Teriflunomide

テリフルノミド。_® 多発性硬化症の再発性型患者の治療に適応されます。.

テリフルノミドの推奨用量は、1日1回7 mgまたは14 mgを経口投与します。. テリフルノミドは、食事の有無にかかわらず服用できます。.

セキュリティ評価監視。

• テリフルノミド療法を開始してから6か月以内にトランスアミナーゼとビリルビンレベルを受け取ります。. テリフルノミドの開始後、少なくとも月に6か月間ALT値を監視します。.
• テリフルノミド治療を開始してから6か月以内に全血球数(CBC)を取得します。 . さらなるモニタリングは、感染の兆候と症状に基づくべきです。.
• テリフルノミドを開始する前に、結核菌感染症のツベルクリン皮膚検査または血液検査で潜在性結核感染症の患者を検査します。.
• 生殖の可能性がある女性でテリフルノミド治療を開始する前に妊娠を除外します。.
• テリフルノミド治療を開始する前に、その後定期的に血圧を確認してください。.

テリフルノミドは以下の禁 ⁇ です。

• 重度の肝機能障害のある患者。.
• 効果的な避妊を使用しない生殖能力のある妊娠中の女性と女性。. テリフルノミドは胎児の損傷を引き起こす可能性があります。.
• テリフルノミド、レフルノミド、またはテリフルノミドの不活性成分の1つに対する過敏症の病歴がある患者。. 反応には、アナフィラキシー、血管性浮腫、重度の皮膚反応が含まれていました。.
• レフルノミドによる投与。.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hepatotoxizität

Bei einigen Patienten, die mit leflunomid behandelt wurden, das bei rheumatoider arthritis indiziert ist, wurde über schwere leberverletzungen einschließlich tödlichem Leberversagen und Funktionsstörungen berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für teriflunomid zu erwarten, da die empfohlenen Dosen von teriflunomid und leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von teriflunomid führen. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, bei der Einnahme von Teriflunomid erhöhte serumtransaminasen zu entwickeln. Patienten mit vorbestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder Patienten mit serumalaninaminotransferase (ALT), die vor Beginn der Behandlung die zweifache Obergrenze des normalwerts (ULN) überschreitet, sollten normalerweise nicht mit Teriflunomid behandelt werden. Teriflunomid ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

In placebokontrollierten Studien trat in 61/1045 (5) eine ALT auf, die mehr als dreimal so hoch war wie die ULN.8%) und 62/1002 (6.2%) der Patienten, die Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg erhielten, und 38/997 (3.8%) der Patienten, die während des behandlungszeitraums placebo erhielten. Diese Erhöhungen traten meist innerhalb des ersten behandlungsjahres auf. Die Hälfte der Fälle normalisierte sich ohne absetzen des Arzneimittels wieder. In klinischen Studien wurde Teriflunomid abgesetzt, wenn die ALT-Erhöhung bei zwei aufeinanderfolgenden tests das dreifache der ULN Betrug, und die Patienten wurden einem beschleunigten eliminationsverfahren unterzogen. Von den Patienten, die in kontrollierten Studien abgesetzt und beschleunigt wurden, kehrte die Hälfte innerhalb von 2 Monaten zu normalen oder nahezu normalen Werten zurück.

Ein patient in den kontrollierten Studien entwickelte ALT 32 mal die ULN und Gelbsucht 5 Monate nach Beginn Der teriflunomid 14 mg Behandlung. Der patient wurde für 5 Wochen ins Krankenhaus eingeliefert und erholte sich nach Plasmapherese und cholestyramin beschleunigte eliminationsverfahren. Eine teriflunomid-induzierte leberverletzung bei diesem Patienten konnte nicht ausgeschlossen werden.

Erhalten Sie serumtransaminase-und bilirubinspiegel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Teriflunomidtherapie. Überwachen Sie die ALT-Werte mindestens sechs Monate lang monatlich nach Beginn von Teriflunomid. Erwägen Sie eine zusätzliche überwachung, wenn Teriflunomid zusammen mit anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.

Erwägen Sie, Teriflunomid abzubrechen, wenn ein Anstieg der serumtransaminase (mehr als das dreifache der ULN) bestätigt wird. Überwachen Sie die serumtransaminase und das bilirubin während der Teriflunomidtherapie, insbesondere bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunkler Urin. Wenn der Verdacht besteht, dass eine leberverletzung durch Teriflunomid induziert wird, brechen Sie Teriflunomid ab, beginnen Sie mit einem beschleunigten eliminationsverfahren und überwachen Sie die lebertests wöchentlich, bis Sie normalisiert sind. Wenn eine durch Teriflunomid induzierte leberverletzung unwahrscheinlich ist, da eine andere wahrscheinliche Ursache gefunden wurde, kann eine Wiederaufnahme der Teriflunomidtherapie in Betracht gezogen werden.

Teratogenität

Teriflunomid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Teratogenität und Embryo-fetale Letalität traten in tiervermehrungsstudien an mehreren Tierarten bei plasma-teriflunomid-Exposition auf, die der beim Menschen empfohlenen maximalen Dosis (MHRD) von 14 mg/Tag ähnlich oder niedriger als diese war.

Teriflunomid ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Verfahren zur Beschleunigten Elimination von Teriflunomid

Teriflunomid wird langsam aus dem plasma eliminiert. Ohne ein beschleunigtes eliminationsverfahren dauert es durchschnittlich 8 Monate, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0 zu erreichen.02 mg / L, obwohl es aufgrund individueller Variationen der arzneimittelclearance bis zu 2 Jahre dauern kann. Ein beschleunigtes eliminationsverfahren könnte jederzeit nach absetzen von Teriflunomid angewendet werden. Die Elimination kann durch eines der folgenden Verfahren beschleunigt werden:

• Verabreichung von cholestyramin 8 g alle 8 Stunden für 11 Tage. Wenn cholestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragen wird, können cholestyramin 4 g dreimal täglich verwendet werden.
• Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver zum einnehmen alle 12 Stunden für 11 Tage.

Wenn beide eliminationsverfahren schlecht vertragen werden, müssen die Behandlungstage nicht aufeinanderfolgend sein, es sei denn, die teriflunomidplasmakonzentration muss schnell gesenkt werden.

Am Ende von 11 Tagen beschleunigten beide Therapien erfolgreich die teriflunomid-elimination, was zu einer Abnahme der teriflunomid-Plasmakonzentrationen um mehr als 98% führte.

Die Anwendung des beschleunigten eliminationsverfahrens kann möglicherweise zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der patient auf die Behandlung mit Teriflunomid reagiert hätte.

Knochenmark-Effekte/Immunsuppressionspotential / Infektionen

Knochenmark-Effekte

In placebokontrollierten Studien mit 7 mg und 14 mg Teriflunomid wurde eine mittlere Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) im Vergleich zum Ausgangswert von etwa 15% (hauptsächlich Neutrophile und Lymphozyten) und einer Thrombozytenzahl von etwa 10% beobachtet. Die Abnahme der mittleren WBC-Zahl trat während der ersten 6 Wochen auf und die WBC-Zahl blieb während der Behandlung niedrig. In placebokontrollierten Studien, neutrophilenzahl <1.5 & Zeiten; 10₉ / L wurde bei 12% und 16% der Patienten beobachtet, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die placebo erhielten; lymphozytenzahl <0.8 & Zeiten; 10₉ / L wurde bei 10% und 12% der Patienten beobachtet, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die placebo erhielten. In klinischen vormarketing-Studien mit Teriflunomid wurden keine Fälle von schwerer Panzytopenie berichtet, aber seltene Fälle von Panzytopenie und Agranulozytose wurden in der postmarketing-Umgebung mit leflunomid berichtet. Ein ähnliches Risiko wäre für Teriflunomid zu erwarten. Fälle von Thrombozytopenie mit Teriflunomid, einschließlich seltener Fälle mit thrombozytenzahlen unter 50.000 / mm₃, wurden in der postmarketing-Einstellung berichtet. Erhalten Sie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid ein vollständiges blutzellenbild (CBC) . Eine weitere überwachung sollte auf Anzeichen und Symptomen beruhen, die auf eine knochenmarksuppression hindeuten.

Infektionsrisiko / Tuberkulose-Screening

Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen sollten erst mit der Behandlung beginnen, wenn die Infektion(en) behoben ist. Wenn ein patient eine schwere Infektion entwickelt, sollten Sie die Behandlung mit Teriflunomid aussetzen und ein beschleunigtes eliminationsverfahren anwenden. Bewerten Sie die Vorteile und Risiken vor der Wiederaufnahme der Therapie neu. Weisen Sie Patienten, die Teriflunomid erhalten, an, Symptome von Infektionen einem Arzt zu melden.

Teriflunomid wird nicht für Patienten mit schwerer Immunschwäche, knochenmarkkrankheit oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen. Medikamente wie Teriflunomid mit immunsuppressionspotential können dazu führen, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen.

In placebokontrollierten Studien mit Teriflunomid wurde bei Teriflunomid 7 mg (2,2%) oder 14 mg (2,7%) im Vergleich zu placebo (2,2%) kein allgemeiner Anstieg des Risikos schwerer Infektionen beobachtet.

Ein tödlicher Fall von klebsiella-Pneumonie-sepsis trat jedoch bei einem Patienten auf, der 1,7 Jahre lang Teriflunomid 14 mg einnahm. Bei Patienten, die leflunomid erhielten, wurden im postmarketing-Umfeld tödliche Infektionen berichtet, insbesondere Pneumocystis jiroveci Pneumonie und Aspergillose. Die meisten Berichte wurden durch eine gleichzeitige immunsuppressive Therapie und/oder eine komorbide Erkrankung verwechselt, die zusätzlich zu einer rheumatoiden Erkrankung Patienten für eine Infektion prädisponieren kann. In klinischen Studien mit Teriflunomid wurde eine Reaktivierung der cytomegalovirus-hepatitis beobachtet.

In klinischen Studien mit Teriflunomid wurden Fälle von Tuberkulose beobachtet. Vor Beginn von Teriflunomid Patienten auf latente Tuberkulose-Infektion mit einem Tuberkulin-Hauttest oder mit einem Bluttest auf mycobacterium tuberculosis-Infektion untersuchen. Teriflunomid wurde nicht bei Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening untersucht, und die Sicherheit von Teriflunomid bei Personen mit latenter Tuberkulose-Infektion ist unbekannt. Bei Patienten, die im Tuberkulose-screening positiv getestet wurden, vor der Therapie mit Teriflunomid in der üblichen medizinischen Praxis behandeln.

Impfung

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von lebendimpfungen bei Patienten vor, die Teriflunomid einnehmen. Eine Impfung mit lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Die lange Halbwertszeit von Teriflunomid sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Verabreichung eines lebendimpfstoffs nach absetzen von Teriflunomid in Betracht gezogen wird.

Malignität

Das malignitätsrisiko, insbesondere bei lymphoproliferativen Erkrankungen, ist mit einigen Immunsuppressiva erhöht. Es besteht ein Potenzial für eine Immunsuppression mit Teriflunomid. In den klinischen Studien mit teriflunomid wurde kein offensichtlicher Anstieg der Inzidenz von Malignomen und lymphoproliferativen Störungen berichtet, aber größere und längerfristige Studien wären erforderlich, um festzustellen, ob ein erhöhtes Risiko für Malignität oder lymphoproliferative Störungen mit Teriflunomid besteht.

Überempfindlichkeit und Schwere Hautreaktionen

Teriflunomid kann Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen verursachen. Anzeichen und Symptome waren Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge.

Fälle von schweren Hautreaktionen, einschließlich Fällen von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und einem tödlichen Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden mit Teriflunomid berichtet.

Bei Patienten, die mit leflunomid, der mutterverbindung, behandelt wurden, wurden ebenfalls sehr seltene Fälle von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie und Angioödem sowie über Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Hautreaktion hinweisen können. Informieren Sie Patienten, dass ein Fieber mit Anzeichen einer Beteiligung anderer Organsysteme verbunden ist (e.g., Hautausschlag, Lymphadenopathie oder leberfunktionsstörung) kann medikamentös bedingt sein. Weisen Sie die Patienten an, Teriflunomid abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten. Stellen Sie Teriflunomid ab, es sei denn, die Reaktionen sind eindeutig nicht medikamentös bedingt, und beginnen Sie sofort mit einem beschleunigten eliminationsverfahren. In solchen Fällen sollten Patienten teriflunomid nicht erneut ausgesetzt werden.

Periphere Neuropathie

In placebokontrollierten Studien periphere Neuropathie, einschließlich Polyneuropathie und mononeuropathie (e.g., Karpaltunnelsyndrom), trat häufiger bei Patienten auf, die Teriflunomid Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen. Die Inzidenz von peripherer Neuropathie, die durch nervenleitungsstudien bestätigt wurde, Betrug 1.4% (13 Patienten) und 1.9% (17 Patienten) der Patienten, die 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid erhielten, verglichen mit 0.4% erhalten placebo (4 Patienten). Die Behandlung wurde abgebrochen in 0.7% (8 Patienten) mit bestätigter peripherer Neuropathie (3 Patienten, die Teriflunomid 7 mg und 5 Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhalten). Fünf von Ihnen erholten sich nach absetzen der Behandlung. Nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie wurden mit fortgesetzter Behandlung gelöst. Periphere Neuropathie trat auch bei Patienten auf, die leflunomid erhielten.

Alter älter als 60 Jahre, begleitende neurotoxische Medikamente und diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein patient, der Teriflunomid einnimmt, Symptome entwickelt, die mit einer peripheren Neuropathie übereinstimmen, Z. B. bilaterale Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße, sollten Sie die teriflunomidtherapie Abbrechen und ein beschleunigtes eliminationsverfahren durchführen.

Erhöhter Blutdruck

In placebokontrollierten Studien Betrug die mittlere änderung des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie +2.3 mmHg und +2.7 mmHg für Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg und -0.6 mmHg für placebo. Die änderung des diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert Betrug +1.4 mmHg und +1.9 mmHg für Teriflunomid 7 mg bzw. 14 mg und -0.3 mmHg für placebo. Hypertonie war eine Nebenwirkung bei 3.1% und 4.3% der Patienten, die mit 7 mg oder 14 mg Teriflunomid behandelt wurden, verglichen mit 1.8% für placebo. Überprüfen Sie den Blutdruck vor Beginn der Teriflunomid-Behandlung und regelmäßig danach. Erhöhter Blutdruck sollte während der Behandlung mit Teriflunomid angemessen behandelt werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich akuter interstitieller pneumonitis, wurde mit Teriflunomid in der postmarketing-Einstellung berichtet.

Während der Behandlung mit leflunomid wurde über eine interstitielle Lungenerkrankung und eine Verschlechterung der vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankung berichtet. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein und jederzeit während der Therapie mit variabler klinischer Darstellung akut auftreten. Neu auftretende oder sich verschlimmernde lungensymptome wie Husten und Dyspnoe mit oder ohne assoziiertes Fieber können ein Grund für das absetzen der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein. Wenn ein absetzen des Arzneimittels erforderlich ist, sollten Sie die Einleitung eines beschleunigten eliminationsverfahrens in Betracht ziehen.

Gleichzeitige Anwendung mit Immunsuppressiven oder Immunmodulierenden Therapien

Die Gleichbehandlung mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von multipler Sklerose wurde nicht untersucht. Sicherheitsstudien, in denen Teriflunomid bis zu einem Jahr gleichzeitig mit anderen immunmodulierenden Therapien (interferon beta, glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten keine spezifischen Sicherheitsbedenken. Die langfristige Sicherheit dieser Kombinationen bei der Behandlung von multipler Sklerose wurde nicht nachgewiesen.

In jeder situation, in der die Entscheidung getroffen wird, von Teriflunomid zu einem anderen Wirkstoff mit einem bekannten Potenzial zur hämatologischen Unterdrückung zu wechseln, wäre es ratsam, die hämatologische Toxizität zu überwachen, da sich die systemische Exposition gegenüber beiden verbindungen überschneidet. Die Anwendung eines beschleunigten eliminationsverfahrens kann dieses Risiko verringern, kann aber möglicherweise auch zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der patient auf eine Teriflunomidbehandlung angesprochen hat.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).

Für die Verteilung mit Teriflunomid ist ein Medikamentenleitfaden erforderlich.

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Teriflunomid die Leberenzyme erhöhen kann und dass Ihre Leberenzyme vor Beginn von Teriflunomid und für mindestens 6 Monate während der Einnahme von Teriflunomid überprüft werden. Informieren Sie Patienten, dass Sie Ihren Arzt Kontaktieren sollten, wenn Sie unerklärliche übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunklen Urin haben.

Bedeutung Der Schwangerschaftsverhütung

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Teriflunomid aufgrund von Tierstudien fötalen Schaden verursachen kann.
• Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential der Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Teriflunomidbehandlung und bis zum Abschluss eines beschleunigten eliminationsverfahrens. Weisen Sie Sie darauf hin, dass nach dem absetzen von Teriflunomid jederzeit ein beschleunigtes eliminationsverfahren angewendet werden kann.
• weisen Sie die Patientin An, dass Sie Ihren Arzt sofort informieren sollte, wenn Sie eine Schwangerschaft vermutet oder bestätigt.
• Weisen Sie Männer an, die teriflunomid einnehmen Und kein Kind erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, um ein mögliches Risiko für den Fötus zu minimieren. Ihre Partnerinnen sollten auch eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Raten Sie Männern, die ein Kind Zeugen möchten, die Anwendung von Teriflunomid abzubrechen und sich einem beschleunigten eliminationsverfahren zu Unterziehen.

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Teriflunomid ausgesetzt waren.

Verfügbarkeit eines Beschleunigten Eliminationsverfahrens

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Teriflunomid nach der letzten Dosis bis zu 2 Jahre im Blut verbleiben kann und dass bei Bedarf ein beschleunigtes eliminationsverfahren angewendet werden kann.

Infektionsrisiko

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie möglicherweise eine Senkung Ihrer Anzahl weißer Blutkörperchen entwickeln und dass Ihr Blutbild vor Beginn von Teriflunomid überprüft wird.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie bei der Einnahme von Teriflunomid möglicherweise häufiger an Infektionen erkranken, und dass Sie sich an Ihren Arzt wenden sollten, wenn Sie Infektionssymptome entwickeln, insbesondere bei Fieber.

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass die Anwendung einiger Impfstoffe während der Behandlung mit Teriflunomid und mindestens 6 Monate nach absetzen vermieden werden sollte.

Schwere Allergische Reaktionen

Raten Sie den Patienten, Teriflunomid abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Anzeichen und Symptome sind Dyspnoe, Urtikaria und Angioödem, einschließlich Lippen, Augen, Rachen und Zunge oder Hautausschlag.

Periphere Neuropathie

Informieren Sie die Patienten, dass Sie eine periphere Neuropathie entwickeln können. Beraten Sie Patienten, dass Sie Ihren Arzt Kontaktieren sollten, wenn Sie Symptome einer peripheren Neuropathie entwickeln, wie Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße.

Erhöhter Blutdruck

Informieren Sie Patienten, dass Teriflunomid den Blutdruck erhöhen kann.

Laktation

Informieren Sie die Patienten, dass nicht bekannt ist, ob dieses Medikament in der Muttermilch enthalten ist. Beraten Sie Patienten, wenn Sie stillen möchten, dies mit Ihrem Arzt zu besprechen, um zu entscheiden, ob Sie Teriflunomid einnehmen oder stillen. Raten Sie den Patienten, dass Sie nicht beides tun sollten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Mutagenese

Teriflunomid war negativ in der in vitro bakterielle reverse mutation (Ames) assay, die in vitro HPRT assay, und in in vivo Mikronukleus und chromosomale aberration assays. Teriflunomid war in einem in vitro chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung positiv. Die Zugabe von uridin (zur Ergänzung des pyrimidinpools) verringerte das Ausmaß der klastogenen Wirkung; teriflunomid war jedoch im in vitro - chromosomenaberrationstest positiv, selbst in Gegenwart von uridin.

4-Fluormethylanilin (4-TFMA), ein geringfügiger Metabolit von teriflunomid, war im in vitro bakteriellen reverse mutation (Ames) - assay, dem in vitro HPRT-assay und dem in vitro chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen positiv. 4-TFMA war negativ in in vivo Mikronukleus-und chromosomenaberrationstests.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von teriflunomid (0, 1, 3, 10 mg/kg/Tag) an männliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Frauen) führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit; bei den getesteten mittleren und hohen Dosen wurde jedoch eine verringerte nebenhodenspermienzahl beobachtet. Die no-effect-Dosis für reproduktionstoxizität bei männlichen Ratten (1 mg/kg) ist geringer als die MRHD auf mg/m₂ - basis.

Die orale Verabreichung von teriflunomid (0, 0, 84, 2,6, 8,6 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten vor und während der Paarung (an unbehandelte Männer) und bis zum 6.schwangerschaftstag führte zu embryolethalie, reduziertem Körpergewicht des Fötus und/oder Missbildungen in allen getesteten Dosen. Aufgrund der ausgeprägten embryolethalie bei der höchsten getesteten Dosis standen keine Feten zur Bewertung zur Verfügung. Die niedrigste getestete Dosis ist geringer als die MRHD auf mg / m₂ - basis.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Expositionsregister

Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Teriflunomid ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden ermutigt, Schwangerschaften zu melden, indem Sie 1-800-745-4447, option 2 anrufen.

Risikoübersicht

Teriflunomid ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen mit fortpflanzungspotenzial, die aufgrund von Tierdaten keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, da es möglicherweise zu fetalen Schäden kommt. Zu diesem Zeitpunkt liegen keine Daten zum Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder fehlen eines arzneimittelbezogenen Risikos bei der Anwendung von Teriflunomid während der Schwangerschaft hinweisen.

In tiervermehrungsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte die orale Verabreichung von teriflunomid während der Organogenese Teratogenität und embryolethalie bei plasmabelastungen (AUC), die niedriger waren als die bei der vom Menschen empfohlenen höchstdosis (MHRD) von 14 mg/Tag.

In DER US-Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten in der angegebenen population ist unbekannt.

Klinische Überlegungen

Frauen, die Schwanger werden möchten, sollten die Anwendung von Teriflunomid Abbrechen und sich einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen, um die Plasmakonzentration von teriflunomid auf weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) zu senken. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen. Es wird erwartet, dass humane Plasmakonzentrationen von teriflunomid unter 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) ein minimales embryofetalrisiko aufweisen.

Wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, beenden Sie die Behandlung mit Teriflunomid, informieren Sie den Patienten über das potenzielle Risiko für den Fötus und führen Sie das beschleunigte Eliminierungsverfahren durch, um Plasmakonzentrationen von weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) zu erreichen. Überweisen Sie den Patienten zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen Geburtshelfer/Gynäkologen, der vorzugsweise Erfahrung mit reproduktionstoxizität hat.

Daten

Tierdaten

Wenn teriflunomid (orale Dosen von 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) schwangeren Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, wurden hohe Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre skelettdefekte) und embryofetaler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit mütterlicher Toxizität assoziiert waren. Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden nach der Dosierung in verschiedenen Stadien während der gesamten Organogenese beobachtet. Die mütterliche plasmaexposition auf dem no-effect-Niveau (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale entwicklungstoxizität bei Ratten war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD, 14 mg/Tag).

Die Verabreichung von teriflunomid (orale Dosen von 1, 3, 5 oder 12 mg/kg/Tag) an schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese führte zu hohen Inzidenz von fetalen Missbildungen (hauptsächlich kraniofaziale und axiale und appendikuläre skelettdefekte) und embryofetale Tod in Dosen mit minimaler mütterlicher Toxizität verbunden. Die mütterliche plasmaexposition bei der no-effect-Dosis (1,0 mg/kg/Tag) für die embryofetale entwicklungstoxizität bei Kaninchen war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In Studien, in denen teriflunomid (orale Dosen von 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 oder 1,0 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit an Ratten verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen vermindertes Wachstum, Augen-und hautanomalien sowie hohe Fehlbildungen (Gliedmaßendefekte) und postnataler Tod in Dosen beobachtet, die nicht mit der mütterlichen Toxizität assoziiert waren. Die mütterliche plasmaexposition bei der no-effect-Dosis für Prä-und postnatale entwicklungstoxizität bei Ratten (0, 10 mg/kg/Tag) war geringer als bei Menschen bei der MRHD.

In tiervermehrungsstudien an leflunomid wurden embryolethalie und teratogene Wirkungen bei schwangeren Ratten und Kaninchen bei oder unter klinisch relevanten plasma-teriflunomid-Expositionen (AUC) beobachtet. In veröffentlichten reproduktionsstudien an schwangeren Mäusen war leflunomid embryolethal und erhöhte die Inzidenz von Fehlbildungen (kraniofaziales, axiales Skelett, Herz und großes Gefäß). Die Supplementierung mit exogenem uridin reduzierte die teratogenen Wirkungen bei schwangeren Mäusen, was darauf hindeutet, dass die Wirkungsweise (Hemmung des mitochondrialen Enzyms dihydroorotatdehydrogenase) für die therapeutische Wirksamkeit und entwicklungstoxizität gleich ist.

Bei empfohlenen Dosen beim Menschen führen teriflunomid und leflunomid zu einem ähnlichen Bereich von Plasmakonzentrationen von teriflunomid.

Laktation

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Teriflunomid wurde in rattenmilch nach einer oralen Einzeldosis nachgewiesen.

Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit der Mutter berücksichtigt werden’s klinischer Bedarf an Teriflunomid und mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von Teriflunomid oder aus der zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid bei Frauen mit fortpflanzungspotenzial ausschließen. Raten Sie Frauen, Ihren Arzt sofort zu Benachrichtigen, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft Auftritt oder vermutet wird.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Frauen mit fortpflanzungspotenzial sollten während der Einnahme von Teriflunomid eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn Teriflunomid abgesetzt wird, sollte die Anwendung der Empfängnisverhütung fortgesetzt werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen.

Frauen mit fortpflanzungspotenzial, die Schwanger werden möchten, sollten sich einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen. Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte angewendet werden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentrationen von teriflunomid weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) betragen.

Männchen

Teriflunomid wird im menschlichen Samen nachgewiesen. Tierstudien zur spezifischen Bewertung des Risikos einer Männlich vermittelten fetalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die kein Kind und Ihre Partnerinnen erziehen möchten, eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer, die ein Kind Zeugen möchten, sollten die Anwendung von Teriflunomid Abbrechen und sich entweder einem beschleunigten eliminationsverfahren Unterziehen oder bis zur überprüfung warten, ob die plasma-teriflunomidkonzentration weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) beträgt.

Unfruchtbarkeit

Die Verabreichung von teriflunomid an männliche Ratten führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität. Es wurde jedoch eine verringerte nebenhodenspermienzahl beobachtet. Auswirkungen von Teriflunomid auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Teriflunomid umfassten keine Patienten über 65 Jahre.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von teriflunomid bei schwerer leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Teriflunomid ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

以下の深刻な副作用は、処方情報の他の場所で説明されています。

• 肝毒性。
• 骨髄への影響/免疫抑制の可能性/感染症。
• 過敏症と重度の皮膚反応。
• 末 ⁇ 神経障害。
• 血圧の上昇。
• 呼吸効果。

臨床試験を表示します。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

テリフルノミド(1日1回7 mgまたは14 mg)を投与された合計2047人の患者は、多発性硬化症の再発性型の患者を対象としたプラセボ対照試験のプールされた分析で安全集団を示しました。これらの71%は女性でした。. 平均年齢は37歳でした。.

表1は、テリフルノミド患者では少なくとも2%高く、プラセボ患者では少なくとも2%高い率で、プラセボ対照試験の副作用を示しています。. 最も一般的なのは、頭痛、ALTの増加、下 ⁇ 、脱毛症、吐き気でした。. 離乳に関連する最も一般的な副作用はALTの増加でした(低治療テリフルノミド7 mg、テリフルノミド14 mgおよびプラセボの全患者の3.3%、2.6%、および2.3%)。.

表1.max。

3人の突然死を含む4人の心血管死、および市販前データベースの高脂血症と高血圧の患者の心筋 ⁇ 塞が、テリフルノミドに曝露された約2,600人の患者で報告されています。. これらの心血管死は、制御されていない延長研究中に治療を開始してから1〜9年後に発生しました。. テリフルノミドと心血管死の関係は見つかりませんでした。.

ヒトでのテリフルノミドの過剰摂取または中毒の経験はありません。. テリフルノミド70 mgを毎日最大14日間、健康なボランティアは十分に耐えました。.

臨床的に重大な過剰摂取または毒性の場合、排出を加速するためにコレスチラミンまたは活性炭が推奨されます。.

QT間隔を延長する可能性。

健康なボランティアで実施されたプラセボ対照の徹底的なQT研究では、テリフルノミドが臨床的意義のA Qt間隔延長を引き起こしたという証拠はありませんでした(つまり、最大のプラセボ調整済みベースライン補正QTcの90%信頼区間の上限は10ミリ秒未満)。.

テリフルノミドはレフルノミドの主要な活性代謝物であり、レフルノミドの活性を担っています。 in vivo。 推奨用量では、テリフルノミドとレフルノミドが同様の範囲の血漿中テリフルノミドをもたらします。.

健康なボランティアとMS患者におけるテリフルノミドの人口分析に基づいて、中央値詐欺。_1/2。 7 mgの反復投与後約18および19日または。. 定常状態の濃度に達するには、約3か月かかります。. 推定されるauc蓄積率は、7または14 mgの反復投与後約30です。.

吸収。

テリフルノミドの経口投与後に最大血漿濃度に達するまでの平均時間は、投与後1〜4時間です。.

食品はテリフルノミドの薬物動態に臨床的に関連する影響を与えません。.

分布。

テリフルノミドは主に血漿タンパク質に結合し(> 99%)、主に血漿中に分布します。. 分布量は、単回静脈内(IV)投与後11 Lです。.

代謝。

テリフルノミドは、血漿中に検出される最も重要な循環部分です。. テリフルノミドのより小さな代謝産物への主要な生体内変化経路は加水分解であり、酸化は従属経路です。. 二次経路には、酸化、N-アセチル化、硫酸塩結合が含まれます。.

除去。

テリフルノミドは、主に薬物の直接胆 ⁇ 排 ⁇ および代謝産物の腎排 ⁇ によって排除されます。. 21日間にわたって、投与量の60.1%が ⁇ 便(37.5%)と尿(22.6%)に排 ⁇ されます。. コレスチラミンによる除去プロセスの加速後、さらに23.1%(主に ⁇ 便中)が回復しました。. 1回限りのIV投与後、テリフルノミドの全身クリアランスは30.5 mL / Hです。 .