcinogenicity study was conducted in B6C3F1 mice at doses of 3, 35, 250, and 500 mg/kg/day for males and 3, 35, and 250 mg/kg/day for females; an increased incidence of benign hepatocellular adenomas was noted at 250 mg/kg/day (290-fold the MRHD of a 0.5-mg daily dose) in female mice only. Two of the 3 major human metabolites have been detected in mice. The exposure to these metabolites in mice is either lower than in humans or is not known.
In a 2-year carcinogenicity study in Han Wistar rats, at doses of 1.5, 7.5, and 53 mg/kg/day in males and 0.8, 6.3, and 15 mg/kg/day in females, there was an increase in Leydig cell adenomas in the testes at 135-fold the MRHD (53 mg/kg/day and greater). An increased incidence of Leydig cell hyperplasia was present at 52-fold the MRHD (male rat doses of 7.5 mg/kg/day and greater). A positive correlation between proliferative changes in the Leydig cells and an increase in circulating luteinizing hormone levels has been demonstrated with 5-alpha-reductase inhibitors and is consistent with an effect on the hypothalamic-pituitary-testicular axis following 5-alpha-reductase inhibition. At tumorigenic doses, luteinizing hormone levels in rats were increased by 167%. In this study, the major human metabolites were tested for carcinogenicity at approximately 1 to 3 times the expected clinical exposure.
Tamsulosin
In a rat carcinogenicity assay, no increases in tumor incidence was observed in rats administered up to 3 times the MRHD of 0.8 mg/day (based on AUC of animal doses up to 43 mg/kg/day in males and up to 52 mg/kg/day in females), with the exception of a modest increase in the frequency of mammary gland fibroadenomas in female rats receiving doses of 5.4 mg/kg or greater.
In a carcinogenicity assay, mice were administered up to 8 times the MRHD of tamsulosin (oral doses up to 127 mg/kg/day in males and 158 mg/kg/day in females). There were no significant tumor findings in male mice. Female mice treated for 2 years with the 2 highest doses of 45 and 158 mg/kg/day had statistically significant increases in the incidence of mammary gland fibroadenomas (P<0.0001) and adenocarcinomas.
The increased incidences of mammary gland neoplasms in female rats and mice were considered secondary to tamsulosin-induced hyperprolactinemia. It is not known if tamsulosin elevates prolactin in humans. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is not known.
Mutagenesis
Dutasteride
Dutasteride was tested for genotoxicity in a bacterial mutagenesis assay (Ames test), a chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and a micronucleus assay in rats. The results did not indicate any genotoxic potential of the parent drug. Two major human metabolites were also negative in either the Ames test or an abbreviated Ames test.
Tamsulosin
Tamsulosin produced no evidence of mutagenic potential in vitro in the Ames reverse mutation test, mouse lymphoma thymidine kinase assay, unscheduled DNA repair synthesis assay, and chromosomal aberration assays in CHO cells or human lymphocytes. There were no mutagenic effects in the in vivo sister chromatid exchange and mouse micronucleus assay.
Impairment Of Fertility
Dutasteride
Treatment of sexually mature male rats with dutasteride at 0.1-to 110-fold the MRHD (animal doses of 0.05, 10, 50, and 500 mg/kg/day for up to 31 weeks) resulted in dose-and time-dependent decreases in fertility; reduced cauda epididymal (absolute) sperm counts but not sperm concentration (at 50 and 500 mg/kg/day); reduced weights of the epididymis, prostate, and seminal vesicles; and microscopic changes in the male reproductive organs. The fertility effects were reversed by recovery week 6 at all doses, and sperm counts were normal at the end of a 14-week recovery period. The 5-alpha-reductase.related changes consisted of cytoplasmic vacuolation of tubular epithelium in the epididymides and decreased cytoplasmic content of epithelium, consistent with decreased secretory activity in the prostate and seminal vesicles. The microscopic changes were no longer present at recovery week 14 in the low-dose group and were partly recovered in the remaining treatment groups. Low levels of dutasteride (0.6 to 17 ng/mL) were detected in the serum of untreated female rats mated to males dosed at 10, 50, or 500 mg/kg/day for 29 to 30 weeks.
In a fertility study in female rats, oral administration of dutasteride at doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size, increased embryo resorption and feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2-to 10-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). Fetal body weights were also reduced at less than 0.02-fold the MRHD in rats (0.5 mg/kg/day).
Tamsulosin
Studies in rats revealed significantly reduced fertility in males at approximately 50 times the MRHD based on AUC (single or multiple daily doses of 300 mg/kg/day of tamsulosin hydrochloride). The mechanism of decreased fertility in male rats is considered to be an effect of the compound on the vaginal plug formation possibly due to changes of semen content or impairment of ejaculation. The effects on fertility were reversible showing improvement by 3 days after a single dose and 4 weeks after multiple dosing. Effects on fertility in males were completely reversed within nine weeks of discontinuation of multiple dosing. Multiple doses of 0.2 and 16 times the MRHD (animal doses of 10 and 100 mg/kg/day tamsulosin hydrochloride) did not significantly alter fertility in male rats. Effects of tamsulosin on sperm counts or sperm function have not been evaluated.
Studies in female rats revealed significant reductions in fertility after single or multiple dosing with 300 mg/kg/day of the R-isomer or racemic mixture of tamsulosin hydrochloride, respectively. In female rats, the reductions in fertility after single doses were considered to be associated with impairments in fertilization. Multiple dosing with 10 or 100 mg/kg/day of the racemic mixture did not significantly alter fertility in female rats.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for tamsulosin are based on AUC.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category X. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women with Urifine-D or its individual components.
Dutasteride
Dutasteride is contraindicated for use in women of childbearing potential and during pregnancy. Dutasteride is a 5-alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT), a hormone necessary for normal development of male genitalia. In animal reproduction and developmental toxicity studies, dutasteride inhibited normal development of external genitalia in male fetuses. Therefore, dutasteride may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If dutasteride is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking dutasteride, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
In an embryo-fetal development study in female rats, oral administration of dutasteride at doses 10 times less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.5 mg daily resulted in abnormalities of male genitalia in the fetus (decreased anogenital distance at 0.05 mg/kg/day), nipple development, hypospadias, and distended preputial glands in male offspring (at all doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day). An increase in stillborn pups was observed at 111 times the MRHD, and reduced fetal body weight was observed at doses of about 15 times the MRHD (animal dose of 2.5 mg/kg/day). Increased incidences of skeletal variations considered to be delays in ossification associated with reduced body weight were observed at doses at about 56 times the MRHD (animal dose of 12.5 mg/kg/day).
In a rabbit embryo-fetal study, doses 28-to 93-fold the MRHD (animal doses of 30, 100, and 200 mg/kg/day) were administered orally during the period of major organogenesis (gestation days 7 to 29) to encompass the late period of external genitalia development. Histological evaluation of the genital papilla of fetuses revealed evidence of feminization of the male fetus at all doses. A second embryo-fetal study in rabbits at 0.3-to 53-fold the expected clinical exposure (animal doses of 0.05, 0.4, 3.0, and 30 mg/kg/day) also produced evidence of feminization of the genitalia in male fetuses at all doses.
In an oral pre-and post-natal development study in rats, dutasteride doses of 0.05, 2.5, 12.5, or 30 mg/kg/day were administered. Unequivocal evidence of feminization of the genitalia (i.e., decreased anogenital distance, increased incidence of hypospadias, nipple development) of male offspring occurred at 14-to 90-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). At 0.05-fold the expected clinical exposure (animal dose of 0.05 mg/kg/day), evidence of feminization was limited to a small, but statistically significant, decrease in anogenital distance. Animal doses of 2.5 to 30 mg/kg/day resulted in prolonged gestation in the parental females and a decrease in time to vaginal patency for female offspring and a decrease in prostate and seminal vesicle weights in male offspring. Effects on newborn startle response were noted at doses greater than or equal to 12.5 mg/kg/day. Increased stillbirths were noted at 30 mg/kg/day.
In an embryo-fetal development study, pregnant rhesus monkeys were exposed intravenously to a dutasteride blood level comparable to the dutasteride concentration found in human semen. Dutasteride was administered on gestation days 20 to 100 at doses of 400, 780, 1,325, or 2,010 ng/day (12 monkeys/group). The development of male external genitalia of monkey offspring was not adversely affected. Reduction of fetal adrenal weights, reduction in fetal prostate weights, and increases in fetal ovarian and testis weights were observed at the highest dose tested in monkeys. Based on the highest measured semen concentration of dutasteride in treated men (14 ng/mL), these doses represent 0.8 to 16 times the potential maximum exposure of a 50-kg human female to 5 mL semen daily from a dutasteride-treated man, assuming 100% absorption. (These calculations are based on blood levels of parent drug which are achieved at 32 to 186 times the daily doses administered to pregnant monkeys on a ng/kg basis). Dutasteride is highly bound to proteins in human semen (greater than 96%), potentially reducing the amount of dutasteride available for vaginal absorption. It is not known whether rabbits or rhesus monkeys produce any of the major human metabolites.
Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.
Tamsulosin
Administration of tamsulosin to pregnant female rats at dose levels up to approximately 50 times the human therapeutic AUC exposure (animal dose of 300 mg/kg/day) revealed no evidence of harm to the fetus. Administration of tamsulosin hydrochloride to pregnant rabbits at dose levels up to 50 mg/kg/day produced no evidence of fetal harm. However, because of the effect of dutasteride on the fetus, Urifine-D is contraindicated for use in pregnant women. Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for tamsulosin are based on AUC.
Nursing Mothers
Urifine-D is contraindicated for use in women of childbearing potential, including nursing women. It is not known whether dutasteride or tamsulosin is excreted in human milk.
Pediatric Use
Urifine-D is contraindicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness of Urifine-D in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Of 1,610 male subjects treated with coadministered dutasteride and tamsulosin in the CombAT trial, 58% of enrolled subjects were aged 65 years and older and 13% of enrolled subjects were aged 75 years and older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these subjects and younger subjects but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
Renal Impairment
The effect of renal impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Urifine-D. Because no dosage adjustment is necessary for dutasteride or tamsulosin in patients with moderate-to-severe renal impairment (10≤ CLcr <30 mL/min/1.73 m2), no dosage adjustment is necessary for Urifine-D in patients with moderate-to-severe renal impairment. However, patients with end-stage renal disease (CLcr<10 mL/min/1.73 m2) have not been studied.
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Urifine-D. The following text reflects information available for the individual components.
Dutasteride
The effect of hepatic impairment on dutasteride pharmacokinetics has not been studied. Because dutasteride is extensively metabolized, exposure could be higher in hepatically impaired patients. However, in a clinical trial where 60 subjects received 5 mg (10 times the therapeutic dose) daily for 24 weeks, no additional adverse events were observed compared with those observed at the therapeutic dose of 0.5 mg.
Tamsulosin
Patients with moderate hepatic impairment do not require an adjustment in tamsulosin dosage. Tamsulosin has not been studied in patients with severe hepatic impairment.
臨床試験の経験。
ウリフィン-Dの個々の成分である、同時投与されたデュタステリドとタムスロシンの臨床効果と安全性は、多施設無作為化二重盲検並行群試験(アルファブロッカー療法との併用、または戦闘、試験)で評価されています。. 臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
- デュタステリドとタムスロシンを同時投与された被験者で報告された最も一般的な副作用は、インポテンス、性欲の低下、乳房障害(乳房の拡大と圧痛を含む)、射精障害、めまいでした。. 射精障害は、併用療法を受けている被験者(11%)で、単剤療法としてデュタステリド(2%)またはタムスロシン(4%)を受けている被験者と比較して、有意に多く発生しました。.
- 副作用による試験中止は、デュタステリドとタムスロシンの同時投与を受けた被験者の6%、および単剤療法としてデュタステリドまたはタムスロシンを投与された被験者の4%で発生しました。. 試験中止につながるすべての治療群で最も一般的な副作用は勃起不全でした(1%〜1.5%)。.
CombAT試験では、BPHの男性被験者4,800人以上が無作為に割り当てられ、4年間で1日1回投与された0.5 mgのデュタステリド、0.4 mgの塩酸タムスロシン、または同時投与療法(0.5 mgのデュタステリドと0.4 mgの塩酸タムスロシン)を受けました。二重盲検試験。. 全体として、1,623人の被験者がデュタステリドによる単剤療法を受けました。 1,611人の被験者がタムスロシンによる単剤療法を受けました。 1,610人の被験者が同時投与療法を受けました。. 人口は49〜88歳(平均年齢:66歳)で、88%が白人でした。. 表1は、同時投与療法を受けている被験者の少なくとも1%で報告された副作用を要約しており、単剤療法としてデュタステリドまたはタムスロシンのいずれかを投与されている被験者よりも高い発生率です。.
表1。. 48か月間で報告された有害反応は、被験者の1%以上で、同時投与療法グループでは、オンセット時間までにデュタステリドまたはタムスロシン単剤療法グループ(CombAT)よりも頻繁に報告されました。
副作用。 | オンセットの有害反応時間。 | ||||
1年目。 | 2年目。 | 3年目。 | 4年目。 | ||
月0-6。 | 7〜12か月。 | ||||
同時投与。a | (n = 1,610)。 | (n = 1,527)。 | (n = 1,428)。 | (n = 1,283)。 | (n = 1,200)。 |
デュタステリド。 | (n = 1,623)。 | (n = 1,548)。 | (n = 1,464)。 | (n = 1,325)。 | (n = 1,200)。 |
タムスロシン。 | (n = 1,611)。 | (n = 1,545)。 | (n = 1,468)。 | (n = 1,281)。 | (n = 1,112)。 |
射精障害。b、c。 | |||||
同時投与。 | 7.8%。 | 1.6%。 | 1.0%。 | 0.5%。 | <0.1%。 |
デュタステリド。 | 1.0%。 | 0.5%。 | 0.5%。 | 0.2%。 | 0.3%。 |
タムスロシン。 | 2.2%。 | 0.5%。 | 0.5%。 | 0.2%。 | 0.3%。 |
インポテンツ。c、d。 | |||||
同時投与。 | 5.4%。 | 1.1%。 | 1.8%。 | 0.9%。 | 0.4%。 |
デュタステリド。 | 4.0%。 | 1.1%。 | 1.6%。 | 0.6%。 | 0.3%。 |
タムスロシン。 | 2.6%。 | 0.8%。 | 1.0%。 | 0.6%。 | 1.1%。 |
性欲の低下。c、e。 | |||||
同時投与。 | 4.5%。 | 0.9%。 | 0.8%。 | 0.2%。 | 0.0%。 |
デュタステリド。 | 3.1%。 | 0.7%。 | 1.0%。 | 0.2%。 | 0.0%。 |
タムスロシン。 | 2.0%。 | 0.6%。 | 0.7%。 | 0.2%。 | <0.1%。 |
乳房障害。f | |||||
同時投与。 | 1.1%。 | 1.1%。 | 0.8%。 | 0.9%。 | 0.6%。 |
デュタステリド。 | 0.9%。 | 0.9%。 | 1.2%。 | 0.5%。 | 0.7%。 |
タムスロシン。 | 0.4%。 | 0.4%。 | 0.4%。 | 0.2%。 | 0.0%。 |
めまい。 | |||||
同時投与。 | 1.1%。 | 0.4%。 | 0.1%。 | <0.1%。 | 0.2%。 |
デュタステリド。 | 0.5%。 | 0.3%。 | 0.1%。 | <0.1%。 | <0.1%。 |
タムスロシン。 | 0.9%。 | 0.5%。 | 0.4%。 | <0.1%。 | 0.0%。 |
a 同時投与= AVODART。® 1日1回0.5 mgと1日1回タムスロシン0.4 mg。. b 無オルガスム、逆行性射精、精液量の減少、オルガスム感覚の減少、オルガスム異常、射精遅延、射精障害、射精失敗、早漏が含まれます。. c これらの性的副作用は、デュタステリド治療に関連しています(単剤療法およびタムスロシンとの併用を含む)。. これらの副作用は、治療中止後も持続する可能性があります。. この持続性におけるデュタステリドの役割は不明です。. d 勃起不全と性的興奮の障害が含まれます。. e 性欲の減少、性欲障害、性欲の喪失、性機能障害、男性の性的障害が含まれます。 機能不全。. f 乳房肥大、女性化乳房、乳房の腫れ、乳房の痛み、乳房の圧痛、乳首の痛み、乳首の腫れが含まれます。. |
心不全。
CombATでは、4年間の治療後、同時投与群(12 / 1,610; 0.7%)の複合用語心不全の発生率は、いずれかの単剤療法群(デュタステリド、2 / 1,623(0.1%)およびタムスロシン)よりも高かった、9 / 1,611(0.6%)。. 複合心不全は、前立腺癌の発症リスクのある男性のデュタステリドを評価する別の4年間のプラセボ対照試験でも調査されました。. ドゥタステリドを服用している被験者の心不全の発生率は、プラセボの被験者の0.4%(15 / 4,126)と比較して0.6%(26 / 4,105)でした。. 両方の試験で心不全の被験者の大多数は、心不全のリスクの増加に関連する併存症を持っていました。. したがって、心不全における数値の不均衡の臨床的意義は不明です。. デュタステリド単独またはタムスロシンと同時投与された心不全との因果関係は確立されていません。. どちらの試験でも、全体的な心血管有害事象の発生率に不均衡は観察されませんでした。.
デュタステリドまたはタムスロシン単剤療法によるプラセボ対照試験での副作用に関する追加情報が続きます。.
デュタステリド。
長期治療(最大4年)。
高級前立腺がん:。 REDUCE試験は、50〜75歳の男性8,231人を血清PSA 2.5 ng / mL〜10 ng / mLで登録し、過去6か月以内に前立腺生検陰性であった無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした。. 被験者は無作為に割り付けられ、プラセボ(n = 4,126)または0.5 mgのデュタステリド(n = 4,105)を最大4年間投与されました。. 平均年齢は63歳で、91%が白人でした。. 被験者は、2年および4年の治療でプロトコルに義務付けられた予定された前立腺生検を受けたか、臨床的に適応がある場合、予定外の時間に「原因生検」を受けました。. プラセボの男性(0.5%)と比較して、デュタステリドを投与された男性(1.0%)では、グリーソンスコア8〜10の前立腺癌の発生率が高かった。. 別の5-アルファ-レダクターゼ阻害剤(フィナステリド5 mg、PROSCAR)を使用した7年間のプラセボ対照臨床試験では、グリーソンスコア8〜10の前立腺癌の同様の結果が観察されました(フィナステリド1.8%対プラセボ1.1%)。.
デュタステリドで治療された前立腺癌患者では、臨床的利益は示されていません。.
生殖および乳房障害。
デュタステリドを用いた3つの重要なプラセボ対照BPH試験では、それぞれ4年間、治療期間の延長に伴う性的副作用(インポテンス、性欲の低下、射精障害)や乳房障害の増加の証拠はありませんでした。. これら3つの試験のうち、デュタステリド群で乳がんの1例、プラセボ群で1例がありました。. 4年間のCombAT試験または4年間のREDUCE試験のいずれの治療グループでも乳がんの症例は報告されていません。.
デュタステリドの長期使用と男性の乳房腫瘍との関係は現在不明です。.
タムスロシン。
タムスロシン処方情報によると。, タムスロシン単剤療法による2つの13週間の治療試験。, 0.4 mgの塩酸タムスロシンを投与された被験者の少なくとも2%で発生し、プラセボを投与された被験者よりも高い発生率で発生した副作用は次のとおりです。, 無力症。, 背中の痛み。, 胸の痛み。, 傾眠。, 不眠症。, 鼻炎。, ⁇ 頭炎。, 咳が増した。, 副鼻腔炎。, そして下 ⁇ 。.
起立の兆候と症状。
タムスロシン処方情報によると、タムスロシン単剤療法による臨床試験では、0.4 mgの塩酸タムスロシンを投与された被験者の16%(81/502)とプラセボを投与された被験者の11%(54/493)で陽性の起立試験結果が観察されました。. 起立はプラセボのレシピエントよりもタムスロシン治療された被験者で頻繁に検出されたため、失神のリスクが考えられます。.
市販後の経験。
Urifine-Dの個々のコンポーネントの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。. これらの反応は、その深刻さ、報告の頻度、または薬物曝露への潜在的な因果関係の組み合わせにより、包含のために選択されました。.
デュタステリド。
免疫系障害:。 発疹、そう ⁇ 、じんま疹、限局性浮腫、深刻な皮膚反応、血管性浮腫などの過敏反応。.
新生物:。 男性乳がん。.
精神障害:。 落ち込んだ気分。.
生殖器系と乳房障害:。 精巣の痛みと精巣の腫れ。.
タムスロシン。
免疫系障害:。 発疹、じんま疹、そう ⁇ 、血管性浮腫、呼吸器系の問題などの過敏反応が、場合によっては再チャレンジが陽性であると報告されています。.
心臓障害:。 動 ⁇ 、呼吸困難、心房細動、不整脈、頻脈。.
皮膚疾患:。 スティーブンス・ジョンソン症候群、多形紅斑、角質剥離性皮膚炎を含む皮膚の落 ⁇ 。.
胃腸障害:。 便秘、 ⁇ 吐、口渇。.
生殖器系と乳房障害:。 持続勃起症。. 呼吸器:鼻血。.
血管障害:。 低血圧。.
眼科疾患:。 かすみ目、視覚障害。. 白内障および緑内障手術中、アルファアドレナリン作動性 ⁇ 抗薬療法に関連する術中フロッピーアイリス症候群(IFIS)として知られる小さな ⁇ 孔症候群の変形。.
Urifine-Dの過剰摂取に関するデータはありません。次のテキストは、個々のコンポーネントで利用可能な情報を反映しています。.
デュタステリド。
ボランティア試験では、40 mg(治療用量の80倍)までのデュタステリドを7日間単回投与しましたが、安全性の懸念はありません。. 臨床試験では、5 mg(治療用量の10倍)の1日用量を6か月間60人の被験者に投与しましたが、0.5 mgの治療用量で見られたものに対する追加の悪影響はありませんでした。.
デュタステリドの特定の解毒剤はありません。. したがって、過剰摂取が疑われる場合は、デュタステリドの長い半減期を考慮して、必要に応じて対症療法と支持療法を行う必要があります。.
タムスロシン。
タムスロシンの過剰摂取が低血圧につながる場合、心血管系のサポートが最初に重要です。. 血圧の回復と心拍数の正常化は、患者を仰 ⁇ 位に留めることによって達成できます。. この対策が不十分な場合は、静脈内液の投与を検討する必要があります。. 必要に応じて、昇圧剤を使用し、腎機能を監視し、必要に応じてサポートする必要があります。. 実験室データは、タムスロシンが94%から99%のタンパク質結合であることを示しています。したがって、透析が役立つ可能性は低いです。.
デュタステリド。
5アルファジヒドロテストステロンとテストステロンへの影響。
DHTの減少に対するデュタステリドの1日量の最大効果は用量依存的であり、1〜2週間以内に観察されます。. 1週間および2週間のデュタステリド0.5 mgの毎日の投与後、血清DHT濃度の中央値はそれぞれ85%および90%減少しました。. 4年間0.5 mg /日のデュタステリドで治療されたBPH患者では、血清DHTの中央値減少は1年で94%、2年で93%、3年と4年の両方で95%でした。. 血清テストステロンの増加の中央値は、1年と2年の両方で19%、3年で26%、4年で22%でしたが、平均レベルと中央値は生理学的範囲内にとどまりました。.
前立腺の経尿道切除前の最大12週間、5 mg /日のデュタステリドまたはプラセボで治療されたBPH患者では、前立腺組織の平均DHT濃度は、プラセボと比較してデュタステリド群で有意に低かった(784および5,793 pg / g 、それぞれ。P<0.001)。. テストステロンの平均前立腺組織濃度は、プラセボと比較してデュタステリド群で有意に高かった(それぞれ2,073および93 pg / g)。P<0.001)。.
遺伝的に遺伝した2型5-アルファ-レダクターゼ欠乏症の成人男性もDHTレベルを低下させています。. これらの5-アルファ-レダクターゼ欠乏症の男性は、生涯を通じて小さな前立腺を持ち、BPHを発達させません。出生時に存在する関連する ⁇ 尿生殖器欠損症を除いて、これらの個人では5-アルファ-レダクターゼ欠乏症に関連する他の臨床的異常は観察されていません。.他のホルモンへの影響。
健康なボランティアでは、デュタステリド0.5 mg /日(n = 26)による52週間の治療は、性ホルモン結合グロブリン、エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンのプラセボ(n = 23)と比較して臨床的に有意な変化をもたらしませんでした、チロキシン(遊離T4)、およびデヒドロエピアンドロステロン。. プラセボと比較して統計的に有意なベースライン調整平均増加が、8週間(97.1 ng / dL、 P<0.003)および52週間での甲状腺刺激ホルモン(0.4 mcIU / mL、 P<0.05)。. デュタステリド群内のベースラインからの変化率の中央値は、8週間でテストステロンが17.9%、52週間で甲状腺刺激ホルモンが12.4%でした。. 24週間デュタステリドを停止した後、テストステロンと甲状腺刺激ホルモンの平均レベルは、訪問時に利用可能なデータを持つ被験者のグループのベースラインに戻りました。. 大規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験でブスタリドを投与された被験者では、黄体形成ホルモンの中央値パーセント増加が6か月で12%、12か月と24か月の両方で19%でした。.
その他の効果。
血漿脂質パネルと骨ミネラル密度は、健康なボランティアで1日1回52週間のデュタステリド0.5 mgの後に評価されました。. プラセボまたはベースラインのどちらかと比較して、デュアルエネルギーX線吸収法で測定される骨ミネラル密度の変化はありませんでした。. さらに、血漿脂質プロファイル(すなわち、.、総コレステロール、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、およびトリグリセリド)は、デュタステリドの影響を受けませんでした。. 1年間の健康なボランティア試験のサブセット集団(n = 13)では、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)刺激に対する副腎ホルモン反応の臨床的に有意な変化は観察されませんでした。.
ウリフィン-Dのデュタステリドとタムスロシンの薬物動態は、別々に投与した場合のデュタステリドとタムスロシンの薬物動態に匹敵します。.
吸収。
単回投与、無作為化、3期間、部分クロスオーバー試験でウリフィンDを投与した後に観察されたデュタステリドとタムスロシンの薬物動態パラメーターを、以下の表2にまとめます。.
表2。. FRB条件下での単回投与薬物動態パラメータにおけるデュタステリド血清とタムスロシンの算術平均(SD)。
コンポーネント。 | N | AUC(0-t)(ng h / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | Tmax(h)。a | t½(h)。 |
デュタステリド。 | 92 | 39.6。 (23.1)。 | 2.14。 (0.77)。 | 3.00。 (1.00-10.00)。 | |
タムスロシン。 | 92 | 187.2。 (95.7)。 | 11.3。 (4.44)。 | 6.00。 (2.00-24.00)。 | 13.5。 (3.92)。b |
a 中央値(範囲)。. b N = 91。. |
デュタステリド。
ソフトゼラチンカプセルを0.5 mg単回投与した後、5人の健康な被験者で絶対バイオアベイラビリティをピークにするまでの時間は約60%(範囲:40%〜94%)です。.
タムスロシン。
空腹時の0.4 mg塩酸タムスロシンカプセルの経口投与後、タムスロシンの吸収は本質的に完全(> 90%)です。. タムスロシンは、単回および複数回投与後に線形動態を示し、1日1回投与の5日目までに定常状態の濃度を達成します。.
食物の影響。
食物は、ウリフィンDの投与後のデュタステリドの薬物動態に影響を与えません。ただし、ウリフィンDを食物と一緒に投与した場合、タムスロシン単剤療法が摂食対空腹条件下で投与された場合と同様に、タムスロシンCmaxの平均30%の減少が観察されました。.
分布。
デュタステリド。
単回および反復経口投与後の薬物動態データは、デュタステリドの分布量が多いことを示しています(300〜500 L)。. デュタステリドは、血漿アルブミン(99.0%)とα-1酸糖タンパク質(AAG、96.6%)に強く結合しています。.
12か月間0.5 mg /日デュタステリドを投与された健康な被験者(n = 26)の試験では、精液デュタステリド濃度は12か月で平均3.4 ng / mL(範囲:0.4〜14 ng / mL)であり、血清と同様に、 6ヶ月で定常状態の濃度を達成しました。. 平均して、12か月で、血清デュタステリド濃度の11.5%が精液に分配されました。.
タムスロシン。
健康な男性成人10人に静脈内投与した後のタムスロシンの平均定常状態の見かけの分布量は16 Lで、体内の細胞外液への分布を示唆しています。.
タムスロシンは、主にAAGであるヒト血漿タンパク質(94%〜99%)に広範囲に結合しており、広い濃度範囲(20〜600 ng / mL)で線形結合します。. 双方向の結果。 in vitro。 研究によると、ヒト血漿タンパク質へのタムスロシンの結合は、アミトリプチリン、ジクロフェナク、グリブリド、シンバスタチンとシンバスタチン-ヒドロキシ酸代謝物、ワルファリン、ジアゼパム、またはプロプラノロールの影響を受けません。. 同様に、タムスロシンはこれらの薬物の結合の程度に影響を与えませんでした。.
代謝。
デュタステリド。
デュタステリドはヒトで広範囲に代謝されます。. In vitro。 研究によると、デュタステリドはCYP3A4およびCYP3A5アイソザイムによって代謝されます。. これらのアイソザイムはどちらも、4'-ヒドロキシデュタステリド、6-ヒドロキシデュタステリド、および6,4'-ジヒドロキシデュタステリド代謝物を生成しました。. さらに、15-ヒドロキシデュタステリド代謝産物はCYP3A4によって形成されました。. デュタステリドは代謝されません。 in vitro。 ヒトチトクロームP450アイソザイムCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2E1。. 定常状態への投与後のヒト血清では、変化のないデュタステリド、3つの主要な代謝物(4'-ヒドロキシデュタステリド、1,2-ジヒドロデュタステリド、および6-ヒドロキシデュタステリド)、および2つのマイナー代謝物(6,4'-ジヒドロキシデュタステリドと15-ヒドロキシデュタステリド)質量分析応答によって評価されるように、検出されました。. 6および15の位置でのヒドロキシル添加の絶対立体化学は不明です。. In vitro。、4'-ヒドロキシデュタステリドと1,2-ジヒドロデュタステリドの代謝産物は、ヒト5α-レダクターゼの両方のアイソフォームに対して、デュタステリドよりもはるかに強力ではありません。. 6β-ヒドロキシデュタステリドの活性は、デュタステリドの活性に匹敵します。.
タムスロシン。
ヒトのタムスロシン[R(-)異性体]からS(+)異性体へのエナンチオマー生体変換はありません。. タムスロシンは肝臓のチトクロームP450酵素によって広範囲に代謝され、用量の10%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. しかしながら、ヒトの代謝産物の薬物動態プロファイルは確立されていません。. In vitro。 研究によると、CYP3A4とCYP2D6はタムスロシンの代謝だけでなく、他のCYPアイソザイムのいくつかの小さな参加にも関与しています。. 肝薬物代謝酵素の阻害は、タムスロシンへの曝露の増加につながる可能性があります。. タムスロシンの代謝産物は、腎排 ⁇ 前にグルクロニドまたは硫酸塩に広範囲の結合を受けます。.
ヒト肝ミクロソームとのインキュベーションは、タムスロシンとアミトリプチリン、アルブテロール、グリブリド、フィナステリドの間の臨床的に有意な代謝相互作用の証拠を示さなかった。. ただし、結果。 in vitro。 ジクロフェナクおよびワルファリンとのタムスロシン相互作用のテストは曖昧でした。.
排 ⁇ 。
デュタステリド。
デュタステリドとその代謝産物は主に ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. 用量のパーセントとして、変化のないデュタステリドは約5%(約1%から約15%)、デュタステリド関連代謝物は40%(約2%から約90%)でした。. 尿中に変化のないデュタステリドの微量のみが見つかりました(<1%)。. したがって、平均して、考慮されていない線量は約55%(範囲:5%から97%)です。. デュタステリドの最終排出半減期は、定常状態で約5週間です。. 1年間の平均定常血清デュタステリド濃度は、0.5 mg /日の後、40 ng / mLでした。. 毎日の投与後、デュタステリド血清濃度は1か月後に定常状態濃度の65%を達成し、3か月後に約90%を達成します。. デュタステリドの半減期が長いため、治療中止後最大4〜6か月間、血清濃度が検出可能です(0.1 ng / mLを超える)。.
タムスロシン。
4人の健康なボランティアにタムスロシンの放射性標識線量を投与すると、投与された放射能の97%が回収され、尿(76%)が ⁇ 便(21%)と比較して168時間にわたって主要な排 ⁇ 経路を表しています。.
即時放出製剤の静脈内または経口投与後、血漿中のタムスロシンの消失半減期は5〜7時間の範囲です。. 塩酸タムスロシンカプセルによる吸収率制御の薬物動態のため、タムスロシンの見かけの半減期は、健康なボランティアでは約9〜13時間、対象集団では14〜15時間です。.
タムスロシンは、ヒトで制限的なクリアランスを受け、全身クリアランスは比較的低い(2.88 L / h)。.