Aubagio

オーバージョ^® 多発性硬化症の再発形態を有する患者の治療に適応される。

AUBAGIOの推薦された線量は7mgまたは14mg口頭で一度毎日です。 AUBAGIOは食糧の有無にかかわらず取ることができる。

安全性を評価するモニタリング

• Aubagio法の開始の前に6か月以内内のtransaminaseおよびビリルビンのレベルを得て下さい。 AUBAGIOを開始した後間、少なくともALTレベルを押します。
• AUBAGIOによる開演前6日以降内に完全な数字（CBC）を得る。 さらなる監視は、感染の徴候および症状に基づくべきである。
• AUBAGIOを始める前に、結核菌の伝染のためのツベルクリンの皮テストまたは血液検査の潜在性結核の伝染のためのスクリーニングの患者。
• の性におけるAUBAGIOによる開演前の曲を屋外にする 生殖能力があります
• AUBAGIOの処置の開始の前にそして周期的にその後押圧を点検して下さい。

オーバージョは禁忌である/とともに:

• 重度の肝機能障害を有する患者。
• 妊娠中の女性および生殖能力のある女性は、効果的な避妊を使用していません。 AUBAGIOは私に会える可能性があります。
• テリフルノミド、レフルノミド、またはAUBAGIOの不活性成分のいずれかに対する経過反応の原因を有する患者。 反応には、アナフィラキシー、血管浮腫、および深刻な皮膚反応が含まれています。
• レフルノミドとの共投与。

警告

の一部として含まれている "注意事項" セクション

注意事項

肝毒性

致命的な肝不全および機能障害を含む厳しいレバー傷害は慢性関節リウマチのために示されるleflunomideと扱われる何人かの患者で報告されました. テリフルノミドおよびレフルノミドの推奨用量は、テリフルノミドの血漿濃度の同様の範囲をもたらすので、同様のリスクがテリフルノミドに対. 既存の肝臓病の患者はAUBAGIOを取るとき高い血清のトランスアミナーゼを開発する高められた危険にあるかもしれません. 既存の急性または慢性肝疾患を有する患者、または血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を有する患者は、治療を開始する前に正常（ULN）の上限の二倍以上. AUBAGIOは重度の肝機能障害を有する患者には禁忌である

プラセボ対照試験では、ULNが61/1045で発生した三倍よりも大きいALT（5.8%) と62/1002(6.AUBAGIOを受け取っている患者の2%）7mgおよび14mg、それぞれ、および38/997 (3.処置の期間の間に偽薬を、受け取っている患者の8%）. これらの標高が発生しました 主に治療の最初の年以内に. 症例の半分は薬物なしで正常に戻った 中止のお知らせ. 臨床試験では、ALT上昇が二つの尺骨の三倍よりも大きかった場合 連続したテスト、AUBAGIOは中断され、患者は加速された除去を経ました 手続き. 中止を受けた患者の そして対照試験の加速された除去、半分は正常なまたは正常な価値の近くに戻りました 2ヶ月以内

対照試験のある患者は、ALT32回の尺骨および黄疸を5ヶ月後に発症した AUBAGIOの開始14mgの処置。 患者は5週間入院し、回復しました 血しょう交換およびコレスチラミンの後で除去のプロシージャを加速した。 この患者におけるＡＵＢＡＧＩＯ誘発性肝損傷は除外できなかった。

Aubagioの開始の前に6か月以内の血清のtransaminaseおよびビリルビンのレベルを得て下さい セラピー AUBAGIOを開始した後半年間、少なくとも毎月ALTレベルを監視します。 考える AUBAGIOが他の可能性としてはhepatotoxic薬剤と与えられるとき付加的な監視。

血清トランスアミナーゼが増加した場合、AUBAGIOを中止することを検討してください（三倍以上 ULN）が確認されています. Aubagio療法のモニターの血清のtransaminaseそしてビリルビン, 特に肝機能障害を示唆する症状を発症する患者において、以下のようなものがある 原因不明の吐き気、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、または黄疸および/または暗い尿. もし レバー傷害はAUBAGIO引き起こされるために疑われましたりaubagioを中断し、始めます 加速された除去のプロシージャおよびモニ 正規化されるまで毎週. オーバージオ誘発性肝障害は、いくつかの他のためにそうである場合 考えられる原因が見つかった、AUBAGIO療法の再開が考慮されるかもしれません

催奇形性

AUBAGIOは妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません。 催奇形性および胚-胎児の致死性は14mg/日の最高の人間の推薦された線量(MHRD)で人間のそれに類似したか、またはより低い血しょうteriflunomideの露出で多数の動物種の動物の再生の調査で起こりました。

AUBAGIOは有効な避妊を使用しない生殖潜在性の妊婦そして女性の使用のために禁忌とされます。

テリフルノミドの排除を促進するための手順

テリフルノミドは血漿からゆっくりと除去される。 加速された除去のプロシージャなしで、血しょう集中により少しに達するために平均で8か月で0.02mg/Lよりかかりますが薬剤の整理の個々の変化のために2年限りかかるかもしれません。 加速された除去のプロシージャはAUBAGIOの中断の後でいつでも使用できます。 除去は、次のいずれかの手順によって加速できます:

• コレスチラミン8gの8時間経とに11期間経する。 コレスチラミン8g一回が十分に許容されない場合は、コレスチラミン4g一回を使用することができます。
• 50g経口活性炭粉末を12時間ごとに11日間投与する。

いずれかの排除手順が耐容性が低い場合、テリフルノミド血漿濃度を迅速に低下させる必要がない限り、治療日数を連続する必要はない。

11日の終わりに、両方のレジメンが正常にテリフルノミド血漿濃度の98％以上の減少につながる、テリフルノミド除去を加速しました。

加速された除去のプロシージャの使用は患者がAUBAGIOの処置に答えていたら病気の活動のリターンで可能性としては起因するかもしれません。

骨髄への影響/免疫抑制の可能性/感染症

骨髄効果

約15％（主に好中球およびリンパ球）の白血球（WBC）数および約10％の血小板数のベースラインと比較した平均減少は、7mgおよび14mgのAUBAGIOを用いたプラセボ対照 平均WBC数の減少は、最初の6週間の間に発生し、wbc数は治療中に低いままであった。 プラセボ対照研究では、好中球カウント<1.5×10⁹/Lは、aubagioを受けている患者の12％および16％で観察された7mgおよび14mg,それぞれ,プラセボを受けている患者の7％と比較して,リンパ球数<0.8×10⁹/Lは、プラセボを受けている患者の10％および12％において、それぞれAUBAGIO7mgおよび14mgを受けている患者の6％と比較して観察された。 Aubagioの市販前臨床試験では重篤な汎血球減少症の症例は報告されていないが、レフルノミドによる市販後の設定ではまれな汎血球減少症および無ran粒球症の症例が報告されている。 同様のリスクがAUBAGIOにも予想されます。 血小板数が50,000/mm未満のまれな症例を含む、AUBAGIOを伴う血小板減少症の症例³、市販後の設定で報告されています。 AUBAGIOによる治療開始前6ヶ月以内に完全な血球数（CBC）を得る。 さらなるモニタリングは、骨髄抑制を示唆する徴候および症状に基づくべきである。

感染症のリスク/結核のスクリーニング

活動的な激しいですか慢性の伝染の患者は伝染が解決するまで処置を始めるべきではないです。 患者が深刻な伝染を開発したらAUBAGIOとの処置を中断し、加速された除去のプロシージャを使用することを考慮して下さい。 治療を再開する前に、利点とリスクを再評価する。 AUBAGIOを受け取っている患者に医者に伝染の徴候を報告するように指示して下さい。

AUBAGIOは、重度の免疫不全、骨髄疾患、または重度の制御されていない感染症の患者にはお勧めできません。 免疫抑制の可能性を持っているAUBAGIOのような薬は、患者が日和見感染を含む感染症に対してより敏感である可能性があります。

AUBAGIOのプラセボ対照研究では、aubagio7mg（2.2％）または14mg（2.7％）では、プラセボ（2.2％）と比較して、重篤な感染症のリスクの全体的な増加は観察されなかった。

しかし、クレブシエラ肺炎の敗血症の一つの致命的なケースは、AUBAGIO14mgを1.7年間服用した患者で発生しました。 致命的な伝染はレフルノミドを受け取っている患者の市販後の設定で特に報告されました ニューモシスティス-ジロベツィ 肺炎およびアスペルギルス症。 報告のほとんどは、リウマチ疾患に加えて、患者に感染しやすいかもしれない付随する免疫抑制剤療法および/または併存疾患によって混乱した。 臨床研究において AUBAGIOでは、サイトメガロウイルス肝炎の再活性化が観察されている。

AUBAGIOを用いた臨床研究では、結核の症例が観察されている。 AUBAGIOを開始する前に、潜在性結核感染の患者をツベルクリン皮膚検査または結核菌感染の血液検査でスクリーニングする。 AUBAGIOは、結核陽性スクリーンを有する患者では研究されておらず、潜伏性結核感染を有する個体におけるAUBAGIOの安全性は不明である。 患者のための試験陽性の結核検診、治療による標準の医療を実践前治療AUBAGIO.

ワクチン接種

AUBAGIOを服用している患者における生ワクチン接種の有効性および安全性に関する臨床データは得られていない。 生ワクチンによる予防接種はお勧めしません。 AUBAGIOの長い半減期はAUBAGIOを停止した後生きているワクチンの管理を考えるとき考慮されるべきです。

悪性腫瘍

悪性腫瘍、特にリンパ増殖性疾患のリスクは、いくつかの免疫抑制薬の使用によって増加する。 AUBAGIOによる免疫抑制の可能性があります。 Aubagio臨床試験では、悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患の発生率の明らかな増加は報告されていないが、aubagioによる悪性腫瘍またはリンパ増殖性疾患のリスクの増加があるかどうかを判断するためには、より大きく長期的な研究が必要である。

過敏症および重篤な皮膚反応

AUBAGIOアナフィラキシーの原因となり、厳しいアレルギー反応です。 徴候および症状には、呼吸困難、蕁麻疹、および唇、目、喉、および舌を含む血管浮腫が含まれている。

スティーブンス-ジョンソン症候群（SJS）の症例および毒性表皮壊死症（TEN）の致命的な症例を含む重篤な皮膚反応の症例がAUBAGIOで報告されている。

親化合物であるレフルノミドで治療された患者では、Eos球増加症および全身症状（DRESS）を伴う薬物反応の非常にまれな症例も報告されている。

アナフィラキシーおよび血管浮腫の徴候および症状、および深刻な皮膚反応を示す可能性のある徴候および症状を患者に知らせる。 他の器官系の関与の徴候（例えば、発疹、リンパ節腫脹、または肝機能障害）に関連する発熱が薬物関連である可能性があることを患者に知らせる。 これらの徴候や症状が発生した場合、AUBAGIOを中止し、すぐに医療を受けるように患者に指示します。 反応が明らかに薬物関連でない限り、AUBAGIOを中止し、すぐに加速除去手順を開始してください。 そのような場合、患者はテリフルノミドに再曝露されるべきではない。

末梢神経障害

プラセボ対照研究では、多発性神経障害および単神経障害の両方を含む末梢神経障害（e.g.、手根管症候群）、プラセボを服用している患者よりもAUBAGIOを服用している患者でより頻繁に発生しました. 神経伝導の研究によって確認された末梢神経障害の発生率は1であった.4％（13人）と1.9%(17人の患者)7mgを受け取っている患者の および14mgのオーバージョ、それぞれ、0と比較した.プラセボを受けている4％（4人の患者). 治療は0で中止されました.確認された末梢神経障害を有する7％（8人の患者）（AUBAGIOを受けている3人の患者7mgおよびaubagioを受けている5人の患者14mg). そのうちの五つは、治療中止後に回復しました. 末梢神経障害のすべての症例が継続的な治療で解決したわけではない. 末梢神経障害はまた、レフルノミドを受けている患者で発生しました

60歳以上の年齢、付随する神経毒性薬、および糖尿病は、末梢神経障害のリスクを増加させる可能性がある。 AUBAGIOを服用している患者が、両側のしびれや手や足のうずきなどの末梢神経障害と一致する症状を発症した場合は、AUBAGIO療法を中止し、加速除去手順を行うことを検討してください。

血圧上昇

プラセボ対照研究では、ベースラインから収縮期血圧の研究終了時までの平均変化は2であった.3mmHgおよび2.AUBAGIOのための7つのmmHg7mgおよび14mg、それぞれ、および-0.偽薬のための6つのmmHg. 拡張期血圧のベースラインからの変化は1であった.4mmHgおよび1.AUBAGIOのための9つのmmHg7mgおよび14mg、それぞれ、および-0.偽薬のための3つのmmHg. 高血圧は3の副作用であった.1%と4.患者の3％が7mgまたは14mgのAUBAGIOで治療され、1と比較して.プラセボのための8％. AUBAGIOの処置の開始の前にそして周期的にその後血圧を点検して下さい. 上昇した血圧はAUBAGIOとの処置の間に適切に管理されるべきです

呼吸効果

急性間質性肺炎を含む間質性肺疾患は、市販後の設定でAUBAGIOで報告されている。

間質性肺疾患および既存の間質性肺疾患の悪化は、レフルノミドによる治療中に報告されている。 間質性肺疾患は致命的であり、様々な臨床的提示を伴う治療中にいつでも急性に起こり得る。 関連する発熱の有無にかかわらず、咳および呼吸困難などの新たな発症または悪化する肺症状は、治療の中止および必要に応じてさらなる調査の 薬物の中止が必要な場合は、加速排除手順の開始を検討する。

免疫抑制療法または免疫調節療法との併用

多発性硬化症の治療に使用される抗腫瘍療法または免疫抑制療法との同時投与は評価されていない。 AUBAGIOが他の免疫調節療法と同時に一年まで投与された安全性研究（インターフェロンβ、酢酸グラチレマー）は、特定の安全上の懸念を明らかにしなかった。 多発性硬化症の治療におけるこれらの組み合わせの長期的な安全性は確立されていない。

AUBAGIOから血液学的抑制の可能性が知られている別の薬剤に切り替えることを決定するどのような状況でも、両方の化合物への全身曝露の重複が 加速された除去のプロシージャの使用はこの危険を減らすかもしれませんがまた患者がAUBAGIOの処置に答えれば病気の活動のリターンで可能性としては

患者カウンセリング情報

FDAが承認した患者ラベルを読むように患者に助言する (お薬ガイド).

Aubagioで配布するには、投薬ガイドが必要です。

肝毒性

AUBAGIOがレバー酵素を高め、彼らのレバー酵素があること患者に知らせて下さい 彼らはAUBAGIOを取っている間AUBAGIOを開始する前に、少なくとも6ヶ月のためにチェック。 原因不明の吐き気がある場合は医師に連絡するように患者にアドバイスしてください, 嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、または黄疸および/または暗い尿。

妊娠を防ぐことの重要性

• 被験者にはに基づく動物の群、aubagioの原種となりばられている。
• AUBAGIO治療中および加速排除手順が完了するまで、効果的な避妊の必要性の生殖可能性について女性に助言する。 Aubagioの中心後、いつでも加速手技を使用できるように進む。
• 妊娠を疑ったり確認したりする場合は、直ちに医師に通知するように患者に指示する。
• AUBAGIOを服用している男性に指示し、胎児への可能性のあるリスクを最小限に抑えるために効果的な避妊を使用するように子供を父親に望まないよう 効果的な避妊を使用する。
• AUBAGIOの使用を中断し、加速された除去のプロシージャを経るために父に子供を望む人に助言して下さい。

妊娠暴露レジストリ

妊娠中にAUBAGIOに曝された女性の妊娠転帰を監視する妊娠暴露レジストリがあります。

加速された除去手順の可用性

AUBAGIOが最後の線量の後の2年まで血にとどまり、加速された除去のプロシージャがもし必要なら使用されるかもしれないこと患者に助言して下さい。

感染症のリスク

患者に白血球数の低下を発症する可能性があり、aubagioを開始する前に血球数がチェックされることを知らせます。

AUBAGIOを服用しているときに感染する可能性が高く、特に発熱の場合に感染の症状が現れた場合は医師に連絡する必要があることを患者に知らせます。

AUBAGIOによる治療中および中止後少なくとも6ヶ月間は、いくつかのワクチンの使用を避けるべきであることを患者に助言する。

深刻なアレルギー反応

過敏反応の徴候や症状が発生した場合は、AUBAGIOを中止し、直ちに医師の診察を受けるように患者に助言してください。 徴候および症状には、呼吸困難、蕁麻疹、および唇、目、喉、および舌または皮膚発疹を含む血管浮腫が含まれる。

末梢神経障害

末梢神経障害を発症する可能性があることを患者に知らせる。 手や足のしびれやうずきなどの末梢神経障害の症状を発症した場合は、医師に連絡する必要があることを患者に助言します。

血圧上昇

AUBAGIOが血圧を上昇させる可能性があることを患者に知らせる。

授乳期

この薬がヒトミルク中に存在するかどうかはわからないことを患者に知らせる。 患者に、母乳で育てることを考慮したら、AUBAGIOか母乳で育てるかどうか決定するために彼らのヘルスケア提供者とこれを論議するように助言しなさい。 両方を行うべきではないことを患者に助言する。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

発癌

マウスおよびラットにおける生涯発癌性バイオアッセイでは発癌性の証拠は観察されなかった。 マウスでは、テリフルノミドは12mg/kg/日までの用量で95-104週間まで経口投与され、試験された最高用量での血漿テリフルノミド曝露（AUC）は、最大推奨ヒト用量（MRHD、14mg/日）でヒトの約3倍である。 ラットでは、テリフルノミドは4mg/kg/日までの用量で97-104週間まで経口投与され、試験された最高用量での血漿テリフルノミドAUCsはMRHDのヒトよりも

変異誘発

テリフルノミドは陰性であった。 in vitro 細菌の逆の突然変異（Ames）の試金、 in vitro HPRTアッセイ、および インビボ 小核および染色体異常アッセイ。 テリフルノミドは陽性であった。 in vitro 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒトリンパ球における染色体異常アッセイ。 ウリジンの添加（ピリミジンプールを補うために）は、クラストジェニック効果の大きさを減少させたが、テリフルノミドは、クラストジェニック効果の in vitro 染色体異常アッセイ、ウリジンの存在下でも。

4-トリフルオロメチルアニリン（4-TFMA）、テリフルノミドのマイナーな代謝産物は、で陽性であった in vitro 細菌の逆の突然変異（Ames）の試金、 in vitro HPRTの試金および in vitro 哺乳動物細胞における染色体異常アッセイ。 4-TFMAは陰性であった インビボ 小核および染色体異常アッセイ。

不妊治療の障害

テリフルノミド（0、1、3、10mg/kg/日）を雄ラットに経口投与すると、繁殖力に悪影響はなかったが、精巣上体精子数の減少は試験中および高用量で観察された。 効果のない線量のための 雄ラットにおける生殖毒性（1mg/kg）は、mg/mのMRHDよりも少ない² ベース。

テリフルノミド（0、0.84、2.6、8.6mg/kg/日）を雌ラットに経口投与し、交配前および交配中（未治療の男性）および妊娠6日目まで継続すると、胚致死性、胎児体重の減少、および/または奇形を試験したすべての用量でもたらした。 試験した最高用量で顕著な胚致死性のために、胎児は評価に利用できなかった。 テストされる最も低い線量はmg/mのMRHDよりより少しです² ベース。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠暴露レジストリ

妊娠中にAUBAGIOに曝された女性の妊娠転帰を監視する妊娠暴露レジストリがあります。 医療提供者と患者は、1-800-745-4447、オプション2を呼び出すことによって妊娠を報告することをお勧めします。

リスクの概要

AUBAGIOは、動物データに基づく胎児の害の可能性のために効果的な避妊を使用していない妊婦および生殖能力のある女性に使用することは禁忌である。 現時点では、妊娠中のAUBAGIOの使用に伴う薬物関連リスクの有無を知らせるために、ヒトデータは利用できません。

ラットおよびウサギにおける動物再生研究では、器官形成中のテリフルノミドの経口投与は、14mg/日の最大ヒト推奨用量（MHRD）でのそれよりも低い血漿曝露（AUC）で催奇形性および胚致死性を引き起こした。

米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損および流産の推定背景リスクは、それぞれ2％-4％および15％-20％である。 示された集団における主要な先天性欠損および流産の背景リスクは不明である。

臨床上の考慮事項

妊娠を希望する女性は、AUBAGIOの使用を中止し、テリフルノミドの血漿濃度を0.02mg/l（0.02mcg/mL）未満に低下させるための加速除去手順を受けるべきである。 有効な避妊はteriflunomideの血しょう集中が0.02mg/l（0.02mcg/mL）よりより少しであることが確認されるまで使用されるべきです。 0.02mg/L（0.02mcg/mL）未満のテリフルノミドのヒト血漿濃度は、最小限の胚胎児リスクを有すると予想される。

この薬を服用している間に患者が妊娠した場合は、AUBAGIOによる治療を中止し、胎児への潜在的なリスクを患者に知らせ、0.02mg/l（0.02mcg/mL）未満の血漿濃度を達成するために加速された薬物除去手順を実行する。 さらなる評価およびカウンセリングのために、好ましくは生殖毒性の経験を有する産科医/婦人科医に患者を紹介する。

データ

動物データ

テリフルノミド（1、3、または10mg/kg/日の経口用量）が器官形成の期間を通じて妊娠ラットに投与されたとき、胎児奇形（主に頭蓋顔面、および軸および虫垂骨格欠損）および胚胎死の高い発生率は、母体毒性に関連しない用量で観察された。 臓器形成全体の様々な段階で投与後にはい胎児発達に対する悪影響が観察された。 ラットにおける胚胎児発達毒性に対する無効果レベル（1.0mg/kg/日）での母体血漿曝露は、最大推奨ヒト用量（MRHD、14mg/日）でヒトのそれよりも少なかった。

器官形成全体で妊娠したウサギにテリフルノミド（1、3.5、または12mg/kg/日の経口用量）を投与すると、胎児の奇形（主に頭蓋顔面、および軸および虫垂骨格欠損）および最小の母体毒性に関連する用量で胚胎児死亡の発生率が高くなった。 ウサギにおける胚胎児発達毒性に対する無効用量（1.0mg/kg/日）での母体血漿曝露は、MRHDでヒトのそれよりも少なかった。

妊娠中および授乳中にラットにテリフルノミド（経口用量0.05、0.1、0.3、0.6、または1.0mg/kg/日）を投与した研究では、成長の減少、眼および皮膚異常、および奇形（四肢欠損）および出生後死亡の高い発生率が、母体毒性に関連しない用量で子孫に観察された。 ラット（0.10mg/kg/日）における出生前および出生後の発達毒性のための無効用量での母体血漿曝露は、MRHDでヒトのそれよりも

副作用

以下の重篤な副作用は、処方情報の他の場所に記載されています:

• 肝毒性
• 骨髄への影響/免疫抑制の可能性/感染症
• 過敏症および重篤な皮膚反応
• 末梢神経障害
• 血圧上昇
• 呼吸効果

治験経験

臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される速度を反映しない可能性がある。

AUBAGIOを受けている2047人の患者の合計（毎日7mgまたは14mg）は、多発性硬化症の再発形態を有する患者におけるプラセボ対照試験のプール分析における安全性集団を構成し、これらのうち71％は女性であった。 平均年齢は37歳であった。

表1は、プラセボ対照試験における有害反応を、AUBAGIO患者に対して少なくとも2％であり、またプラセボ患者における割合を少なくとも2％上回る率で示したものである。 最も一般的なものは頭痛、ALTの増加、下痢、脱毛症、および悪心であった。 中止と最も一般的に関連する有害反応は、ALTの増加であった（それぞれaubagio3.3％、2.6％、および2.3％のAUBAGIO7mg、aubagio14mg、およびプラセボ治療群のすべての患者）。

表1. 多発性硬化症の再発形態を有する患者におけるプールされたプラセボ対照研究における有害反応

心臓血管の死亡

高脂血症および高血圧の歴史を持つ患者における三つの突然死、および一つの心筋梗塞を含む四つの心血管死亡は、市場前データベースでAUBAGIOにさらされた約2600 これらの心血管死は、治療開始後一から九年、制御されていない拡張研究中に発生しました。 AUBAGIOと心血管死との関係は確立されていない。

急性腎不全

プラセボ対照研究では、クレアチニン値は、ベースラインよりも100％以上8/1045（0.8％）7mg AUBAGIO群の患者と6/1002（0.6％）14mg AUBAGIO群の患者に対して4/997（0.4％）プラセボ群の患者 これらの標高は一時的であった。 いくつかの上昇は高カリウム血症を伴っていた。 Aubagioは腎尿酸クリアランスを増加させるため、aubagioは一時的な急性腎不全を伴う急性尿酸腎症を引き起こす可能性がある。

低リン血症

臨床試験では、AUBAGIO治療患者の18％は、少なくとも0.6mmol/Lの血清リンレベルを有する低リン血症を有し、プラセボ治療患者の7％と比較して、AUBAGIO治療患者の4％は、血清リンレベルが少なくとも0.3mmol/Lであるが、0.6mmol/L未満であり、プラセボ治療患者の0.8％と比較して低リン血症を有していた。 いずれの治療群の患者も、0.3mmol/L以下の血清リンを有していなかった。

ポストマーケティング体験

Aubagioの承認後の使用中に、以下の有害反応が同定されている。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。

• アナフィラキシーなどの重篤な過敏症反応、および 血管浮腫
• 有名な代表のnecrolysisおよびstevens-Johnsonを含むほしい人の反作用、 症候群
• 血小板減少症
• 間質性肺疾患
• 膵炎

薬物相互作用

CYP2C8基質に対するAUBAGIOの効果

テリフルノミドはCYP2C8の阻害剤である インビボ. AUBAGIOを服用している患者では、CYP2C8によって代謝される薬物（例えば、パクリタキセル、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン）の曝露が増加する これらの患者を監視し、必要に応じてCYP2C8によって代謝される併用薬物の用量を調整する。

ワルファリンに対するAUBAGIOの効果

Aubagioとワルファリンの同時投与は、aubagioがピークINRを約25％減少させる可能性があるため、国際正規化比（INR）の緊密な監視を必要とする。

経口避妊薬に対するAUBAGIOの効果

AUBAGIOはethinylestradiolおよびlevonorgestrelの全身の露出を高めるかもしれません。 以下と組み合わせて使用される避妊薬の種類または用量を考慮する必要があります オーバージョ

CYP1A2基質に対するAUBAGIOの効果

テリフルノミドはCYP1A2の弱い誘導物質であるかもしれません インビボ. AUBAGIOを服用している患者では, CYP1A2によって代謝された薬物の曝露（例えば、アロセトロン、デュロキセチン、テオフィリン、チザニジン) が減少することがある。 これらの患者を監視し、併用薬物の用量を調整する) 必要に応じてCYP1A2によって代謝される。

有機アニオントランスポーター3（OAT3）基質に対するAUBAGIOの効果

テリフルノミドはOAT3の活性を阻害する インビボ. AUBAGIOを服用している患者では、OAT3基質である薬物（例えば、セファクロル、シメチジン、シプロフロキサシン、ペニシリンG、ケトプロフェン、フロセミド、メトトレキサート、ジドブジン）の暴露が増加する可能性がある。 これらの患者を監視し、必要に応じてOAT3基質である併用薬物の用量を調整する。

BCRPおよび有機アニオン輸送ポリペプチドB1およびB3に対するAUBAGIOの効果 （OATP1B1/1B3）基質

テリフルノミドはBCRPおよびOATP1B1/1B3の活性を阻害する インビボ. AUBAGIOを服用している患者の場合、rosuvastatinの用量は一日一回10mgを超えてはなりません。 BCRPの他の基質（例えば、mitoxantron）およびOATPファミリーの薬剤（例えば、methotrexate、rifampin）、特にHMG-Coの還元酵素阻害剤（例えば、atorvastatin、nateglinide、pravastatin、repaglinideおよびsimvastatin）のために、これらの薬剤の線量を減らすことを考慮し、患者がAUBAGIOを取っている間薬剤への高められた露出の印そして徴候のための患者を密接に監視して下さい。

妊娠暴露レジストリ

妊娠中にAUBAGIOに曝された女性の妊娠転帰を監視する妊娠暴露レジストリがあります。 医療提供者と患者は、1-800-745-4447、オプション2を呼び出すことによって妊娠を報告することをお勧めします。

リスクの概要

AUBAGIOは、動物データに基づく胎児の害の可能性のために効果的な避妊を使用していない妊婦および生殖能力のある女性に使用することは禁忌である。 現時点では、妊娠中のAUBAGIOの使用に伴う薬物関連リスクの有無を知らせるために、ヒトデータは利用できません。

ラットおよびウサギにおける動物再生研究では、器官形成中のテリフルノミドの経口投与は、14mg/日の最大ヒト推奨用量（MHRD）でのそれよりも低い血漿曝露（AUC）で催奇形性および胚致死性を引き起こした。

米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損および流産の推定背景リスクは、それぞれ2％-4％および15％-20％である。 示された集団における主要な先天性欠損および流産の背景リスクは不明である。

臨床上の考慮事項

妊娠を希望する女性は、AUBAGIOの使用を中止し、テリフルノミドの血漿濃度を0.02mg/l（0.02mcg/mL）未満に低下させるための加速除去手順を受けるべきである。 有効な避妊はteriflunomideの血しょう集中が0.02mg/l（0.02mcg/mL）よりより少しであることが確認されるまで使用されるべきです。 0.02mg/L（0.02mcg/mL）未満のテリフルノミドのヒト血漿濃度は、最小限の胚胎児リスクを有すると予想される。

この薬を服用している間に患者が妊娠した場合は、AUBAGIOによる治療を中止し、胎児への潜在的なリスクを患者に知らせ、0.02mg/l（0.02mcg/mL）未満の血漿濃度を達成するために加速された薬物除去手順を実行する。 さらなる評価およびカウンセリングのために、好ましくは生殖毒性の経験を有する産科医/婦人科医に患者を紹介する。

データ

動物データ

テリフルノミド（1、3、または10mg/kg/日の経口用量）が器官形成の期間を通じて妊娠ラットに投与されたとき、胎児奇形（主に頭蓋顔面、および軸および虫垂骨格欠損）および胚胎死の高い発生率は、母体毒性に関連しない用量で観察された。 臓器形成全体の様々な段階で投与後にはい胎児発達に対する悪影響が観察された。 ラットにおける胚胎児発達毒性に対する無効果レベル（1.0mg/kg/日）での母体血漿曝露は、最大推奨ヒト用量（MRHD、14mg/日）でヒトのそれよりも少なかった。

器官形成全体で妊娠したウサギにテリフルノミド（1、3.5、または12mg/kg/日の経口用量）を投与すると、胎児の奇形（主に頭蓋顔面、および軸および虫垂骨格欠損）および最小の母体毒性に関連する用量で胚胎児死亡の発生率が高くなった。 ウサギにおける胚胎児発達毒性に対する無効用量（1.0mg/kg/日）での母体血漿曝露は、MRHDでヒトのそれよりも少なかった。

妊娠中および授乳中にラットにテリフルノミド（経口用量0.05、0.1、0.3、0.6、または1.0mg/kg/日）を投与した研究では、成長の減少、眼および皮膚異常、および奇形（四肢欠損）および出生後死亡の高い発生率が、母体毒性に関連しない用量で子孫に観察された。 ラット（0.10mg/kg/日）における出生前および出生後の発達毒性のための無効用量での母体血漿曝露は、MRHDでヒトのそれよりも少なかった。

レフルノミドの動物繁殖研究では、胚致死性および催奇形性効果があった 臨床的に関連する血漿テリフルノミド曝露（AUC）以下の妊娠ラットおよびウサギで観察される。 妊娠マウスにおける公開された生殖研究では、レフルノミドは胚致死性であり、奇形（頭蓋顔面、軸骨格、心臓および大血管）の発生率を増加させた。 外因性ウリジンの補充は妊娠マウスにおける催奇形性効果を減少させ，作用機序（ミトコンドリア酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害）が治療効果および発達毒性について同じであることを示唆した。

人間の推薦された線量で、teriflunomideおよびleflunomideはteriflunomideの血しょう集中の同じような範囲で起因します。

以下の重篤な副作用は、処方情報の他の場所に記載されています:

• 肝毒性
• 骨髄への影響/免疫抑制の可能性/感染症
• 過敏症および重篤な皮膚反応
• 末梢神経障害
• 血圧上昇
• 呼吸効果

治験経験

臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される速度を反映しない可能性がある。

AUBAGIOを受けている2047人の患者の合計（毎日7mgまたは14mg）は、多発性硬化症の再発形態を有する患者におけるプラセボ対照試験のプール分析における安全性集団を構成し、これらのうち71％は女性であった。 平均年齢は37歳であった。

表1は、プラセボ対照試験における有害反応を、AUBAGIO患者に対して少なくとも2％であり、またプラセボ患者における割合を少なくとも2％上回る率で示したものである。 最も一般的なものは頭痛、ALTの増加、下痢、脱毛症、および悪心であった。 中止と最も一般的に関連する有害反応は、ALTの増加であった（それぞれaubagio3.3％、2.6％、および2.3％のAUBAGIO7mg、aubagio14mg、およびプラセボ治療群のすべての患者）。

表1. 多発性硬化症の再発形態を有する患者におけるプールされたプラセボ対照研究における有害反応

心臓血管の死亡

高脂血症および高血圧の歴史を持つ患者における三つの突然死、および一つの心筋梗塞を含む四つの心血管死亡は、市場前データベースでAUBAGIOにさらされた約2600 これらの心血管死は、治療開始後一から九年、制御されていない拡張研究中に発生しました。 AUBAGIOと心血管死との関係は確立されていない。

急性腎不全

プラセボ対照研究では、クレアチニン値は、ベースラインよりも100％以上8/1045（0.8％）7mg AUBAGIO群の患者と6/1002（0.6％）14mg AUBAGIO群の患者に対して4/997（0.4％）プラセボ群の患者 これらの標高は一時的であった。 いくつかの上昇は高カリウム血症を伴っていた。 Aubagioは腎尿酸クリアランスを増加させるため、aubagioは一時的な急性腎不全を伴う急性尿酸腎症を引き起こす可能性がある。

低リン血症

臨床試験では、AUBAGIO治療患者の18％は、少なくとも0.6mmol/Lの血清リンレベルを有する低リン血症を有し、プラセボ治療患者の7％と比較して、AUBAGIO治療患者の4％は、血清リンレベルが少なくとも0.3mmol/Lであるが、0.6mmol/L未満であり、プラセボ治療患者の0.8％と比較して低リン血症を有していた。 いずれの治療群の患者も、0.3mmol/L以下の血清リンを有していなかった。

ポストマーケティング体験

Aubagioの承認後の使用中に、以下の有害反応が同定されている。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。

• アナフィラキシーなどの重篤な過敏症反応、および 血管浮腫
• 有名な代表のnecrolysisおよびstevens-Johnsonを含むほしい人の反作用、 症候群
• 血小板減少症
• 間質性肺疾患
• 膵炎

ヒトにおけるテリフルノミドの過剰摂取または中毒に関する経験はない。 テリフルノミド70mgは毎日14日まで健康な主題によってよく容認されました。

臨床的に有意な過剰摂取または毒性がある場合、排除を促進するためにコレスチラミンまたは活性炭が推奨される。

QT間隔を延長する可能性

健常者で実施されたプラセボ対照の徹底したQT試験では、テリフルノミドが臨床的意義のQT間隔の延長を引き起こしたという証拠はなかった（すなわち、最大のプラセボ調整されたベースライン補正されたQTcの90％信頼区間の上限は10ms以下であった）。

Teriflunomideはleflunomideの主要で活動的な代謝物質で、leflunomideの活動に責任があります インビボ. 推薦された線量で、teriflunomideおよびleflunomideはteriflunomideの血しょう集中の同じような範囲で起因します。

健康なボランティアおよびMS患者におけるテリフルノミドの人口分析に基づいて、中央値t_1/2 それぞれ約18および19日間反復投与後7mgおよび14mgであった。 定常状態の濃度に達するまでには、それぞれ約3ヶ月かかります。 推定AUC蓄積比は、約30mgの反復投与後に7または14mgである。

吸収

最高血しょう集中に達する中央の時間はteriflunomideの経口投与の後の1から4時間のポストの線量の間にあります。

食品は、テリフルノミドの薬物動態に臨床的に関連する効果を有さない。

配布

Teriflunomideは血しょう蛋白質（>99%）に広く区切られ、血しょうで主に配られます。 分布容積は、単回静脈内（IV）投与後の11lである。

代謝

テリフルノミドは血漿中で検出される主要な循環部分である。 テリフルノミドのマイナーな代謝物質への主要な生体内変換経路は加水分解であり、酸化はマイナーな経路である。 二次経路は、酸化、N-アセチル化および硫酸コンジュゲーションを含む。

排除

Teriflunomideは不変の薬剤の直接胆汁の排泄物、また代謝物質の腎臓の排泄物によって主に除去されます。 21日にわたって、投与された用量の60.1％が糞便（37.5％）および尿（22.6％）を介して排泄される。 コレスチラミンによる加速排除手順の後、さらに23.1％が回収された（主に糞便中）。 単一のIV管理の後で、teriflunomideの総ボディ整理は30.5mL/h.です。

2016年