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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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酒石酸ブトルファノールは、オピオイド鎮痛剤の使用が適切な場合に、痛みの管理に使用されます。.
用量を決定する際に考慮すべき要因は、年齢、体重、身体的状態、基礎疾患、他の薬物の使用、使用する麻酔の種類、および関与する外科的処置です。. 高齢者、肝疾患または腎疾患の患者、または労働での使用には、特別な注意が必要です(参照)。 注意。 と。 投与量の個別化。 に。 臨床薬理学。)。. 以下の用量は、肝機能または腎機能に障害がなく、CNS活性剤を使用していない患者のためのものです。.
痛みのために使用します。
初期鼻投与の通常の推奨用量は1 mg(1スプレーイン)です。 1。 鼻孔)。. この用量を遵守すると、眠気とめまいの発生率が低下します。. 60〜90分以内に十分な痛みの緩和が達成されない場合、さらに1 mgの用量が投与されることがあります。.
上記で概説した初期用量配列は、必要に応じて3〜4時間で繰り返すことができます。 2回目の投与後。 シーケンスの。.
痛みの重症度に応じて、2 mgの初期用量(1スプレーイン。 それぞれ。 nostril)は、眠気やめまいが発生した場合に横行し続けることができる患者に使用できます。. そのような患者では、3〜4時間、追加の2 mgを1回投与しないでください。.
バランスのとれた麻酔で使用します。
麻酔の誘導または維持については研究されていないため、酒石酸ブトルファノール鼻スプレーの使用は推奨されません。.
労働。
酒石酸ブトルファノール鼻スプレーは、分 ⁇ 学では研究されていないため、使用しないでください。.
安全性と取り扱い。
酒石酸ブトルファノール鼻スプレーは、医療従事者への曝露のリスクが高いオープンデリバリーシステムです。.
プライミングプロセスでは、一定量のブトルファノールがエアロゾル化される場合があります。したがって、ポンプスプレーは患者や他の人や動物から遠ざける必要があります。.
スケジュールIV規制物質の処分は、州および連邦規制に準拠している必要があります。. ユニットは、キャップを外し、ボトルをすすぎ、部品を廃棄物容器に入れて廃棄する必要があります。.
酒石酸ブトルファノールは、酒石酸ブトルファノールまたは保存料塩化ベンゼトニウムに対して過敏症の患者には禁 ⁇ です。.
警告。
麻薬に依存する患者。
オピオイド ⁇ 抗薬特性により、ブトルファノールは麻薬に依存している患者での使用は推奨されません。. そのような患者は、ブトルファノール療法を開始する前に、オピオイド薬からの適切な離脱期間を持っている必要があります。. オピオイド鎮痛剤を慢性的に服用している患者では、ブトルファノールは不安、興奮、気分変化、幻覚、不快感、脱力感、下 ⁇ などの離脱症状を引き起こします。.
最近麻薬性鎮痛薬を繰り返し投与された患者のオピオイド耐性を評価することが難しいため、そのような患者へのブトルファノールの投与には注意が必要です。.
薬物乱用と依存。
薬物乱用。
酒石酸ブトルファノールは、すべての投与経路で、虐待のエピソードに関連付けられています。. 受け取った症例のうち、注射可能な製剤よりも鼻腔用スプレー製剤による乱用の報告が多かった。.
身体的依存、寛容、そして撤退。
酒石酸ブトルファノールを長期間継続して使用すると、身体的依存または耐性が生じる可能性があります(所定の用量に対する反応の低下)。. 身体依存の患者による使用の突然の停止は、離脱の症状をもたらす可能性があります。.
注。
虐待や身体的依存のリスクを最小限に抑えるには、適切な患者の選択、用量と処方の制限、適切な使用方法、頻繁なモニタリングが重要です。. (見る。 薬物乱用と依存。.)
注意。
一般的な。
酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーによる投与の最初の1時間の失神に関連する低血圧は、特にオピオイド鎮痛薬に対する同様の反応の過去の病歴がある患者では、ほとんど報告されていません。. したがって、患者は潜在的なリスクを伴う活動を避けるように助言されるべきです。.
頭部外傷と頭蓋内圧 ⁇ 進。
他のオピオイドと同様に、頭部外傷患者でのブトルファノールの使用は、二酸化炭素の保持と脳脊髄液圧の二次上昇、薬物誘発性縮 ⁇ 、および患者の臨床経過の解釈を覆い隠す精神状態の変化に関連している可能性があります頭部外傷。. そのような患者では、ブトルファノールは、使用の利点が潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用されるべきです。.
頭部外傷と頭蓋内圧。
他のオピオイドと同様に、頭部外傷患者でのブトルファノールの使用は、二酸化炭素の保持と脳脊髄液圧の二次上昇、薬物誘発性縮 ⁇ 、および患者の臨床経過の解釈を覆い隠す精神状態の変化に関連している可能性があります頭部外傷。. そのような患者では、ブトルファノールは、使用の利点が潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用されるべきです。.
呼吸機能またはコントロールの障害。
ブトルファノールは、特に他のCNS活性剤を投与されている患者、またはCNS疾患または呼吸障害に苦しんでいる患者で呼吸抑制を引き起こす可能性があります。.
肝疾患および腎疾患。
肝機能障害または腎機能障害のある患者では、酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーの初期用量シーケンスを1 mgに制限し、必要に応じて90〜120分で1 mgずつ投与する必要があります。. これらの患者の反復投与シーケンスは、固定時間ではなく患者の反応によって決定する必要がありますが、通常は6時間以上の間隔で決定されます(参照)。 臨床薬理学。: 薬物動態と投薬量の個別化。).
心血管への影響。
ブトルファノールは心臓、特に肺回路の働きを増大させる可能性があるため、急性心筋 ⁇ 塞、心室機能障害、または冠動脈不全の患者におけるブトルファノールの使用は、利益が明らかにリスクを上回る状況に限定する必要があります(参照)。 臨床薬理学。).
ブトルファノール療法中に重度の高血圧が報告されることはめったにありません。. そのような場合、ブトルファノールを中止し、高血圧を降圧薬で治療する必要があります。. オピオイドに依存しない患者では、ナロキソンも有効であると報告されています。.
外来患者での使用。
- ブトルファノールを含むオピオイド鎮痛薬は、車の運転や機械の操作などの潜在的に危険なタスクの実行に必要な精神的または身体的能力を損ないます。. 眠気やめまいなどの影響は、通常、投与後最初の1時間以内に現れることがあります。. これらの影響は、投与後さまざまな期間持続する可能性があります。. ブトルファノールを服用した患者は、危険な機械を少なくとも1時間、薬物の効果がなくなるまで運転または操作してはなりません。.
- ブトルファノールの使用中は、アルコールを摂取しないでください。. 中枢神経系に影響を与える薬物とブトルファノールの同時使用(例:.、アルコール、バルビツール酸塩、鎮静剤、抗ヒスタミン剤)は、眠気、めまい、精神機能障害などの中枢神経系抑制効果の増加につながる可能性があります。.
- ブトルファノールは乱用されることが知られている薬物のクラスの1つであるため、それに応じて処理する必要があります(参照)。 薬物乱用と依存。).
- 患者は酒石酸ブトルファノール点鼻薬の適切な使用について指示されるべきです(を参照)。 患者の指導。 リーフレットと。 投薬ガイド。).
患者さんのための情報。
上記の外来患者での使用のサブセクションを参照してください。 患者の指導。 リーフレットと。 投薬ガイド。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
2年間の発がん性試験が、60 mg / kg /日(180 mg / m)までの食事で酒石酸ブトルファノールを投与されたマウスとラットで行われた。2 マウスの場合と354 mg / m。2 ラット用)。. これらの研究では、どちらの種にも発がん性の証拠はありませんでした。.
ブトルファノールは遺伝毒性がなかった。 S.チフィムリウム。 または。 大腸菌。 培養ヒト線維芽細胞で行われたアッセイまたは予定外のDNA合成および修復アッセイ。.
160 mg / kg /日(944 mg / m)で経口処理されたラット。2 )妊娠率が低下した。. ただし、2.5 mg / kg /日(14.75 mg / m)でも同様の効果は観察されませんでした。2 )皮下投与。.
妊娠。
催奇形性の影響。
カテゴリーC
器官形成中のマウス、ラット、ウサギの生殖研究では、ブトルファノールに対する催奇形性の可能性は明らかになりませんでした。. しかしながら、妊娠中のラットはブトルファノールを1 mg / kg(5.9 mg / m。2 )は、コントロールよりも死産の頻度が高かった。. 30 mg / kg /経口ブトルファノール(360 mg / m。2 )および60 mg / kg /経口(720 mg / m。2 )また、ウサギの着床後の損失の発生率が高いことを示しました。.
妊娠37週前の妊婦における酒石酸ブトルファノールの適切で管理された研究はありません。. 酒石酸ブトルファノールは、潜在的な利益が乳児に対する潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
労働と配達。
ブトルファノール酒石酸塩鼻スプレーは、この設定での使用に関する臨床経験がないため、分 ⁇ 中または分 ⁇ 中は推奨されません。.
授乳中の母親。
ブトルファノールは、授乳中の母親に酒石酸ブトルファノール注射を投与した後、牛乳から検出されました。. 乳児が受け取る量はおそらく臨床的に重要ではありません(1日4回2 mg IMを投与されている母親では、推定4 mcg / Lの牛乳)。.
授乳中の母親に酒石酸ブトルファノール点鼻薬を使用した臨床経験はありませんが、ブトルファノールは鼻投与経路に続いて同様の量で牛乳に現れると想定する必要があります。.
小児用。
ブトルファノールは、この集団で安全性と有効性が確立されていないため、18歳未満の患者での使用は推奨されません。.
老人用。
臨床試験で酒石酸ブトルファノール点鼻薬で治療された約1700人の患者のうち、8%が65歳以上、2%が75歳以上でした。.
クリアランスの変化により、ブトルファノールの平均半減期は65歳以上の患者で25%(6時間以上)増加します(参照)。 臨床薬理学。: 薬物動態セクション。)。. 高齢患者はブトルファノールの副作用に対してより敏感かもしれません。. 酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーの臨床試験では、高齢の患者は、若い患者と比較して、頭痛、めまい、眠気、めまい、便秘、吐き気および/または ⁇ 吐、および鼻づまりの頻度が高かった。. 65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するには、有効性データが不十分です。.
最初は1 mg用量の酒石酸ブトルファノール鼻スプレーを老人患者に一般的に使用し、必要に応じて2回目の1 mg投与を行う前に90〜120分経過する必要があります(参照)。 臨床薬理学。: 投薬量の個別化。).
ブトルファノールとその代謝産物は腎臓から実質的に排 ⁇ されることが知られており、この薬に対する毒性反応のリスクは腎機能障害のある患者で高くなる可能性があります。. 高齢患者は腎機能が低下する可能性が高いため、用量選択には注意が必要です。.
臨床試験の経験。
合計2446人の患者がブトルファノールの市販前臨床試験で研究されました。. 約半分は酒石酸ブトルファノール注射を受け、残りは酒石酸ブトルファノール鼻スプレーを受けました。. ほとんどすべての場合、任意の経路によるブトルファノールの副作用の種類と発生率は、オピオイド鎮痛薬で一般的に観察されたものでした。.
以下に説明する不利な経験は、任意の経路でブトルファノールを投与されている患者を対象とした短期および長期の臨床試験のデータに基づいています。. プラセボ効果を修正したり、プラセボ治療を受けた患者が対照試験で報告した頻度を差し引いたりする試みはありません。.
酒石酸ブトルファノール注射と酒石酸ブトルファノール点鼻薬によるすべての臨床試験で最も頻繁に報告された有害事象は、傾眠(43%)、めまい(19%)、吐き気および/または ⁇ 吐(13%)でした。. 酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーのみを使用した長期試験では、鼻づまり(13%)と不眠症(11%)が頻繁に報告されました。.
以下の有害事象は臨床試験で1%以上の頻度で報告され、おそらくブトルファノールの使用に関連していると考えられていました。.
全体としての体。: 無力症/ ⁇ 眠、頭痛、熱の感覚。
心血管。: 血管拡張、動 ⁇ 。
消化器。: 食欲不振、便秘、口渇、吐き気や ⁇ 吐、胃の痛み。
神経質。: 不安、混乱、めまい、陶酔感、浮遊感、不眠症、緊張、感覚異常、傾眠、振戦。
呼吸器。: 気管支炎、咳、呼吸困難、鼻血、鼻づまり、 ⁇ 頭炎、鼻炎、副鼻腔のうっ血、副鼻腔炎、上気道感染症。
皮膚と付属物。: 発汗/ぬるぬる、そう ⁇ 。
特別感覚。: かすみ目、耳の痛み、耳鳴り、不快な味。
以下の有害事象は臨床試験で1%未満の頻度で報告され、おそらくブトルファノールの使用に関連していると考えられました。.
心血管。: 低血圧、失神。
神経質。: 異常な夢、興奮、不快感、幻覚、敵意、離脱症状。
皮膚と付属物。: 発疹/じんましん。
⁇ 尿生殖器。: 排尿障害。
以下のまれな追加の有害事象は、短期酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレー試験で研究された患者の1%未満の頻度で、およびこれらの事象とブトルファノール投与との関連が不明な状況で報告されました。. それらは医師のための警告情報としてリストされています。.
全体としての体。: 浮腫。
心血管。: 胸の痛み、高血圧、頻脈。
神経質。: うつ病。
呼吸器。: 浅い呼吸。
市販後の経験。
酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーと酒石酸ブトルファノールの注射による市販後の経験は、すべての投与経路によるブトルファノールの市販前評価中に見られたものと同様の有害事象プロファイルを示しています。. 酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーまたは酒石酸ブトルファノールの注射の使用に関連し、上記にリストされていない有害な経験は、その深刻さ、報告の頻度、またはブトルファノールとの関係の可能性のため、以下に含めるために選択されています。. それらは未知のサイズの人口から自発的に報告されるため、頻度の推定を行うことはできません。. これらの有害な経験には、無呼吸、けいれん、妄想、薬物依存症、一時的な話の困難および/または意図的な動きの実行に関連する過度の薬物効果、過剰摂取、めまいが含まれます。. 致命的な結果を伴うブトルファノールの過剰摂取の報告は、通常、常にではありませんが、複数の薬物の摂取と関連しています。.
臨床試験の経験。
すべての臨床試験で、酒石酸ブトルファノール鼻スプレーを使用している患者の1%未満が、身体的依存または耐性の発達を示唆する経験をしました。. この情報の多くは、酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーに長期間継続的に曝露しなかった患者の経験に基づいています。. しかしながら。, 非悪性疾患の慢性 ⁇ 痛の患者が酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーで治療された1つの対照臨床試験。 (n = 303。) またはプラセボ。 (n = 99。) 最大6か月間。, 使いすぎ。 (これは寛容の発展を示唆するかもしれません。) 9で報告されました。 (2.9%。) 酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーを受けている患者で、プラセボを受けている患者はいません。. 離脱症状の可能性は、酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーを使用している8人の患者(2.6%)で報告され、慢性非悪性 ⁇ 痛研究でプラセボを投与された患者はいませんでした。. これらの患者のほとんどは、長期使用または高用量の後に突然酒石酸ブトルファノール鼻スプレーを中止しました。. 離脱を示唆する症状には、不安、興奮、震え、下 ⁇ 、悪寒、汗、不眠症、混乱、協調不全、幻覚が含まれていました。.
市販後の経験。
酒石酸ブトルファノールは、虐待や依存のエピソードに関連付けられています。. 受け取った症例のうち、注射可能な製剤よりも鼻腔用スプレー製剤による乱用の報告が多かった。.
臨床症状。
ブトルファノールの過剰摂取の臨床症状は、一般的にオピオイド薬の症状です。. 過剰摂取の結果は、摂取されたブトルファノールの量とアヘン剤の影響に対する個人の反応によって異なります。. 最も深刻な症状は、低換気、心血管不全、 ⁇ 睡、死です。. ブトルファノールの過剰摂取は、複数の薬物の摂取に関連している可能性があります(参照)。 逆の反応。: 市販後の経験。).
特に家庭内で薬物にアクセスする可能性のある幼児では、ブトルファノールの偶発的または意図的な誤用により過剰摂取が発生する可能性があります。.
治療。
疑わしいブトルファノールの過剰摂取の管理には、適切な換気の維持、末 ⁇ ⁇ ⁇ 流、正常な体温、気道の保護が含まれます。. 患者は、精神状態、応答性、およびバイタルサインの適切な連続測定で継続的に観察されるべきです。. 必要に応じて、パルスオキシメトリによる継続的なモニタリングで酸素と換気の支援を利用できるようにする必要があります。. ⁇ 睡状態の場合、人工気道の配置が必要になることがあります。. 血管拡張に関連する低血圧の治療を容易にするために、適切な静脈内ポータルを維持する必要があります。.
ナロキソンなどの特定のオピオイド ⁇ 抗薬の使用を検討する必要があります。. ブトルファノール作用の持続時間は通常ナロキソンの作用持続時間を超えるため、ナロキソンによる反復投与が必要になる場合があります。.
ブトルファノールの過剰摂取の疑いのある症例を管理する場合、複数の薬物摂取の可能性を常に考慮する必要があります。.
ブトルファノールの鎮痛効果は、投与経路に影響されます。. 鎮痛の開始は、静脈内投与の場合は数分以内、筋肉内注射の場合は15分以内、鼻腔スプレー投与の場合は15分以内です。.
ピーク鎮痛活性は、静脈内および筋肉内投与後30〜60分以内、鼻腔スプレー投与後1〜2時間以内に発生します。.
鎮痛の期間は、痛みのモデルと投与経路によって異なりますが、患者の50%が治療を必要とする時間によって定義されるように、IMとIVの投与では通常3〜4時間です。. 術後研究では、IVまたはIMブトルファノールによる鎮痛の持続時間は、等効用量で同じ方法で投与した場合、モルヒネ、メペリジン、およびペンタゾシンと同様でした(参照)。 臨床試験。)。. このクラスの注射可能な形態や他の薬物と比較して、酒石酸ブトルファノールの鼻腔スプレーの作用時間が長くなります(4〜5時間)(参照)。 臨床試験。).
酒石酸ブトルファノール注射はIM注射後に急速に吸収され、ピーク血漿レベルは20〜40分で到達します。.
鼻投与後、0.9〜1.04 ng / mLの平均ピーク血中濃度は、1 mg投与後30〜60分で発生します(表1を参照)。. 酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーの絶対バイオアベイラビリティは60〜70%で、アレルギー性鼻炎の患者では変化しません。. 鼻血管収縮薬(オキシメタゾリン)を使用している患者では、吸収された用量の割合は変化しませんでしたが、吸収率は遅くなりました。. ピーク血漿濃度は、血管収縮剤がない場合に達成されたものの約半分でした。.
最初の吸収/分布段階に続いて、静脈内、筋肉内、および鼻の投与経路によるブトルファノールの単回投与の薬物動態は類似しています(図1を参照)。.
図1:2 mg用量のIV、IM、および鼻スプレー投与後のブトルファノール血漿レベル。
血清タンパク質結合は、臨床診療で達成された範囲(最大7 ng / mL)の濃度とは無関係であり、約80%の結合率があります。.
ブトルファノールの分布量は305〜901リットルで、全身クリアランスは52〜154リットル/時間です(表1を参照)。.
表1:若年および高齢の被験者におけるブトルファノールの平均薬物動態パラメータ*。
パラメータ。 | 静脈内。 | 鼻。 | ||
若い。 | 高齢者。 | 若い。 | 高齢者。 | |
Tmax。† (時間)。 | 0.62(0.32)。‡ (0.15-1.50)。§ | 1.03(0.74)(0.25-3.00)。 | ||
Cmax。¶ (ng / mL)。 | 1.04(0.40)(0.35-1.97)。 | 0.90(0.57)(0.10-2.68)。 | ||
AUC(inf)。# (hr•ng / mL)。 | 7.24(1.57)(4.40-9.77)。 | 8.71(2.02)(4.76-13.03)。 | 4.93(1.24)(2.16-7.27)。 | 5.24(2.27)(0.30-10.34)。 |
半減期(時間)。 | 4.56(1.67)(2.06-8.70)。 | 5.61(1.36)(3.25-8.79)。 | 4.74(1.57)(2.89-8.79)。 | 6.56(1.51)(3.75-9.17)。 |
絶対。 バイオアベイラビリティ(%)。 | 69(16)(44-113)。 | 61(25)(3-121)。 | ||
のボリューム。 分布。Þ (L)。 | 487(155)(305-901)。 | 552(124)(305-737)。 | ||
全身クリアランス(L / hr)。 | 99(23)(70-154)。 | 82(21)(52-143)。 | ||
*若い被験者(n = 24)は20〜4 0歳、高齢者(n = 24)は65歳を超えています。. †ピーク血漿濃度までの時間。. ‡平均(1 S.D.)。 §(観測値の範囲)。 ¶血漿濃度を1 mgの用量に正規化したピーク。. #1 mg投与後の血漿濃度-時間曲線の下の領域。. ÞIVデータから派生。. |
酒石酸ブトルファノール鼻スプレーの用量比例は、6時間間隔で最大4 mgの用量で定常状態で決定されています。. 定常状態は2日以内に達成されます。. 定常状態での平均ピーク血漿濃度は、単回投与後1.8倍(最大3倍)でした。.
薬は血液脳と胎盤関門を越えて母乳に輸送されます(参照)。 注意。: 労働と配達と授乳中の母親。).
ブトルファノールは肝臓で広範囲に代謝されます。. 代謝は、静脈内、筋肉内、または鼻腔内投与後の定性的および定量的に類似しています。. ブトルファノールの広範な初回通過代謝のため、経口バイオアベイラビリティはわずか5〜17%です。.
ブトルファノールの主な代謝産物はヒドロキシブトルファノールですが、ノルブトルファノールは少量で生産されます。. どちらもブトルファノールの投与後に血漿中に検出され、ノルブトルファノールはほとんどの時点で微量レベルで存在します。. ヒドロキシブトルファノールの消失半減期は約18時間であり、その結果、ブトルファノールを定常状態(1 mgトランスナサリq6hを5日間)に投与すると、かなりの蓄積(〜5倍)が発生します。.
排 ⁇ は尿と ⁇ 便排 ⁇ によって起こります。. H標識ブトルファノールを正常な被験者に投与すると、用量のほとんど(70〜80%)が尿から回収され、約15%が ⁇ 便から回収されます。.
用量の約5%がブトルファノールとして尿中に回収されます。. ヒドロキシブトルファノールとして尿中に49%が排出されます。. ノルブトルファノールとして尿中に排 ⁇ されるのは5%未満です。.
高齢者のブトルファノールの薬物動態は、若い患者とは異なります(表1を参照)。. 高齢女性(48%)の酒石酸ブトルファノール鼻腔スプレーの平均絶対バイオアベイラビリティは、高齢男性(75%)、若い男性(68%)、または若い女性(70%)のそれよりも低かった。. 高齢者の排 ⁇ 半減期は増加します(若い被験者の4.7時間ではなく6.6時間)。.
クレアチニンクリアランスが30 mL / min未満の腎障害のある患者では、排 ⁇ 半減期は約2倍になり、総体クリアランスは約半分(5.8時間と比較して10.5時間[クリアランス150 L / h] [クリアランス260 L / h])健康な被験者)。. 単回投与後、CmaxまたはTmaxへの影響は観察されませんでした。.
肝障害のある患者への静脈内投与後、ブトルファノールの消失半減期は約3倍になり、全身クリアランスは健康な被験者と比較して約半分(半減期16.8時間、クリアランス92 L / h)でした(半減期4.8時間) 、クリアランス175 L / h)。. 肝障害のある患者のブトルファノールへの曝露は、健康な被験者の曝露よりも有意に高かった(約2倍)。. 鼻投与後にも同様の結果が見られた。. 単回鼻腔内投与後、CmaxまたはTmaxへの影響は観察されませんでした。.
さらなる推奨事項については、を参照してください。 注意。: 肝疾患および腎疾患。, 薬物相互作用。、および。 老人用。 そしてに。 臨床薬理学。: 投与量の個別化。.