Ulunar

慢性閉塞性肺疾患患者の気管支交雑の障害に対する長期支持療法、症状の緩和および悪化の数の減少。.

吸入。.

薬物は吸入用の粉末が入ったカプセルで、吸入用の特別な装置(ブリーシャー)を使用して口から吸入する場合にのみ使用する必要があります。. カプセルは内部に持ち込むことはできません。. 吸入粉末入りのカプセルは、使用直前にブリスターに保管し、ブリスターから取り出してください。.

Ultibroの推奨用量。^® ブリシャラー。^® 50 mcg + 110 mcg(1キャップで含む)です。.)1日1回。. 薬は同時に1日1回吸入されます。. 投与量通過の場合は、できるだけ早く吸入する必要があります。.

患者は、1日に1回以上の薬物を使用することの許容性について知らされるべきです。.

薬を開始する前に、患者は吸入装置の適切な使用について訓練を受ける必要があります。.

呼吸機能が改善しない場合は、患者が薬を正しく使用していることを確認してください。.

薬は飲み込むのではなく、吸入する必要があります。.

特別な患者グループ。

75歳以上の年齢。. 75歳以上の患者では、用量修正は必要ありません。.

腎臓の機能違反。. 軽度または中等度の腎機能障害のある患者に薬を使用する場合は、用量修正を必要としません。. 血液透析を必要とするCBPの腎機能障害または末期状態の患者では、Ultibro薬。^® ブリシャラー。^® 意図された利益が潜在的なリスクを超える場合にのみ適用する必要があります。.

肝機能違反。. 肺機能障害および中等度の肝機能を持つ患者に薬物を使用する場合は、用量修正を必要としません。. 肝機能障害のある患者における薬物の使用は研究されていません。.

吸入装置の使用方法。

薬物Ultibroの各パッケージ。^® ブリシャラー。^® 含む:。

-吸入用デバイス1台-ブリシャール;。

-吸入パウダー付きカプセル入りブリスター。.

吸入粉末入りのカプセルは内側に服用できません。.

パッケージ内の吸入装置は、Ultibro薬のカプセルでのみ使用することを目的としています。^® ブリシャラー。^®.

パッケージ内のカプセルの吸入には、ブリシャールのみが使用されます。.

Ultibroのカプセルは使用しないでください。^® ブリシャラー。^® 吸入用の他の装置を使用して、次に、ブリシャーラーを使用して他の薬物を吸入しないでください。.

30日間の使用後、ブリシャーラーは廃棄する必要があります。.

吸入装置の使用方法。

1。. ふたを外します。.

2。. 吸入用の装置を開きます。. ブリシャラーを開くには、しっかりとベースにしてマウスピースを傾ける必要があります。.

3。. カプセルを準備します:1 blを分離します。. ブリスターパッキングから、ミシン目を引き裂きます。 1 blを取る。. 保護フィルムを取り外してカプセルを解放します。.

4。. カプセルを取り外します。カプセルはブリスターに保管し、使用直前にのみ取り外します。手を拭いて乾かし、ブリスターからカプセルを取り外します。. カプセルを飲み込まないでください。.

5。. カプセルをブリシャラーに挿入します。カプセルをカプセルチャンバーに入れます。カプセルをマウスピースに直接入れないでください。.

6。. 吸入装置を閉じる:ブリシャールをしっかりと閉じ、閉じるときにクリック音が聞こえます。.

7。. カプセルを突き刺す:ブリシャーラーを直立させて、マウスピースを上に向けます。同時に、両方のボタンの最後まで押すと、カプセルを突き刺すとクリック音が聞こえます。. カプセルを2回以上突き刺すためのボタンをクリックしないでください。.

8。. 両側のブリシャラーのボタンを完全に解放します。.

9。. 息を吸ってください。マウスピースを口に入れる前に、完全に息を吐きます。マウスピースに吹かないでください。.

10。. 薬を吸い込む:ブリシャラーの金髪のものを口に入れ、唇をしっかりと握ります。ブリシャラーを手で持ち、できるだけ深く素早くユニフォームを作ります。. ピアス装置のボタンをクリックしないでください。.

11。. 注意を払う。. 患者が吸入装置から吸入すると、チャンバー内でカプセルを回転させて粉末を噴霧することによって生じる特徴的なきしむ音が聞こえます。. 口の中で薬の甘い味を感じるかもしれません。. 患者がくすぶっている音を聞いていない場合、これはカプセルがブリシャールのチャンバーに詰まっていることを意味するかもしれません。. この場合、ブリシャラーを開き、カプセルを静かに解放して、デバイスのベースをノックします。. カプセルを解放するには、カプセルを貫通するためのボタンをクリックしないでください。. 必要に応じて、ステージ9と10を繰り返します。.

12。. 息を止めてください:患者が吸入されたときに特徴的な音を聞いた場合。, できるだけ長く息を止めてください。 (不快な感覚を経験しないように。) マウスピースを口から取り出します。, その後、息を吐きます。; ブリシャラーを開き、粉末がカプセルに残っているかどうかを確認します。. 粉末がカプセルに残っている場合は、ブリシャラーを閉じて、手順9〜12を繰り返します。. ほとんどの人は、1回または2回の吸入でカプセルを空にすることができます。.

一部の人々は、薬物の吸入後、短時間咳をしています。. 患者が咳をしても心配はいりません。. カプセルに粉末がない場合、患者は薬物の全用量を受けました。.

13。. カプセルを取り外します。Ultibroの1日量を服用した後。^® ブリシャラー。^®マウスピースを拒否し、空のカプセルを取り外し、吸入用の装置をノックして、廃棄します。ブリシャールマウスピースを閉じ、蓋で閉じます。. カプセルをブリシャラーに保管しないでください。.

重要情報。

吸入粉末のカプセルを飲み込まないでください。.

パッケージ内のブラチャーのみを使用してください。.

カプセルはブリスターに保管し、使用直前に回収する必要があります。.

ブライソハラーのダイヤモンドのシュトゥクにカプセルを入れないでください。.

ピアス装置を1回以上クリックしないでください。.

ブリシャラーマウスピースを吹かないでください。.

吸入する前に必ずカプセルを穴を開けてください。.

ブリチャーラーを洗わないでください。. 乾いた状態に保ちます(参照。. ブライチャーをきれいにする方法。).

⁇ 歯船を分解しないでください。.

薬物の新しいパッケージを開始するには、カプセルの吸入には常にパッケージに新しいブリシャーを使用します。.

カプセルをブリシャラーに保管しないでください。.

常に乾燥した場所にカプセルとブリムチャー付きの水 ⁇ を保管してください。.

追加情報。

非常にまれなケースでは、小さなカプセルが口に入ることがあります。. 患者が吸入したり飲み込んだりしても心配する必要はありません。危険ではありません。. この現象を最小限に抑えるために、カプセルを1回以上穴を開けないでください。.

ブライチャーをきれいにする方法。

週に一度、ブリシャラーを掃除する必要があります。. マウスピースを清潔な乾いた生地で外側と内側を拭きます。. ブリシャラーをきれいにするために水を使用しないでください。. 乾かしてください。.

糖ピロニウム、インダカテロール、または薬を構成するその他の成分に対する過敏症;。

ガラクトース、ラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良(薬物にはラクトースが含まれています)に非転写;。

18歳までの年齢(効率と安全性は確立されていません)。.

他のベータを含む薬物との同時使用は推奨されません。₂長時間作用型アドレノミメティックまたは長時間作用型m-コリンブロッカー。.

注意して :。 CCCの付随する疾患(化学心疾患(h。. 不安定狭心症)、急性心筋 ⁇ 塞(h。. 歴史の中で。) 動脈高血圧。, 心臓のリズム障害。, QTc間隔の延長。 (QT調整済み> 0.44秒。) けいれん性障害。; 甲状腺中毒。; 糖尿病。; QT間隔延長症候群。; 薬物の同時使用。, QT間隔の延長。 (IAおよびIIIクラスの抗不整脈薬。, 三環系および四環系抗うつ薬。, 抗精神病薬。, マクロリド。, 抗真菌薬。, イミダゾールの誘導体。, いくつかの抗ヒスタミン薬。, t.h. アステミゾール、テルフェナジン、アバスチン)、バルビツール酸群の一般的な麻酔薬;ベータへの多反応性。₂-adrenomimetiks;閉塞隅角緑内障;重度の肝機能障害;尿の遅延を伴う疾患;腎機能障害(SKF 30 ml /分/ 1.73 m未満)。²)、血液透析を必要とする腎不全の最終段階を含む(薬物の使用は、期待される利益が潜在的なリスクを超える場合にのみ可能です)。.

Ultibro薬を使用する場合の不要な現象(NY)。^® ブリシャラー。^® m-コリン遮断薬とベータ版の典型的な症状が特徴です。₂-単剤療法で使用されるアドレノミメティック。. この薬に関連する他の最も頻繁なNU(患者の少なくとも3%で、プラセボ群よりも頻繁に指摘された)には、咳や鼻 ⁇ 頭炎が含まれます。.

COPDの患者では、推奨用量で吸入した場合、薬剤は臨床的に有意な全身ベータを提供しません。₂-アドレノミメトリックアクション。. MSSの平均変化は1オード以下です。./分、頻脈はまれに、プラセボ群よりも低い頻度で発症しました。. QTc間隔(> 450ミリ秒)と低カルシウム血症の大幅な延長の発症の頻度は、プラセボ群の頻度と同様でした。.

以下は、臨床試験中に薬物を使用したときに観察されたNYです(期間6および12か月)。この薬物は、COPD患者に1日1回使用されました。 NYは、臓器と臓器系の分類に従ってグループ化されています。 MedDRA。 臓器と臓器のシステムの各グループ内で、発生頻度を減らすためにニューヨークがリストされています。. 発生頻度を推定するには、次の基準が使用されます。多くの場合、≥1/ 10)。多くの場合(≥1/ 100、<1/10);まれに(≥1/ 1000、<1/100);まれに(≥1/10000、<1/1000);非常にまれに(<1/100)、個々のメッセージを含みます。. 各グループ内で、NYの発生頻度は、その重大度を低下させる順序で示されています。.

感染症および寄生虫症:。 非常に頻繁に-上気道の感染症;しばしば-鼻 ⁇ 炎、尿路感染症、副鼻腔炎、鼻炎。.

免疫系の側から:。 多くの場合-過敏症。.

代謝と栄養の側面から:。 多くの場合-高血糖と糖尿病。.

運動障害:。 まれに-不眠症。.

神経系の側から:。 多くの場合-めまい、頭痛;まれ-感覚異常。.

ビューの横から:。 まれに-緑内障。¹.

心から:。 まれに-IBS、ちらつき不整脈、頻脈、心拍の感覚。.

呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 多くの場合-咳、ロトグロットの痛み、喉のパーマ。まれに-鼻血、逆説性気管支 ⁇ 。.

消化器系から:。 多くの場合-消化不良、虫歯;まれに-口腔粘膜乾燥、胃腸炎。.

皮膚および皮下組織から:。 まれ-皮膚の発疹/ツジ。.

筋骨格系と結合組織の側から:。 まれに-骨格筋の痛み、筋肉のけいれん、手足の痛み、筋肉痛。.

腎臓と尿路から:。 多くの場合- ⁇ 閉塞、尿遅延。.

投与場所での一般的な障害と障害:。 多くの場合-発熱。¹胸の痛み;まれに-末 ⁇ の腫れ、疲労。.

開始後の調査中に、次の副作用が確認されました(メッセージは無期限の母集団から自発的に受信されたため、NYデータの開発の頻度を確実に決定することは不可能であり、したがって、頻度は不明として分類されます)。. NYは、臓器と臓器系の分類に従ってグループ化されています。 MedDRA。 各グループ内で、NYはその深刻度を下げる順に示されています。.

免疫系の側から:。 血管神経性腫れ。.

呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 発声障害。.

個々の副作用の説明。

m-コリンブロッカーに典型的なNYのうち、口渇が最も頻繁に観察されました(プラセボ群では0.64対0.45%)。しかし、Ultibro薬の使用を背景にしています。^® ブリシャラー。^® このNYは、単剤療法での糖質使用を背景にしたよりも少ない頻度で注目されました。. ほとんどの場合、口渇は表現が不十分であり、薬物の使用に関連しており、深刻な症例は認められませんでした。.

咳は頻繁に指摘されましたが、原則として弱く表現されました。.

過敏反応やIBSを含むいくつかの深刻なニューヨークは、単剤療法でのインダカテロールの使用を背景にニューヨークとして認められました。. Ultibro薬物使用グループの患者。^® ブリシャラー。^® 過敏反応とIBSは、それぞれ2.06%(プラセボ群で0%)と0.67%(プラセボ群で0.78%)の頻度で認められました。.

説明に示されている副作用のいずれかが悪化した場合、または患者が説明で指定されていない他の副作用に気づいた場合は、これについて医師に通知する必要があります。.

¹併用薬Ultibroの使用を背景に、新しいニューヨークが観察されました。^® ブリシャラー。^® 単剤療法で各成分を使用する場合、注記されません。.

症状:。 Ultibro薬を14日間使用した後のCOPD患者。^® ブリシャラー。^® 治療よりも数倍高い用量では、心室性外膜の発生頻度の増加が認められた。. 一般に、不安定な心室頻脈が4人の患者で認められたが、最長エピソードの期間は4秒(9つの略語)であった。.

Ultibroの過剰摂取が想定されています。^® ブリシャラー。^® ベータの過剰摂取に典型的な症状が特徴です。₂-頻脈、振戦、動 ⁇ 、頭痛、吐き気、 ⁇ 吐、眠気、心室性不整脈、代謝性アシドーシス、低カルシウム血症、高血糖などのアドレノミメティック、およびIOPの増加などのm-コリン排 ⁇ 剤の過剰摂取に典型的な症状(痛みを伴う。.

グリコピロニウムの過剰摂取情報。. COPDの患者では、1日1回4週間、総用量100および200 mcgのグリコピロニウムの定期的な吸入投与は十分に許容されました。.

臭化物のグリコピロニウムのカプセルを誤って飲み込んだときの急性中毒は、経口摂取した場合のグリコピロニーのバイオアベイラビリティが低いため(約5%)、起こりそうにありません。.

C_{マックス。} 健康なボランティアに150 mcgのグリコピロニウムを導入した後/導入した後のAUCは、Cよりもそれぞれ約50倍と6倍高かった。_ss 平衡状態のAUC。推奨用量で吸入されたグリコピロニウムを使用することによって達成されます。. 過剰摂取の兆候は確認されていません。.

インダカテロールの過剰摂取情報。. COPD患者にインダカテロールを1回使用した後、最大治療量を10倍超える用量で、CSWの中程度の増加、血圧の上昇、およびQTc間隔の延長が認められました。.

治療:。 支持療法と対症療法が示されています。. 重症の場合、入院が必要になることがあります。. 必要に応じて、選択的なベータアドレノブロケーターが可能です。. 選択的ベータアドレノブロケーターは、気管支 ⁇ の発生を引き起こす可能性があるため、厳密な医学的監督の下でのみ注意して使用する必要があります。.

薬Ultibro。^® ブリシャラー。^® -長期的な効果を持つ吸入併用薬。. それを構成するグリコピロニウムとインダカテロールは、気管支の平滑筋の ⁇ 緩を引き起こし、さまざまな種類の受容体を対象としたさまざまな作用機序により、お互いの気管支効果を相互に補強します。. m-コリン受容体とベータの位置の密度だからです。₂-中枢および末 ⁇ 気道のアドレナリン受容体はさまざまです、ベータ。₂-アドレノミメティクは末 ⁇ 気道の気管支レラキシーションにより効果的ですが、m-コリンブロッカーは中枢気道により顕著な効果があります。. したがって、m-コリンブロッカーとベータの組み合わせ。₂-アドレノミメティクスは、人の下気道全体で最適な気管支拡張を促進します。.

グリコピロニウム。 -これは、COPD患者の気管支クロスカントリー障害の治療をサポートするために設計された長時間作用型の吸入m-コリンブロッカーです。気管支収縮の神経調節は、副交感神経系によって提供されます。, したがって、コリン作動性刺激は、COPDにおける可逆性気管支交雑障害の重要な要素です。糖熱の作用機序は、気道の平滑筋細胞に対するアセチルコリンの気管支収縮作用の遮断に基づいています。, 気管支拡張効果につながります。. ムスカリン受容体の5つのサブタイプ(M_1-5。)。. Mのサブタイプのみが知られています。_1-3。 呼吸器系の生理学的機能に関与している。. グリコピロニウムは、これらのタイプの受容体に顕著な親和性を持ち、Mと比較して4〜5倍の繁殖力があります。₁-およびM₃Mと比較した受容体₂受容体。. これは、吸入後の治療効果の急速な発展につながり、臨床試験で確認されています。. 吸入後のグリコピロニウムの気管支効果は24時間以上持続します。. 吸入後のその作用の持続時間は、より長いTによって確認された、肺内の薬物の治療濃度の長期維持によるものです。_1/2。 吸入後の糖能は、導入時/導入時と比較されます。.

インダカテロール。 選択的ベータ版です。₂-超長時間の作用のアドレノメティック(単回使用の場合24時間以内)。. ベータの薬理効果。₂-インダカテロールを含むアドレノミメティクは、細胞内アデニラチクラーゼの刺激に関連しています-ATPの環状3 '、5'-AMF(tsAMF)への変換を触媒する酵素。. CAMFの含有量の増加は、気管支の平滑筋の ⁇ 緩につながります。. インダカテロールはほぼ完全なベータアゴニストです。₂-アドレナリン受容体;ベータに対する薬物の刺激効果。₂-アドレナリン受容体はベータ版の24倍強力です。₁-アドレナリン受容体、およびベータ版の20倍強力。₃-アドレナリン受容体。. 吸入後、インダカテロールは気管支効果が速く持続します。. インダカテロールの選択性は、ホルモテロールの選択性に似ています。. 吸入後、インダカテロールは局所的な気管支効果があります。. 孤立したヒト気管支では、インダカテロールは迅速かつ永続的な効果があります。.

薬物Ultibroの効果。^® ブリシャラー。^® 吸入後5分後にすでに発生し、24時間変化しません。, 肺機能の持続的な有意な改善を提供する:治療中の26日。, 最初の1秒でのOFVの増加。 (OFV1。) 患者のこの指標と比較して平均320 ml。, プラセボを投与。, 110 ml。 — 単剤療法の糖質と比較。, インダカテロールまたはチオトロピー。. また、肺の機能的残留容量と肺の残留量が350および380 ml減少しました。 (p <0.001。) それぞれ。, 初日服用後60分後にプラセボを投与された人と比較し、両方の指標を520 mlずつ。 (p <0.001。) 21日間の治療後にプラセボを投与された人と比較。. 薬物を使用する場合、息切れの減少と運動耐性の改善が認められます。. また、COPD増悪のリスクが確実に減少し(次の増悪までの時間の増加)、吸入ベータの必要性が減少します。₂-短時間作用型アドレノミメティックと患者の生活の質の向上(St.の認定アンケートを使用して推定). ジョージ病院)。.

プラセボと比較して長期使用のための薬物のタキフィラキシーの発症、または単剤療法における既存の各成分の使用についての証拠は得られていません。.

臨床試験に基づいて、薬物がUltibroであることが示されています。^® ブリシャラー。^® 治療用量および治療用量では、MSS、QT間隔の期間、カリウム含有量、および血清中のグルコース濃度に臨床的に有意な影響はありません。.

Всасывание

После ингаляции препарата T_max гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет от 47 до 66%, гликопиррония — около 40%.

Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% — на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония достигается в течение 1 нед. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. T_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. C_ss вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC на 1, 14 или 15-й день, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопирроний. После в/в введения V_ss гликопиррония составил 83 л, и V_d в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают C_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг/сут.

Индакатерол. После в/в введения V_z индакатерола составлял 2361–2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад M9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на экспозицию препарата Ультибро^® Бризхалер^®.

Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Нарушение функции печени

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 разf у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

• 複合気管支拡張薬(M-コリンブロック+ベータ。₂-副腎模倣選択的)[ベータ-アドレノミメティキの組み合わせ]。

吸入により、グリコピロニウムとインダカテロールを平衡状態で使用したため、両方の薬剤の薬物動態特性は変化しませんでした。.

薬物Ultibroの相互作用に関する特別な研究。^® ブリシャラー。^® 他の薬では実行されませんでした。. 薬物Ultibroの薬物相互作用の可能性に関する情報。^® ブリシャラー。^® 単剤療法で各活性物質を使用する場合の可能な薬物相互作用に関するデータに基づく。.

グリコピルロニウムに関連する薬効。

研究。 in vitro。 糖質はおそらく他の薬物の代謝に影響を与えないことを示しました。. グリコピロニウムの代謝の阻害または誘導は、その曝露に大きな変化をもたらしません。. 複数の酵素を含む代謝変換は、グリコピロニウムの除去において二次的な役割を果たす。.

シメチジンまたは他のカチオンベクター阻害剤。. 健康なシメチジンボランティアの臨床試験では、腎グリコピロニウムクリアランスに影響を与える有機カチオンキャリアの阻害剤により、グリコピロニウムへの曝露が22%増加し、腎クリアランスが23%減少しました。. これらの指標に基づくと、シメチジンまたは他のカチオンベクター阻害剤とグリコピロニウムを使用している間、臨床的に有意な相互作用は期待されません。.

m-Holinoblockators。. 薬物Ultibroの相互作用に関する特別な研究。^® ブリシャラー。^® m-コリンブロッカーを含む他の薬物と一緒に、実行されません。. 長時間作用型m-コリンブロッカーを含む薬物と同時に服用することは推奨されません。.

インダカテロールに関連する薬効。

ベータ副腎細胞。. ベータアドレノブロケーターは効果を弱めたり、ベータを妨害したりする可能性があるため。₂-Adrenomimetiks、Ultibro。^® ブリシャラー。^® 同時に使用する正当な理由がない限り、ベータアドレノブロケーター(点眼薬を含む)と同時に使用することはお勧めしません。. 両方のクラスの薬物を使用する必要がある場合は、心選択的ベータアドレノブロケーターを慎重に優先する必要があります。.

QT間隔を長くする薬。 . 他のベータ版と同様に。₂-Adrenomimetiks、Ultibroを使用する場合は注意が必要です。^® ブリシャラー。^® MAO阻害剤、三環系抗うつ薬、またはQT間隔の持続時間に対する上記の手段のいずれかの効果を増強する可能性があるためにQT間隔を延長できる他の薬物を受けている患者。. QT間隔を延長できる薬物を使用すると、心室性不整脈を発症するリスクが高まります。.

症状測定製剤。. インダカテロールと交感神経(単剤療法と併用療法の両方)を同時に使用すると、ニューヨーク開発のリスクが高まる可能性があります。. 他のベータを含む薬物との同時使用は推奨されません。₂-長時間作用型アドレノミメティキ。.

低カルシウム薬。. 低カルシウム血症を引き起こすメチルキサンチン、SCSまたは利尿薬の誘導体との同時使用は、ベータによって引き起こされる可能性のある低カリミーを高めることができます。₂-adrenomimetiki。.

CYP3A4イソプルミウムとR-gpメンブレンキャリアのレベルでの相互作用。. インダカテロールと、ケトコナゾール、赤血球増加症、ベラパミル、リトナビルなどのCYP3A4およびP-gpアイソファーメントの特定の阻害剤との相互作用が研究されました。. インダカテロールとベラパミルの同時使用により、AUCが1.4〜2倍、Cが1.5倍に増加しました。_{マックス。} 赤血球増加症とインダカテロールを使用する場合、AUCが1.4〜1.6倍増加し、Cが認められました。._{マックス。} 1.2回。. 強力なダブルケトコナゾール阻害剤を使用する場合のP-gpとCYP3A4イソフェニウムの併用阻害は、AUCとCの増加につながりました。_{マックス。} それぞれ2回と1.4回。. インダカテロールとリトナビル(阻害阻害剤CYP3A4およびP-gp)を同時に使用すると、AUCの増加は1.6〜1.8倍でしたが、C。_{マックス。} 変更なしのまま。. 集計では、得られたデータは、システムのクリアランスがP-gp活性とCYP3A4イソプロザイムの変動の影響を受けることを示唆していますが、二重強力なケトコナゾール阻害剤の同時使用によって引き起こされるAUCの2倍の増加は、最大の二重阻害の影響を反映しています。. 薬物相互作用の結果としての曝露の増加の程度は、600 mcgの用量で1年以上続く臨床試験でインダカテロールを使用した経験に基づくセキュリティ上の懸念を引き起こしません(最大推奨用量の2倍)。. 研究。 in vitro。 臨床診療で達成された暴露により、インダカテロールは代謝レベルで他の薬物との薬物相互作用を発達させる可能性がほとんどないことを示しました。.