Duocetz

Duocetzは活性物質の固定された組み合わせです。. 過剰摂取の場合、症状には、塩酸トラマドールまたはパラセタモール、またはこれらの両方の有効成分の毒性の兆候と症状が含まれる場合があります。.

塩酸トラマドールによる過剰摂取の症状:。

原則として、塩酸トラマドールによる中毒では、他の中枢作用性鎮痛薬(オピオイド)と同様の症状が予想されます。. これらには、特に、縮 ⁇ 、 ⁇ 吐、心血管虚脱、 ⁇ 睡までの意識障害、けいれん、呼吸停止までの呼吸抑制が含まれます。.

パラセタモールによる過剰摂取の症状:。

過剰摂取は幼児に特に懸念されます。. 最初の24時間のパラセタモールの過剰摂取の症状は、 ⁇ 白、吐き気、 ⁇ 吐、食欲不振、腹痛です。. 摂取後12〜48時間で肝障害が明らかになることがあります。. グルコース代謝と代謝性アシドーシスの異常が発生することがあります。. 重度の中毒では、肝不全が脳症、 ⁇ 睡、死に進行することがあります。. 急性尿細管壊死を伴う急性腎不全は、重度の肝障害がない場合でも発症する可能性があります。. 心不整脈と ⁇ 炎が報告されています。.

7.5〜10 g以上のパラセタモールを服用した成人では、肝障害が考えられます。. 過剰な量の有毒代謝物(通常、パラセタモールの通常用量を摂取すると、グルタチオンによって適切に解毒されます)が不可逆的に肝組織に結合すると考えられます。.

緊急治療:。

-すぐに専門ユニットに転送します。.

-呼吸器および循環機能を維持します。

-治療を開始する前に、パラセタモールとトラマドールの血漿濃度を測定し、肝検査を行うために、過剰摂取後できるだけ早く血液サンプルを採取する必要があります。.

-(過剰摂取の)開始時に肝検査を行い、24時間ごとに繰り返します。. 肝酵素(ASAT、ALAT)の増加が通常観察され、1〜2週間後に正常化します。.

-刺激または胃洗浄により、患者に ⁇ 吐(患者が意識している場合)を起こさせることにより、胃を空にします。.

-気道の特許の維持や心血管機能の維持などの支援策を講じる必要があります。ナロキソンは呼吸抑制を逆転させるために使用されるべきです。フィットはジアゼパムで制御できます。.

-塩酸トラマドールは、血液透析または血液 ⁇ 過によって血清から最小限に抑えられます。. したがって、血液透析または血液ろ過のみを使用したDuocetzによる急性中毒の治療は、解毒には適していません。.

パラセタモールの過剰摂取の管理には、即時治療が不可欠です。. 重大な初期症状の欠如にもかかわらず。, 患者は直ちに医師の診察を受けるために緊急に病院に紹介されるべきであり、過去4時間に約7.5 g以上のパラセタモールを摂取した成人または青年、または過去4時間に> 150 mg / kgのパラセタモールを摂取した子供は、胃。 ラベージ。. 血液中のパラセタモール濃度は、(パラセタモールの過剰摂取ノモグラムによる)肝障害の発生リスクを評価できるように、過剰摂取後4時間以内に測定する必要があります。. 過剰摂取後少なくとも48時間まで有益な効果をもたらす可能性のある経口メチオニンまたは静脈内N-アセチルシステイン(NAC)の投与が必要になる場合があります。. 静脈内NACの投与は、過剰摂取の摂取から8時間以内に開始した場合に最も有益です。. ただし、NACは、プレゼンテーションの時間が過剰摂取後8時間を超え、完全な治療コースを継続する場合は引き続き投与する必要があります。. NAC治療は、大量の過剰摂取が疑われる場合は直ちに開始する必要があります。. 一般的な支援策が利用可能でなければなりません。.

摂取されたパラセタモールの報告された量に関係なく、パラセタモールの解毒剤であるNACは、過剰摂取後8時間以内に、可能であればできるだけ早く経口または静脈内投与する必要があります。.

臨床プレゼンテーション。

ULTRACETは併用薬です。. 過剰摂取の臨床症状には、トラマドール毒性、アセトアミノフェン毒性またはその両方の兆候と症状が含まれる場合があります。. トラマドールの過剰摂取の初期症状には、呼吸抑制や発作などがあります。. アセトアミノフェンの過剰摂取後の最初の24時間以内に見られる最初の症状は、食欲不振、吐き気、 ⁇ 吐、 ⁇ 怠感、 ⁇ 白および発汗です。.

トラマドール。

トラマドールによる急性過剰摂取は、呼吸抑制、 ⁇ 睡または ⁇ 睡に進行する傾眠、骨格筋の ⁇ 緩、冷たくてぬるした皮膚、くびれた ⁇ 孔、場合によっては肺水腫、徐脈、低血圧、部分的または完全な気道閉塞、非定型のいびきによって明らかになります、発作、そして死。. 過剰摂取ではなく散 ⁇ とマークされていることが、過剰摂取の状況で低酸素症で見られることがあります。.

過剰摂取による死亡は、トラマドールの乱用と誤用で報告されています。. 症例報告のレビューは、トラマドールが他のオピオイドを含む他のCNS抑制剤と同時に乱用された場合、致命的な過剰摂取のリスクがさらに高まることを示しています。.

アセトアミノフェン。

急性アセトアミノフェンの過剰摂取では、用量依存性で致命的な可能性のある肝壊死が最も深刻な悪影響です。. 腎尿細管壊死、低血糖性 ⁇ 睡、血小板減少症も発生します。. 血漿アセトアミノフェンレベル> 300 mcg / mL、経口摂取後4時間で、患者の90%で肝障害と関連していた。 4時間の血漿レベルが摂取後12時間で150 mcg / mL未満または37.5 mcg / mL未満の場合、肝障害は最小限になると予想されます。. 肝毒性の可能性のある過剰摂取後の初期の症状には、吐き気、 ⁇ 吐、発汗、全身 ⁇ 怠感などがあります。. 肝毒性の臨床的および検査室での証拠は、摂取後48〜72時間まで明らかにならない場合があります。.

過剰摂取の治療。

トラマドールとアセトアミノフェンを併用した単一または複数の薬物の過剰摂取は、潜在的に致命的な多剤過剰摂取であり、地域の毒物管理センターとの協議が推奨されます。. 即時治療には、心肺機能のサポートと薬物吸収を減らすための対策が含まれます。. 酸素、静脈内輸液、昇圧剤、補助換気、およびその他の支援策を必要に応じて採用する必要があります。.

トラマドール。

過剰摂取の場合、優先事項は、必要に応じて、特許および保護された気道の再確立と、補助または制御された換気の制度です。. 示されているように、循環ショックと肺水腫の管理には、他の支援策(酸素と昇圧剤を含む)を採用します。. 心停止または不整脈には、高度な生命維持技術が必要です。.

オピオイド ⁇ 抗薬、ナロキソンまたはナルメフェンは、オピオイドの過剰摂取に起因する呼吸抑制に対する特定の解毒剤です。.

トラマドールの過剰摂取に続発する臨床的に重要な呼吸抑制または循環抑制については、オピオイド ⁇ 抗薬を投与してください。. オピオイド ⁇ 抗薬は、トラマドールの過剰摂取に続発する臨床的に重要な呼吸抑制または循環抑制がない場合に投与しないでください。.

ナロキソンはトラマドールの過剰摂取によって引き起こされる症状の一部ではありますが、すべてではありませんが、発作のリスクはナロキソン投与でも増加します。. 動物では、ULTRACETの毒性用量の投与後のけいれんは、バルビツール酸塩またはベンゾジアゼピンで抑制される可能性がありますが、ナロキソンで増加しました。. ナロキソン投与は、マウスの過剰摂取の致死性を変えませんでした。. 血液透析は、4時間の透析期間に投与量の7%未満しか除去しないため、過剰摂取では役に立たないと予想されます。.

オピオイド逆転の持続時間はULTRACETのトラマドールの作用持続時間よりも短いと予想されるため、自然呼吸が確実に再確立されるまで患者を注意深く監視してください。. オピオイド ⁇ 抗薬に対する反応が最適でないか、本質的に短い場合は、製品の処方情報に従って追加の ⁇ 抗薬を投与してください。.

オピオイドに物理的に依存している個人では、 ⁇ 抗薬の推奨される通常の投与量の投与は、急性離脱症候群を引き起こします。. 経験する離脱症状の重症度は、身体的依存の程度と投与された ⁇ 抗薬の用量に依存します。. 身体依存患者の深刻な呼吸抑制を治療する決定が下された場合、 ⁇ 抗薬の投与は、注意して、通常よりも少ない用量の ⁇ 抗薬による滴定によって開始されるべきです。.

アセトアミノフェン。

アセトアミノフェンの過剰摂取が疑われる場合は、できるだけ早く、ただし経口摂取後4時間以内に血清アセトアミノフェンアッセイを入手してください。. 最初に肝機能研究を取得し、24時間間隔で繰り返します。. 解毒剤N-アセチルシステイン(NAC)をできるだけ早く投与します。. 急性摂取の治療のガイドとして、ノモグラムRumack-Matthewでの経口摂取以来、アセトアミノフェンレベルを時間に対してプロットできます。. ノモグラムの毒性の低い線は、4時間で150 mcg / mL、12時間で37.5 mcg / mLに相当します。. 血清レベルが下線を超える場合は、NAC治療の全コースを投与します。. アセトアミノフェンレベルが下線を下回っている場合は、NAC療法を中止してください。.

活性炭による胃除染は、N-アセチルシステイン(NAC)の直前に投与して、アセトアミノフェンの摂取がプレゼンテーションから数時間以内に発生したことがわかっているか疑われる場合、全身吸収を減らす必要があります。. 患者が摂取後4時間以上経過して肝毒性の潜在的なリスクを評価する場合は、血清アセトアミノフェンレベルを直ちに取得する必要があります。摂取後4時間未満しか引き出されないアセトアミノフェンレベルは誤解を招く可能性があります。. 最良の結果を得るには、差し迫ったまたは進化する肝障害が疑われる場合は、できるだけ早くNACを投与する必要があります。. 静脈内NACは、状況が経口投与を妨げている場合に投与できます。.

重度の中毒には強力な支持療法が必要です。. 肝障害は用量依存的であり、中毒の過程の早い段階で発生するため、薬物の継続的な吸収を制限する手順は容易に実行する必要があります。.

薬物療法グループ:非オピオイド鎮痛薬と組み合わせたオピオイド;トラマドールとパラセタモール。

ATCコード:N02A J 13。

鎮痛剤。

トラマドールは中枢神経系に作用するオピオイド鎮痛薬です。. トラマドールは、 ⁇ µ受容体に対する親和性が高い ⁇ 1 ⁇ 4、 ⁇ ´、および ⁇ oオピオイド受容体の純粋な非選択的アゴニストです。. その鎮痛効果に寄与する他のメカニズムは、ノルアドレナリンの神経再取り込みの阻害とセロトニン放出の強化です。. トラマドールにはアンチタッシブ効果があります。. モルヒネとは異なり、トラマドールの鎮痛剤の幅広い用量には、呼吸抑制効果はありません。. 同様に、胃腸運動性は変更されていません。. 心血管への影響は一般的にわずかです。. トラマドールの効力は、モルヒネの10分の1から6分の1と考えられています。.

パラセタモールの鎮痛特性の正確なメカニズムは不明であり、中枢および末 ⁇ 効果を伴う可能性があります。.

Duocetzは、WHOの痛みのはしごのステップII鎮痛剤として配置されており、それに応じて医師が利用する必要があります。.

中央神経系への影響。

トラマドールは、脳幹呼吸器センターへの直接作用により呼吸抑制を引き起こします。. 呼吸抑制には、二酸化炭素の緊張と電気刺激の両方の増加に対する脳幹呼吸中心の応答性の低下が含まれます。.

トラマドールは、完全な暗闇の中でさえ、縮 ⁇ を引き起こします。. ピンポイントの ⁇ 孔はオピオイドの過剰摂取の兆候ですが、病原性ではありません(例:.、出血性または虚血性のポンチン病変は、同様の所見をもたらす可能性があります)。. 過剰摂取の状況での低酸素症により、縮 ⁇ ではなく散 ⁇ が見られます。.

消化管およびその他の滑らかな筋肉への影響。

トラマドールは、胃と十二指腸の ⁇ 骨の平滑筋緊張の増加に伴う運動性の低下を引き起こします。. 小腸での食物の消化が遅れ、推進収縮が減少します。. 結腸の推進性 ⁇ 動波は減少しますが、緊張はけいれんのポイントまで増加し、便秘を引き起こす可能性があります。. その他のオピオイド誘発効果には、胆 ⁇ 分 ⁇ および ⁇ 分 ⁇ の減少、オッディの括約筋のけいれん、および血清アミラーゼの一時的な上昇が含まれます。.

心血管系への影響。

トラマドールは末 ⁇ 血管拡張を生成し、起立性低血圧または失神を引き起こす可能性があります。. ヒスタミン放出および/または末 ⁇ 血管拡張の症状には、そう ⁇ 、紅潮、赤目、発汗、および/または起立性低血圧が含まれる場合があります。.

内分 ⁇ 系への影響。

オピオイドは、ヒトの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチゾール、黄体形成ホルモン(LH)の分 ⁇ を阻害します。. 彼らはまた、プロラクチン、成長ホルモン(GH)分 ⁇ 、およびインスリンとグルカゴンの ⁇ 分 ⁇ を刺激します。.

オピオイドの慢性的な使用は、視床下部-下垂体-性腺軸に影響を与える可能性があり、低性欲、インポテンス、勃起不全、無月経、または不妊として現れる可能性があるアンドロゲン欠乏症につながります。. 性腺ホルモンレベルに影響を与える可能性のあるさまざまな医学的、身体的、ライフスタイル、および心理的ストレッサーが、これまでに行われた研究で適切に制御されていないため、低ゴナディズムの臨床症候群におけるオピオイドの因果的役割は不明です。.

免疫系への影響。

オピオイドは、免疫系の成分にさまざまな影響を与えることが示されています。 in vitro。 と動物モデル。. これらの所見の臨床的意義は不明です。. 全体として、オピオイドの影響は適度に免疫抑制的であるように見えます。.

集中効果関係。

最小有効鎮痛濃度は、患者間、特に以前に強力なオピオイドアゴニストで治療された患者の間で大きく異なります。. 個々の患者のトラマドールの最小有効鎮痛濃度は、痛みの増加、新しい痛み症候群の発症、および/または鎮痛耐性の発症により、時間とともに増加する可能性があります。.

集中-副作用関係。

トラマドールの血漿濃度の増加と、吐き気、 ⁇ 吐、CNS効果、呼吸抑制などの用量関連オピオイド副作用の頻度の増加との間には関係があります。. オピオイド耐性患者では、オピオイド関連の副作用に対する耐性の発達により状況が変化する可能性があります。.

塩酸トラマドールはラセミ型で投与され、トラマドールとその代謝物M1の[-]および[+]型が血液中に検出されます。. トラマドールは投与後に急速に吸収されますが、その吸収はパラセタモールの吸収よりも遅く(そしてその半減期は長く)なります。.

塩酸トラマドール/パラセタモール(37.5 mg / 325 mg)発泡錠を1回経口投与した後、ラセミトラマドールの平均ピーク血漿濃度は94.1 ng / ml、パラセタモールの平均ピーク血漿濃度は、それぞれ1.1時間後に到達します(ラセミトラマドール)および0.5時間(パラセタモール). 平均終末期半減期(t1 / 2)は、ラセミトラマドールで5.7時間、パラセタモールで2.8時間です。.

Duocetzの単回および反復経口投与後の健康なボランティアの薬物動態研究では、単独で使用される有効成分のパラメーターと比較して、各有効成分の速度論的パラメーターに臨床的に有意な変化は観察されませんでした。.

吸収:。

ラセミトラマドールは、経口投与後に急速かつほぼ完全に吸収されます。. 100 mg単回投与の平均絶対バイオアベイラビリティは約75%です。. 反復投与後、バイオアベイラビリティが増加し、約90%に達します。.

ドゥオセツの投与後、パラセタモールの経口吸収は急速でほぼ完全であり、主に小腸で行われます。. パラセタモールのピーク血漿濃度は1時間で到達し、塩酸トラマドールの併用投与によって変更されません。.

Duocetzを食物と一緒に経口投与しても、ピーク血漿濃度やトラマドールまたはパラセタモールの吸収の程度に大きな影響がないため、Duocetzは食事時間とは無関係に摂取できます。.

分布:。

トラマドールは高い組織親和性を持っています(Vd、 ⁇ ²= 203±40 l)。. 血漿タンパク質結合は約20%です。.

パラセタモールは、脂肪を除くほとんどの体組織に広く分布しているようです。. その見かけの分布量は約0.9 l / kgです。. パラセタモールの比較的小さな部分(〜20%)が血漿タンパク質に結合しています。.

代謝:。

トラマドールは経口投与後に広範囲に代謝されます。. 用量の約30%は未変化の薬物として尿中に排 ⁇ されますが、用量の60%は代謝物として排 ⁇ されます。.

トラマドールは、O-脱メチル化(酵素CYP2D6によって触媒される)によって代謝物M1に、N-脱メチル化(CYP3Aによって触媒される)によって代謝物M2に代謝されます。. M1はさらにN-脱メチル化およびグルクロン酸との結合により代謝されます。. M1の血漿排出半減期は7時間です。. 代謝物M1は鎮痛作用があり、親薬物よりも強力です。. M1の血漿濃度はトラマドールの血漿濃度よりも数倍低く、臨床効果への貢献は複数回投与で変化する可能性は低いです。.

パラセタモールは、主に2つの主要な肝経路であるグルクロン酸抱合と硫酸化によって肝臓で代謝されます。. 後者の経路は、治療用量を超える用量で急速に飽和する可能性があります。. ごく一部(4%未満)は、チトクロームP 450によって代謝され、活性中間体(N-アセチルベンゾキノニミン)になります。これは、通常の使用条件下で、グルタチオンを減少させて急速に解毒し、システインとメルカプツール酸への結合後に尿中に排 ⁇ されます。酸。. しかし、大量の過剰摂取の間、この代謝産物の量は増加します。.

除去:。

トラマドールとその代謝産物は主に腎臓によって排除されます。. パラセタモールの半減期は、成人では約2〜3時間です。. それは子供では短く、新生児と肝硬変患者ではわずかに長くなります。. パラセタモールは、主にグルクロおよびスルホコンジュゲート誘導体の用量依存的な形成によって排除されます。. パラセタモールの9%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 腎不全では、両方の化合物の半減期が延長されます。.

トラマドールはラセミ体として投与され、トラマドールとM1の両方の[-]と[+]の両方の形態が循環中に検出されます。.

吸収。

ULTRACETタブレットからのトラマドールの絶対的なバイオアベイラビリティは決定されていません。. トラマドールの平均絶対バイオアベイラビリティは、ULTRAMタブレットを100 mg単回経口投与した後、約75%です。. 2つのULTRACET錠剤の投与後のラセミトラマドールとM1の平均ピーク血漿濃度は、投与後それぞれ約2時間と3時間で発生します。.

1つのULTRACET錠剤の経口投与後の血漿トラマドールとアセトアミノフェンの薬物動態を表3に示します。. トラマドールは、アセトアミノフェンと比較すると、吸収が遅く、半減期が長くなります。.

表3:トラマドールとM1のエナンチオマーと1つのトラマドール/アセトアミノフェン併用錠剤の単回経口投与後のアセトアミノフェンの平均(±SD)薬物動態パラメータの要約(+)-および(-)ボランティア。

ボランティアにおけるULTRACETの単回投与薬物動態研究では、トラマドールとアセトアミノフェンの間の薬物相互作用は示されませんでした。.

しかしながら、定常状態への複数回の経口投与では、トラマドールと代謝物M1のバイオアベイラビリティは、単独で投与されたトラマドールと比較して、併用錠剤では低かった。. AUCの減少は、(+)-トラマドールで14%、(-)-トラマドールで10.4%、(+)-M1で11.9%、(-)-M1で24.2%でした。. このバイオアベイラビリティの低下の原因は明確ではありません。.

アセトアミノフェンのピーク血漿濃度は1時間以内に発生し、トラマドールとの同時投与による影響を受けません。. ULTRACETの単回投与または複数回投与後、アセトアミノフェンを単独で投与した場合と比較して、アセトアミノフェンの薬物動態に有意な変化は観察されませんでした。.

食品効果。

ULTRACETを食物とともに投与した場合、血漿濃度がピークになるまでの時間は、トラマドールでは約35分、アセトアミノフェンではほぼ1時間遅れました。. しかしながら、トラマドールとアセトアミノフェンのピーク血漿濃度および吸収の程度は影響を受けなかった。. この違いの臨床的意義は不明です。.

分布。

トラマドールの分布量は、100 mgの静脈内投与後、男性と女性の被験者でそれぞれ2.6および2.9 L / kgでした。. ヒト血漿タンパク質へのトラマドールの結合は約20%であり、結合も10 mcg / mLまでの濃度とは無関係であるように見えます。血漿タンパク質結合の飽和は、臨床的に関連する範囲外の濃度でのみ発生します。.

アセトアミノフェンは、脂肪を除くほとんどの体組織に広く分布しているようです。. 見かけの分布量は約0.9 L / kgです。. アセトアミノフェンの比較的小さな部分(〜20%)が血漿タンパク質に結合しています。.

除去。

トラマドールは主に肝臓による代謝によって排除され、代謝産物は主に腎臓によって排除されます。. 37.5 mg単回投与後のトラマドールの平均(SD)見かけの総クリアランスは、(+)異性体では588(226)mL / min、(-)異性体では736(244)mL / minです。. ラセミトラマドールとM1の血漿排出半減期は、ULTRACETの投与後、それぞれ約5〜6時間と7時間です。ラセミトラマドールの見かけの血漿排出半減期は、ULTRACETを複数回投与すると7〜9時間に増加しました。

アセトアミノフェンの半減期は、成人では約2〜3時間です。. それは子供ではやや短く、新生児や肝硬変患者ではやや長くなります。. アセトアミノフェンは、主にグルクロニドと硫酸塩の抱合体が用量依存的に形成されることにより、体から排除されます。.

代謝。

経口投与後、トラマドールは、CYP2D6やCYP3A4を含む多くの経路、および親と代謝産物の結合によって広範囲に代謝されます。. 主要な代謝経路は、肝臓のN-およびO-脱メチル化とグルクロン酸抱合または硫であるように見えます。. 代謝物M1(O-デスメチルトラマドール)は、動物モデルで薬理学的に活性です。. M1の形成はCYP2D6に依存しているため、阻害される可能性があり、治療反応に影響を与える可能性があります。.

人口の約7%が、チトクロームP450のCYP2D6アイソザイムの活性を低下させています。. これらの個人は、他の薬物の中でも、デブリコキン、デキストロメトルファン、および三環系抗うつ薬の「貧しい代謝者」です。. 健康な被験者を対象としたフェーズ1研究の母集団PK分析に基づくと、トラマドールの濃度は「貧しい代謝者」と「広範な代謝者」で約20%高く、M1濃度は40%低くなりました。. In vitro。 ヒト肝ミクロソームでの薬物相互作用研究は、フルオキセチンとその代謝物ノルフルオキセチン、アミトリプチリン、キニジンなどのCYP2D6の阻害剤がトラマドールの代謝をさまざまな程度に阻害することを示しています。. 有効性または安全性のいずれかに関するこれらの変更の完全な薬理学的影響は不明です。.

アセトアミノフェンは、主に一次反応速度論によって肝臓で代謝され、3つの主要な別々の経路を含みます。

1. グルクロニドとの共役;。
2. 硫酸塩との共役;そして。
3. チトクローム、P450依存、混合機能のオキシダーゼ酵素経路を介した酸化により、反応性中間代謝産物が形成され、グルタチオンと結合し、さらに代謝されてシステインとメルカプツール酸抱合体が形成されます。. 関与する主要なチトクロームP450アイソザイムはCYP2E1であり、CYP1A2とCYP3A4が追加の経路です。.

成人では、アセトアミノフェンの大部分がグルクロン酸と結合しており、程度は低いが硫酸塩と結合しています。. これらのグルクロニド、硫酸塩、およびグルタチオン由来の代謝物は、生物学的活性を欠いています。. 未熟児、新生児、幼児では、硫酸塩抱合体が優勢です。.

排 ⁇ 。

トラマドールの投与量の約30%は未変化の薬物として尿中に排 ⁇ されますが、投与量の60%は代謝物として排 ⁇ されます。.

アセトアミノフェンの9%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。.