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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：07.04.2022
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ブトルフィック
ブトルファノール
Butorphanolの酒石酸塩は苦痛の管理のためにオピオイドの鎮痛剤の使用が適切なとき示されます。
線量の決定で考慮されるべき要因は他の薬剤の年齢、体重、身体的状態、根本的な病理学の状態、使用、使用されるべき麻酔のタイプおよび含まれる外科 高齢者、肝臓病または腎疾患の患者、または労働での使用には特別な注意が必要です（参照）。 注意事項 そして 適量の個別化 で 臨床薬理学). 以下の用量は、肝機能障害または腎機能障害を有さず、CNS活性薬剤を服用していない患者のためのものである。
痛みのための使用
最初の鼻の管理のための通常の推薦された線量は1mgです（1つのスプレー ワン ノストリル）。 この用量を遵守することで、眠気やめまいの発生率が低下します。 十分な苦痛救助が60から90分以内に達成されなければ、付加的な1つのmgの線量は与えられるかもしれません。
上記で概説した初期投与順序は、必要に応じて3-4時間で繰り返すことができる 第二の用量の後 シーケンスの。
痛みの重症度に応じて、2mg（1スプレー）の初期用量 それぞれ 鼻孔）は、眠気やめまいが起こった場合に横臥することができる患者に使用することができます。 そのような患者では、2mgの単回投与を3-4時間与えるべきではない。
バランスのとれた麻酔に使用
ブトルファノール酒石酸鼻スプレーの使用は、麻酔の誘導または維持において研究されていないため、推奨されない。
労働
ブトルファノール酒石酸塩の鼻スプレーの使用は労働で調査されなかったので推薦されません。
安全および処理
Butorphanolの酒石酸塩の鼻スプレーはヘルスケアの労働者への露出の高められた危険の開いた伝達システムです。
起爆剤プロセスでは、ある程度のブトルファノールはエアロゾル化されるかもしれません従って、ポンプスプレーヤーは患者か他の人々または動物から向け
スケジュールIV規制物質の処分は、州および連邦規制と一致していなければなりません。 単位は帽子のねじを抜き、びんを洗い、そして廃棄物容器に部品を置くことによって捨られるべきです。
ブトルファノール酒石酸塩は、ブトルファノール酒石酸塩または防腐剤ベンゼトニウム塩化物に過敏な患者には禁忌である。
警告
麻薬に依存している患者
オピオイドの反対者の特性のために、butorphanolは麻薬に依存している患者の使用のために推薦されません。 そのような患者は、ブトルファノール療法を開始する前に、オピオイド薬からの十分な離脱期間を有すべきである。 慢性的にオピオイド鎮痛薬を服用している患者では、ブトルファノールは、不安、激越、気分の変化、幻覚、不快感、衰弱および下痢などの離脱症状を沈殿さ
最近麻薬鎮痛薬の反復投与を受けた患者のオピオイド耐性を評価することが困難であるため、そのような患者へのブトルファノールの投与には注意
薬物乱用および依存
薬物乱用
ブトルファノール酒石酸塩は、すべての投与経路によって、乱用のエピソードと関連している。 受け取った症例のうち，鼻スプレー製剤による乱用の報告は注射製剤よりも多かった。
身体的依存、寛容、および撤退
ブトルファノール酒石酸塩の長期にわたる連続使用は、身体的依存性または耐性（所与の用量に対する応答の減少）をもたらす可能性がある。 身体的依存を有する患者による使用の突然の停止は、離脱の症状をもたらす可能性がある。
メモ
適切な患者の選択、用量および処方の制限、使用のための適切な指示、および頻繁なモニタリングは、乱用および身体的依存のリスクを最小限に抑えるために重要である。 （参照 薬物乱用および依存.)
注意事項
一般
ブトルファノール酒石酸塩の鼻スプレーとの投薬の最初の時間の間に失神と関連付けられる低血圧はオピオイドの鎮痛剤への同じような反作用の過去の歴史の患者でまれに、特に報告されませんでした。 従って、患者は潜在的な危険の活動を避けるように助言されるべきです。
頭部外傷および頭蓋内圧の上昇
他のオピオイドと同じように、頭部外傷の患者のブトルファノールの使用は頭部外傷の患者の臨床経過の解釈を不明瞭にする脳脊髄液圧力、薬剤誘発の縮瞳および精神状態の変化の二酸化炭素の保持そして二次上昇と関連付けられるかもしれません。 そのような患者では、使用の利点が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、ブトルファノールを使用する必要があります。
頭部外傷および頭蓋内圧
他のオピオイドと同じように、頭部外傷の患者のブトルファノールの使用は頭部外傷の患者の臨床経過の解釈を不明瞭にする脳脊髄液圧力、薬剤誘発の縮瞳および精神状態の変化の二酸化炭素の保持そして二次上昇と関連付けられるかもしれません。 そのような患者では、使用の利点が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、ブトルファノールを使用する必要があります。
呼吸機能またはコントロールの障害
ブトルファノールは、特に他のCNS活性薬剤を受けている患者、またはCNS疾患または呼吸障害に苦しんでいる患者において、呼吸抑制を生じる可能性があ
肝および腎疾患
肝臓または腎臓の障害を有する患者では、ブトルファノール酒石酸鼻スプレーの初期用量順序は、1mgに制限され、必要に応じて1mg90-120分で制限されるべきである。 これらの患者における反復投与順序は、固定された時間ではなく、患者の応答によって決定されるべきであるが、一般に6時間以上の間隔である（参照 臨床薬理学: 薬物動態学と投与量の個別化セクション).
心血管の効果
Butorphanolは中心、特に肺回路の仕事を高めるかもしれないので激しい心筋梗塞、心室の機能障害、または冠状不全患者のbutorphanolの使用は利点がはっきり危険を上 臨床薬理学).
重度の高血圧は、ブトルファノール療法の間にまれに報告されている。 そのような場合、ブトルファノールは中止され、高血圧は降圧薬で治療されるべきである。 オピオイド依存ではない患者では、naloxoneはまた有効であるために報告されました。
外来の患者の使用
- ブトルファノールを含むオピオイド鎮痛薬は、車の運転や機械の操作などの潜在的に危険な作業の実行に必要な精神的または肉体的能力を損なう。 眠気または目まいのような効果は投薬の後の最初の時間以内に、通常現われることができます。 これらの効果は投薬の後でさまざまな一定期間の間持続し得ます。 ブトルファノールを服用した患者は、少なくとも1時間、そして薬物の効果がもはや存在しなくなるまで、危険な機械を運転または操作してはならない。
- アルコールはブトルファノールを使用している間欠される引き中枢神経系（例えば、アルコール、バルビツール酸塩、精神安定剤および抗ヒスタミン薬）に影響を与える薬剤とのブトルファノールの同時使用は眠気、目まいおよび損なわれた精神機能のような高められた中枢神経系の抑制剤の効果で起因するかもしれません。
- ブトルファノールのクラスの商品への影響を受け、このようにわかる引きであることをこの参照 薬物乱用および依存).
- 患者はbutorphanolの酒石酸塩の鼻スプレーの適切な使用で指示されるべきです（見て下さい 患者の指示 リーフレットと お薬ガイド).
患者のための情報
上の歩行の患者の部分の使用を見、また見て下さい 患者の指示 リーフレットと お薬ガイド.
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
二年間の発がん性研究は、60mg/kg/日（180mg/m）までの食事中にブトルファノール酒石酸塩を与えられたマウスおよびラットで行われました2 マウスおよび354mg/mのため2 ラットのため）。 これらの研究では、いずれの種にも発癌性の証拠はなかった。
ブトルファノールは遺伝毒性ではなかった セイヨウチフス属 または 大腸菌（) 培養された人間の繊維芽細胞細胞で行なわれる予定外DNAの統合および修理試金の試金または。
160mg/kg/日（944mg/m）で経口的に治療されたラット2 ）は、妊娠率が低下していた。 しかし、2.5mg/kg/日（14.75mg/m）でも同様の効果は観察されなかった。2 ）皮下投与。
妊娠
催奇形性の効果
カテゴリC
再研究はマウス、ラット、ウサギの中の器官発生しなかったら他の奇可能性butorphanol. 但し、妊娠したラットは1mg/kg（5.9mg/m）でブトルファノールとsubcutaneously扱いました2 ）コントロールよりも死産の頻度が高かった。 ブトルファノール30mg/kg/経口（360mg/m2 ）および60mg/kg/経口（720mg/m2 ）また、ウサギにおける移植後の損失の高い発生率を示した。
妊娠の37週の前に妊婦のブトルファノールの酒石酸塩の十分で、十分制御された調査がありません。 ブトルファノール酒石酸塩は、潜在的な利益が乳児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。
労働および配達
Butorphanolの酒石酸塩の鼻スプレーは労働か配達の間にこの設定の使用を用いる臨床経験がないので推薦されません。
授乳中の母親
ブトルファノールは授乳中の母親へのブトルファノール酒石酸注入の投与後のミルク中に検出されている。 幼児が受け取る量はおそらく臨床的に重要ではない（推定4mg IMを一日に2回受け取っている母親のミルクのmcg/L）。
授乳中の母親にブトルファノール酒石酸鼻スプレーを使用した臨床経験はないが、ブトルファノールが鼻投与経路に従って同様の量でミルク中に現れることが想定されるべきである。
小児用
Butorphanolは安全および効力がこの人口に確立されなかったので18歳未満の患者の使用のために推薦されません。
老人の使用
臨床試験でブトルファノール酒石酸鼻スプレーで治療された約1700人の患者のうち、8％は65歳以上であり、2％は75歳以上であった。
クリアランスの変化により、ブトルファノールの平均半減期は、25歳以上の患者において（6時間以上に）65％増加する（参照）。 臨床薬理学: 薬物動態学). 高齢の患者は、ブトルファノールの副作用に対してより敏感であり得る。 ブトルファノール酒石酸鼻スプレーの臨床研究では、高齢患者は、若い患者と比較して頭痛、めまい、眠気、めまい、便秘、吐き気および/または嘔吐、および鼻詰ま 65歳以上の患者が若年患者と異なる反応を示すかどうかを判断するには、不十分な有効性データがあります。
最初にブトルファノールの酒石酸塩の鼻スプレーの1つのmgの線量は老人の患者で一般に使用されるべきであり、90から120分は必要であれば二番目の1 臨床薬理学: 投薬の個別化).
ブトルファノールおよびその代謝産物は、腎臓によって実質的に排泄されることが知られており、この薬物に対する毒性反応のリスクは、腎機能障害 高齢の患者は腎機能が低下する可能性が高いため、用量選択には注意が必要である。
治験経験
2446人の患者の合計はブトルファノールのpremarketing臨床試験で調査されました。 およそ半分はブトルファノール酒石酸注射を受け、残りはブトルファノール酒石酸鼻スプレーを受けた。 ほぼすべての症例において，ブトルファノールによる副作用の種類および発生率は，オピオイド鎮痛薬で一般的に観察されたものであった。
以下に記載されている有害経験は、任意の経路でブトルファノールを投与された患者における短期および長期臨床試験からのデータに基づいている。 プラセボ効果を補正したり、比較試験でプラセボ治療患者によって報告された頻度を差し引いたりする試みはなかった。
ブトルファノール酒石酸注入およびブトルファノール酒石酸鼻スプレーによるすべての臨床試験で最も頻繁に報告された有害経験は、傾眠（43％）、めまい（19％）、吐き気および/または嘔吐（13％）であった。 ブトルファノール酒石酸鼻スプレーのみを用いた長期試験では、鼻詰まり（13％）および不眠症（11％）が頻繁に報告された。
以下の有害経験は、臨床試験において1％以上の頻度で報告され、おそらくブトルファノールの使用に関連していると考えられた。
全体としての体: 無力症/無気力、頭痛、熱感
心臓血管系: 血管拡張、動悸
消化器: 食欲不振、便秘、口渇、吐き気および/または嘔吐、胃の痛み
ナーヴィス: 不安、混乱、めまい、幸福感、浮遊感、不眠症、緊張、知覚異常、傾眠、振戦
呼吸器: 気管支炎、咳、呼吸困難、鼻出血、鼻づまり、鼻の炎症、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔の鬱血、副鼻腔炎、上気道感染症
皮膚および付属物: 発汗/カチカチ、掻痒
スペシャル感覚: ぼやけた視力、耳の痛み、耳鳴り、不快な味
次の不利な経験は臨床試験の1%以下の頻度と報告され、ブトルファノールの使用とおそらく関連していると考慮されました。
心臓血管系: 低血圧、失神
ナーヴィス: 異常な夢、興奮、不快感、幻覚、敵意、離脱症状
皮膚および付属物: 発疹-じんましん
宇生器: 排尿障害
次のまれで付加的で不利な経験は短期butorphanolの酒石酸塩の鼻スプレーの試験でそしてこれらのでき事とbutorphanolの管理間の連合が未知である状況下で調査された患者の1%よりより少しの頻度で報告されました。 彼らは医師のための警告情報としてリストされています。
全体としての体: 浮腫
心臓血管系: 胸の痛み、高血圧、頻脈
ナーヴィス: うつ病
呼吸器: 浅い呼吸
マーケティング後の経験
ブトルファノール酒石酸塩の鼻スプレーおよびブトルファノール酒石酸塩の注入との市販後の経験は管理のすべてのルートによってブトルファノールの市. ブトルファノール酒石酸塩の鼻スプレーまたはブトルファノール酒石酸塩の注入の使用と関連付けられ、上にリストされていなかった不利な経験はブトルファノールへの深刻さ、報告の頻度、またはありそうな関係のために下記の包含のために選ばれました. 彼らは未知のサイズの人口から自発的に報告されているので、頻度の見積もりを行うことはできません. これらの有害な経験には、無呼吸、けいれん、妄想、薬物依存、一時的な難しさの話すおよび/または意図的な動き、過剰摂取、およびめまいを実行することに. 致命的な結果を伴うブトルファノールの過剰摂取の報告は、通常、複数の薬物の摂取と常に関連しているとは限らない
治験経験
すべての臨床試験では、ブトルファノール酒石酸鼻スプレーを使用している患者の1％未満は、身体的依存または耐性の発達を示唆した経験を持っていま. この情報の多くは、ブトルファノール酒石酸鼻スプレーへの長期の連続暴露を持っていなかった患者との経験に基づいています. しかし、非悪性疾患による慢性pain痛を有する患者をブトルファノール酒石酸鼻スプレー（n=303）またはプラセボ（n=99）で最大6ヶ月間治療した対照臨床試験では、過剰使用（耐性の発達を示唆する可能性がある）が報告された（2）。.9%)ブトルファノール酒石酸鼻スプレーを受けている患者および偽薬を受けていない患者. おそらく離脱症状は、八（2）で報告されました.6%)慢性のnonmalignant苦痛の調査のブトルファノールの酒石酸塩の鼻スプレーおよび偽薬を受け取っている患者を使用していない患者. これらの患者の突然の中止butorphanol酒石鼻スプレー後の長期間の使用または高線量. 離脱を示唆する症状には、不安、激越、震え、下痢、悪寒、発汗、不眠症、混乱、協調不良、幻覚が含まれます
マーケティング後の経験
ブトルファノール酒石酸塩は、虐待および依存のエピソードと関連している。 受け取った症例のうち，鼻スプレー製剤による乱用の報告は注射製剤よりも多かった。
臨床症状
ブトルファノールの過剰摂取の臨床症状は、一般にオピオイド薬のものである。 過剰摂取の結果は、摂取されたブトルファノールの量およびアヘン剤の影響に対する個々の反応によって異なる。 最も重篤な症状は、低換気、心臓血管機能不全、昏睡、および死亡である。 ブトルファノールの過剰摂取は、複数の薬物の摂取に関連している可能性があります（参照 副作用: マーケティング後の体験談).
過剰摂取は、特に家庭で薬物にアクセスする可能性のある幼児において、ブトルファノールの偶発的または意図的な誤用のために起こり得る。
治療
疑われるブトルファノールの過剰摂取の管理は航空路の十分な換気、周辺灌流、正常な体温および保護の維持を含んでいます。 患者は、精神状態、応答性およびバイタルサインの適切な連続測定を用いて継続的に観察されるべきである。 酸素およびventilatory援助は示されたら脈拍のoximetryによって絶え間ない監視と利用できるべきです。 昏睡の存在下では、人工気道の配置が必要となることがある。 血管拡張に関連する低血圧の治療を容易にするために、適切な静脈内門脈を維持すべきである。
ナロキソンのような特定のオピオイドの反対者の使用は考慮されるべきです。 Butorphanolの行為の持続期間が通常naloxoneの行為の持続期間を超過するので、naloxoneとの繰り返された投薬は要求されるかもしれません。
疑われるブトルファノールのoverdosageの管理のケースで、多数の薬剤の摂取の可能性は常に考慮されるべきです。
ブトルファノールの鎮痛効果は、投与経路によって影響される。 鎮痛の開始は、静脈内投与のための数分以内、筋肉内注射のための15分以内、および鼻腔内スプレー用量のための15分以内である。
ピーク鎮痛性の活動は静脈内および筋肉内の管理に続く30から60分以内におよび鼻スプレーの管理に続く1から2時間以内に起こります。
鎮痛の持続時間は、疼痛モデルおよび投与経路によって異なるが、一般に、患者の治療を必要とする時間によって定義されるように、IMおよびIV用量で3-4時間であり、50％の患者が治療を必要とする。 術後研究では、IVまたはIMブトルファノールによる鎮痛の持続時間は、等能性用量で同じ方法で投与された場合、モルヒネ、メペリジン、およびペンタゾシン 臨床試験). このクラスの注射可能な形態そして他の薬剤と比較されて、butorphanolの酒石酸塩の鼻スプレーに行為（4から5時間）のより長い持続期間があります（見て下さい 臨床試験).
ブトルファノール酒石酸塩の注入はIMの注入の後で急速に吸収され、ピーク血しょうレベルは20から40分に達されます。
鼻投与後、0.9-1.04ng/mLの平均ピーク血中濃度は、30-60mg投与後1分で生じる（表1参照）。 ブトルファノール酒石酸鼻スプレーの絶対的なバイオアベイラビリティは60-70％であり、アレルギー性鼻炎の患者では変化しない。 鼻血管収縮剤（オキシメタゾリン）を使用している患者では、吸収された用量の割合は変化しなかったが、吸収速度は遅くなった。 ピーク血しょう濃度は血管収縮剤の非存在下で達成されたものの約半分であった。
最初の吸収/分布段階の後で、管理の静脈内の、筋肉内の、および鼻のルートによるブトルファノールの単一の線量のpharmacokineticsは類似しています（図1を見て下さい）。
図1:2mgのライン量のiv、IMおよびスプレーの管理の後のブトルフォノール保存しょうレベル
血清タンパク質結合は、臨床診療で達成される範囲（最大7ng/mL）にわたる濃度とは無関係であり、結合画分は約80％である。
ブトルファノールの分布量は305-901リットルであり、総ボディクリアランスは52-154リットル/時である（表1参照）。
表1：若年者および高齢者におけるブトルファノールの平均薬物動態学的パラメータ*
| パラメータ | 静脈注射 | 鼻 | ||
| ヤング | 高齢者 | ヤング | 高齢者 | |
| Tmax† （人事) | 0.62 (0.32)‡ (0.15-1.50)§ | 1.03 (0.74) (0.25-3.00) | ||
| Cmax¶ （ng/mL) | 1.04 (0.40) (0.35-1.97) | 0.90 (0.57) (0.10-2.68) | ||
| AUC(inf)# （hr-ng/mL) | 7.24 (1.57) (4.40-9.77) | 8.71 (2.02) (4.76-13.03) | 4.93 (1.24) (2.16-7.27) | 5.24 (2.27) (0.30-10.34) |
| 人事(人事)) | 4.56 (1.67) (2.06-8.70) | 5.61 (1.36) (3.25-8.79) | 4.74 (1.57) (2.89-8.79) | 6.56 (1.51) (3.75-9.17) |
| 絶対 バイオアベイラビリティ (%) | 69 (16) (44-113) | 61 (25) (3-121) | ||
| のボリューム 配布⇒ （L) | 487 (155) (305-901) | 552 (124) (305-737) | ||
| 修理代理（) | 99 (23) (70-154) | 82 (21) (52-143) | ||
| *若い被験者（n=24）は20歳から4 0歳までであり、高齢者（n=24）は65歳以上である。 †血漿濃度をピークにするまでの時間。 ‡平均(1)) §（観測値の範囲) ¶ピーク濃度は1mg用量正常化した。 #1mg後の濃度-時間線の下の面積。 ⇒アイヴァン-ド-フランシスコ生まれ。 |
ブトルファノール酒石酸鼻スプレーの用量比例は、4時間間隔で6mgまでの用量で定常状態で決定されている。 定常状態は2日以内に達成されます。 定常状態での平均ピーク血漿濃度は、単回投与後1.8倍（最大3倍）であった。
薬剤は血の頭脳および胎盤がある障壁を渡ってそして人間のミルクに運ばれます（見て下さい 注意事項: 労働および配達および授乳中の母).
ブトルファノールは肝臓で広範囲に代謝される。 代謝は、静脈内、筋肉内、または経鼻投与に続いて定性的および定量的に類似している。 経口バイオアベイラビリティは、ブトルファノールの広範な最初のパス代謝のためにわずか5-17％である。
ブトルファノールの主要代謝産物はヒドロキシブトルファノールであり、ノルブトルファノールは少量で生産される。 両方ともトレースレベルで現在のnorbutorphanolがブトルファノールの管理の後の血しょうで、最高で時点で検出されました。 ヒドロキシブトルファノールの消去半減期は約18時間であり、その結果、ブトルファノールを定常状態に投与するとかなりの蓄積（-5倍）が起こる（1mg経鼻q6hを5日間投与する）。
排泄は尿および糞便排excretionによって起こる。 H標識されたブトルファノールを正常な被験者に投与すると、用量のほとんど（70-80％）が尿中に回収され、約15％が糞便中に回収される。
線量の約5%はブトルファノールとして尿で回復されます。 四十九パーセントはhydroxybutorphanolとして尿で除去されます。 ノルブトルファノールとして尿中に5％未満が排泄される。
高齢者におけるブトルファノール薬物動態は、若年患者とは異なる（表1参照）。 高齢女性（48％）におけるブトルファノール酒石酸鼻スプレーの平均絶対バイオアベイラビリティは、高齢男性（75％）、若年男性（68％）、または若い女性（70％）のそれよりも少なかった。 高齢者では除去半減期が増加する（若年被験者では6.6時間とは対照的に4.7時間）。
クレアチニンクリアランス<30mL/分の腎障害患者では、排除半減期は約倍増し、全身クリアランスは約半分であった（10.5時間[クリアランス150L/h]と比較して5.8時間[クリアランス260L/h]）。 単回投与後にCmaxまたはTmaxに対する影響は観察されなかった。
肝障害患者への静脈内投与後、ブトルファノールの除去半減期は約三倍であり、全身クリアランスは健常者と比較して約半分（半減期16.8時間、クリアランス92L/h）であった（半減期4.8時間、クリアランス175L/h）。 ブトルファノールへの肝障害患者の曝露は、健常者のそれよりも有意に大きかった（約2倍）。 鼻投与後も同様の結果が見られた。 CmaxまたはTmaxに対する効果は、単回鼻腔内投与後に観察されなかった。
さらなる推奨事項については、 注意事項: 肝および腎疾患, 薬物相互作用、および 老人の使用 そして、 臨床薬理学: 適量の個別化.
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