コンポーネント:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:18.03.2022
アテンション! そのこのページの情報は医療専門家のみを対象としています! その情報が収集したオープン源を含めることが可能である重大な誤差! 注意して、このページ上のすべての情報を再確認してください!
活動性肺結核。
Rifapex®(リファペンチン)は、結核菌によって引き起こされる活動性肺結核(TB)の治療のために12歳以上の成人と子供に適応されます。. Rifapexは、分離株が感受性である1つ以上の抗結核薬(抗TB)と組み合わせて常に使用 する必要があります。.
使用の制限。
活発な抗結核治療の初期段階または継続段階のいずれにおいても、Rifapex単剤療法を使用しないでください。.
失敗率が高いため、および/またはリファンピン(RIF)耐性菌による再発率が高いため、活動性肺結核のHIV感染患者のイソニアジド(INH)と組み合わせて、継続相レジメンで週1回使用しないでください。.
Rifapexは、活動性肺結核のHIV感染患者における初期段階治療計画の一部として研究されていません。.
潜伏結核感染。
リファペックスは、結核疾患への進行のリスクが高い患者の結核菌によって引き起こされる潜在的な結核感染症の治療のために、2歳以上の成人と子供に適応されます。 (活動性結核患者と密接に接触している人を含む。, ツベルクリン陽性皮膚検査への最近の変換。, HIV感染患者。, またはX線写真で肺線維症の人。).
使用の制限。
潜在的な結核感染症の治療を開始する前に、活動性結核症を除外する必要があります。.
Rifapexは、潜在的な結核感染症の治療のための12週間の週1回のレジメンとして、イソニアジドと組み合わせて常に使用 する必要があります。.
- イソニアジドと組み合わせたリファペックスは、リファマイシンまたはイゾニアジド耐性の結核菌に曝露されていると推定される個人には推奨されません。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
肝毒性。
肝トランスアミナーゼの上昇は、リファペックスを投与されている患者で発生する可能性があります。. Rifapexの患者は、肝障害の症状がないか監視する必要があります。.
異常な肝検査および/または肝疾患のある患者、または活動性肺結核の治療を開始する患者は、必要な場合にのみ、厳格な医学的監督の下でリファペックスを投与されるべきです。. そのような患者では、治療前および治療中の2〜4週間ごとに血清トランスアミナーゼレベルを取得します。. 肝障害の証拠が発生した場合は、Rifapexを中止してください。.
過敏症および関連する反応。
過敏反応は、リファペックスを投与されている患者で発生する可能性があります。. これらの反応の兆候と症状には、低血圧、じんま疹、血管性浮腫、急性気管支 ⁇ 、結膜炎、血小板減少症、好中球減少症またはインフルエンザ様症候群(脱力感、疲労感、筋肉痛、吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、発熱、悪寒、痛み、発疹、かゆみ、汗、めまい、息切れ、胸の痛み、咳、失神、動 ⁇ ). アナフィラキシーの報告があります。.
過敏反応の兆候および/または症状についてリファペックス療法を受けている患者を監視します。. これらの症状が発生した場合は、支援策を講じてRifapexを中止してください。.
活動性肺結核の治療における再発。
Rifapexは、活動性肺結核のHIV感染患者における初期段階治療計画の一部として評価されていません。
失敗率が高いため、および/またはリファンピン耐性菌による再発のため、活動性肺結核のHIV感染患者では、週1回の継続相レジメンとしてRifapexを使用しないでください。.
より高い再発率は、活動性結核治療の初期段階後の空洞性肺病変および/または陽性 ⁇ 培養の患者、および両側性肺疾患の証拠がある患者で発生する可能性があります。. これらの患者の結核再発の兆候と症状を監視します。.
治療への付着力の低下は、再発率が高いことに関連しています。. 治療の遵守の重要性を強調します。
薬物相互作用。
リファペンチンはCYP450酵素の誘導剤です。. プロテアーゼ阻害剤、特定の逆転写酵素阻害剤、ホルモン避妊薬など、これらの酵素によって代謝される他の薬物とリファペンチンの併用は、血漿濃度の有意な低下と治療効果の喪失を引き起こす可能性があります。.
体液の変色。
リファペックスは、体組織や体液(例:.、皮膚、歯、舌、尿、 ⁇ 便、 ⁇ 液、 ⁇ 、涙、汗、脳脊髄液)。. コンタクトレンズや義歯は永久に汚れることがあります。.
クロストリジウムディフィシル関連下 ⁇ 。
クロストリジウムディフィシル。-関連下 ⁇ (CDAD)は、軽度の下 ⁇ から致命的な大腸炎までの重症度を持つ、リファペックスを含むほぼすべての全身性抗菌剤の使用で報告されています。. 抗菌剤による治療は、結腸の正常な細菌 ⁇ を変化させる可能性があり、その異常増殖を可能にする可能性があります。 C. difficile。.
C. difficile。 CDADの発症に寄与する毒素AおよびBを生成します。のハイパートキシン生成株。 C. difficile。 これらの感染症は抗菌療法に不応性であり、結腸切除術を必要とする可能性があるため、 ⁇ 患率と死亡率の増加を引き起こします。. CDADは、抗菌剤使用後に下 ⁇ を示すすべての患者で考慮する必要があります。. CDADは抗菌剤の投与後2か月以上発生すると報告されているため、注意深い病歴が必要です。.
CDADが疑われるか確認されている場合は、指示されていない抗菌剤の使用を中止してください。 C. difficile。 可能であれば。. 体液および電解質管理、タンパク質補給、抗菌処理などの適切な対策を講じます。 C. difficile。、および臨床的に示される外科的評価。.
ポルフィリン症。
ポルフィリアは、デルタアミノレブリン酸シンテターゼの誘導に起因するリファンピンを投与されている患者で報告されています。. Rifapexは同様の酵素誘導特性を持っている可能性があるため、ポルフィリン症の患者でのRifapexの使用を避けてください。.
患者カウンセリング情報。
治療の遵守。
治療の全過程を遵守することの重要性、および活動性肺結核の治療または潜在性結核感染症の治療において、リファペックスまたは併用薬の投与量を見逃さないことの重要性を強調します。.
過敏反応。
Rifapexが過敏反応を引き起こす可能性があることを患者に通知します。. この反応の兆候と症状には、インフルエンザのような病気、低血圧、じんま疹、血管性浮腫、気管支 ⁇ 、結膜炎、血小板減少症または好中球減少症が含まれます。. アナフィラキシーも発生する可能性があります。.
過敏反応の兆候と症状を患者に知らせ、これらの症状のいずれかが発生した場合は、投薬を中止し、医療提供者に連絡するようにアドバイスします。.
肝炎。
発熱、食欲不振、 ⁇ 怠感、吐き気と ⁇ 吐、尿の黒ずみ、皮膚と目の黄変、関節の痛みや腫れが発生した場合は、患者に投薬を中止し、医師にすぐに通知するように指示します。.
薬物相互作用。
リファペンチンは、代謝を高め、P4503A4および2C8 / 9経路によって代謝される他の薬物の活性を低下させる可能性があります。. 同時投与された薬物の投与量調整が必要になる場合があります。. Rifapexによる治療を開始する前に、他の薬を服用していることについて医師と話し合うよう患者にアドバイスします。.
リファペックスをプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤と併用すると、血漿濃度が大幅に低下し、プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤の治療効果が失われる可能性があります。.
リファペンチンはホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があります。. 経口、経皮パッチ、またはその他の全身ホルモン避妊薬を使用している患者に、ホルモン以外の避妊方法に変更するようアドバイスします。.
体液の変色。
Rifapexが尿、汗、 ⁇ 、涙、母乳の赤みがかった色を生成することを患者に通知します。. コンタクトレンズまたは義歯は永久的に染色される場合があります。..
食品による管理。
患者にリファペックスを食物と一緒に服用するようにアドバイスします。.
授乳中の母親。
授乳はリファペックスの使用では推奨されないことを授乳中の母親に助言します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
肝細胞癌は、5 mg / kg /日の用量(体表面積変換に基づく推奨ヒト用量の0.04倍)で2年間リファペンチンで経口治療された雄NMRIマウス(ハーランウィンクルマン)で増加しました。. 2年間のラット研究では、40 mg / kg /日でリファペンチンで経口治療されたWistarラットの鼻腔腺腫が増加しました(体表面積の変換に基づくヒト用量の0.6倍)。.
リファペンチンは、以下の遺伝毒性試験で陰性でした。 in vitro。 細菌の遺伝子変異アッセイ(エイムス試験);。 in vitro。 変異試験のポイント。 Aspergillus nidulans。; in vitro。 遺伝子変換アッセイ。 Saccharomyces cerevisiae。;ホスト媒介(マウス)遺伝子変換アッセイ。 Saccharomyces cerevisiae。; in vitro。 チャイニーズハムスター卵巣細胞/ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(CHO / HGPRT)前方突然変異アッセイ;。 in vitro。 ラットリンパ球を利用した染色体異常アッセイ。そしてin vivoマウス骨髄小核アッセイ。.
リファペンチンの25-デスアセチル代謝産物は、 in vitro。 V79チャイニーズハムスター細胞での哺乳類の染色体異常試験が陰性であった。 in vitro。 細菌の遺伝子変異アッセイ(エイムス試験)、 in vitro。 チャイニーズハムスター卵巣細胞/ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(CHO / HGPRT)前方突然変異アッセイ、およびin vivoマウス骨髄小核アッセイ。. 生殖能力と生殖能力は、20 mg / kg /日までの用量でのオスとメスのラットへのリファペンチンの経口投与の影響を受けませんでした(体表面積変換に基づくヒト用量の3分の1)。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
リスクの概要。
妊娠中の女性を対象としたRifapexの適切で十分に管理された試験はありません。ただし、活動性結核および潜在性結核感染のさまざまなRifapex治療レジメンの臨床試験に登録された女性から報告された妊娠結果データは限られています。. リファペックス暴露後の自然流産の報告率は、一般集団で報告された自然流産のバックグラウンド率を超える増加を表すものではありませんでした。. これらのデータのさらなる解釈は、臨床試験の有害事象報告の質によって制限されます。. 動物の生殖および発生毒性の研究では、リファペンチンは胎児に害を及ぼし、推奨されるヒト用量以下の用量で催奇形性を示した。. 動物実験は常に人間の反応を予測するとは限らないため、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、リファペックスを妊娠中に使用する必要があります。.
臨床的考察。
労働または配達。
妊娠の最後の数週間に投与すると、別のリファマイシン製品であるリファンピンは、曝露した新生児の産後出血と出血のリスクを高める可能性があります。. 妊娠の最後の数週間にリファペックスに曝露された妊婦と新生児のプロトロンビン時間を監視します。. ビタミンKによる治療が示される場合があります。.
個人データ。
Rifapexを含む複数の抗結核薬で治療された活動性結核患者14人が臨床試験中に妊娠しました。. 6人は正常な乳児を出産した。 4人は妊娠初期の自然流産でした(そのうち1人はエタノールを乱用し、別の患者はHIVに感染しました)。 1人は選択的中絶をしました。そして3人の患者では結果は不明でした。. ただし、これらのデータは報告の質によって制限され、併存する病状と複数の抗結核薬への曝露によって混乱しています。.
潜在性結核感染症の治療のために、リファペックスとイソニアジド単独の組み合わせによるリファペックスの安全性と有効性を比較した試験では、リファペックス/イソニアジド群の合計45人(2.5%)の女性、71人(4.1%)の女性イソニアジド群が妊娠した。. リファペックス/イソニアジド群の合計46の妊娠のうち、31人の出産、6人の選択的中絶、7人の自然流産、および2つの未知の結果がありました。. 31人の生きている乳児のうち、21人は健康であると報告されましたが、他の10人のケースではそれ以上の詳細はありませんでした。. 先天性異常は報告されていません。. リファペックス/イソニアジド群の自然流産率(15%)とイソニアジド群の自然流産率(19%)は、一般集団で報告されたバックグラウンド率15〜20%を超える増加にはなりませんでした。. これらの結果のさらなる解釈は、有害事象報告の質によって制限されます。.
動物データ。
ラットとウサギでの動物実験により、両方の種で胚胎児毒性が明らかになりました。. 40 mg / kg /日の器官形成中に経口リファペンチンを投与された妊娠中のラット(体表面積に基づく600 mgのヒト用量の0.6倍)、口蓋裂、右大動脈 ⁇ 、骨化の遅延の発生率の増加、および数の増加の子犬を生成しました ⁇ 骨。. 妊娠後期の交尾した雌ラットにリファペンチンを経口投与した場合、20 mg / kg /日(体表面積に基づくヒト用量の0.3倍)で、子犬の体重と妊娠生存率(生まれた子/生まれた子犬)は、コントロール。. 吸収の増加と着床後の損失、平均胎児体重の減少、死産の子犬の増加、授乳中の子犬の死亡率のわずかな増加も認められました。. 妊娠中のウサギが10 mg / kgから40 mg / kg(体表面積に基づいて人間の用量の0.3倍から1.3倍)で経口リファペンチンを受けた場合、卵巣無形成、ペス静脈 ⁇ 、無菌、ミクロフタルミアおよび ⁇ を含む主要な胎児奇形が発生しました骨化した顔組織の。. より高い用量では、着床後の損失と死産の子犬の発生率の増加がありました。.
授乳中の母親。
リファペックスが母乳に存在するかどうかは不明です。. 多くの薬物は母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。. リファペックスは体液の赤オレンジ色の変色を引き起こす可能性があるため、母乳の変色の可能性があります。.
授乳中に妊娠後期に授乳を通じてダムに投与した場合、ラットの子犬の死亡率のわずかな増加が観察されました。.
小児用。
活動性肺結核の治療におけるリファペックスの安全性と有効性は、12歳未満の小児患者では確立されていません。.
週1回のレジメンと組み合わせたリファペックスの安全性と有効性は、潜在的な結核感染症の治療のために小児患者(2〜17歳)で評価されています。. 臨床試験では、子供の安全性プロファイルは成人患者で観察されたものと同様でした。.
潜在性結核感染症の2〜11歳の小児患者で実施された薬物動態研究では、リファペックスは体重に基づいて週1回投与されました(15mg / kg〜30 mg / Kg、最大900 mg)。. 潜在的な結核感染症の2歳から11歳の子供の曝露(AUC)は、週1回Rifapex 900mgを投与された成人で観察された曝露よりも高かった(平均31%)。.
老人用。
Rifapexを使用した臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. リファペックスを用いた薬物動態研究では、リファペンチンと25デスアセチル代謝物の薬物動態に、若年成人と比較して、高齢者では実質的な違いは観察されませんでした。.
以下の深刻でその他の重要な薬物副作用については、ラベル表示の他のセクションで詳しく説明します。
- 肝毒性。
- 過敏症。
- 体液の変色。
- クロストリジウムディフィシル。-関連下 ⁇ 。
- ポルフィリン症。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
活動性肺結核。
Rifapexは、活動性肺結核のHIV陰性患者の無作為化オープンラベルのアクティブコントロール試験で研究されました。. 人口は主に平均年齢37±11歳の男性被験者で構成されていました。. 治療の最初の2か月の段階で、361人の患者が週2回、毎日のイソニアジド、ピラジナミド、およびエタンブトールと組み合わせてリファペックス600 mgを投与され、361人の被験者がイソニアジド、ピラジナミド、およびエタンブトールと組み合わせてリファンピンをすべて毎日投与されました。. エタンブトールは、薬剤感受性試験が知られているときに中止されました。. 4か月の継続フェーズでは、Rifapexグループの317人の患者が週1回イソニアジドを投与されたRifapex 600 mgを継続し、リファンピングループの304人の患者が週2回リファンピンとイソニアジドを受けました。. 両方の治療グループは、6か月の治療期間にわたってピリドキシン(ビタミンB6)を投与されました。.
リファペックスは併用療法の一部として投与されたため、副作用プロファイルは療法全体を反映しています。.
この研究では22人の死亡、リファンピン併用療法群では11人、リファペックス併用療法群では11人が死亡しました。. 18/361(5%)リファンピン併用療法患者は、11/361(3%)リファペックス併用療法患者と比較して、副作用のために研究を中止しました。. 肝毒性により、3人の患者(リファンピン併用療法患者2人とリファペックス併用療法患者1人)が初期段階で中止されました。. 3人の患者すべてに付随する薬物には、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール、ピリドキシンが含まれていました。. 3人全員が後遺症なしで回復した。.
5人の患者は、リファペックスの過剰摂取に関連する副作用がありました。. これらの反応には、血尿、好中球減少症、高血糖、ALT増加、高尿酸血症、そう ⁇ 、関節炎が含まれていました。.
表2は、治療中および治療後の最初の3か月のフォローアップを通じて少なくとも1%の患者で発生した治療計画に関連する選択された治療に伴う副作用を示しています。.
表2:活動性肺結核の治療中および3か月間のフォローアップ中の選択された治療による緊急副作用。
システムオルガンクラス優先用語。 | 初期フェーズ。1 | 継続フェーズ。2 | ||
リファペックス組み合わせ。 (N = 361)。 N(%)。 | リファンピン組み合わせ。 (N = 361)。 N(%)。 | リファペックス組み合わせ。 (N = 317)。 N(%)。 | リファンピン組み合わせ。 (N = 304)。 N(%)。 | |
血液とリンパ液。 | ||||
貧血。 | 41(11.4)。 | 41(11.4)。 | 5(1.6)。 | 10(3.3)。 |
リンパ球減少症。 | 38(10.5)。 | 37(10.2)。 | 10(3.2)。 | 9(3。.)。 |
好中球減少症。 | 22(6.1)。 | 21(5.8)。 | 27(8.5)。 | 24(7.9)。 |
白血球増加症。 | 6(1.7)。 | 13(3.6)。 | 5(1.6)。 | 2(0.7)。 |
血小板増加症。 | 20(5.5)。 | 13(3.6)。 | 1(0.3)。 | 0(0.0)。 |
血小板減少症。 | 6(1.7)。 | 6(1.7)。 | 4(1.3)。 | 6(2)。 |
リンパ節腫 ⁇ 。 | 4(1.1)。 | 2(0.6)。 | 0(0.0)。 | 2(0.7)。 |
非タンパク質窒素の増加。 | 4(1.1)。 | 3(0.8)。 | 10(3.2)。 | 15(4.9)。 |
ええ。 | ||||
結膜炎。 | 8(2.2)。 | 2(0.6)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
GASTROINTESTINAL。 | ||||
消化不良。 | 6(1.7)。 | 11(3)。 | 4(1.3)。 | 6(2)。 |
⁇ 吐。 | 6(1.7)。 | 14(3.9)。 | 3(0.9)。 | 3(1)。 |
吐き気。 | 7(1.9)。 | 3(0.8)。 | 2(0.6)。 | 1(0.3)。 |
下 ⁇ 。 | 5(1.4)。 | 2(0.6)。 | 2(0.6)。 | 0(0.0)。 |
一般。 | ||||
背中の痛み。 | 15(4.2)。 | 11(3)。 | 11(3.5)。 | 4(1.3)。 |
腹痛。 | 3(0.8)。 | 3(0.8)。 | 4(1.3)。 | 4(1.3)。 |
発熱。 | 5(1.4)。 | 7(1.9)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
拒食症。 | 14(3.9)。 | 18(5)。 | 8(2.5)。 | 6(2)。 |
HEPATIC&BILIARY。 | ||||
ALTが増加しました。 | 18(5)。 | 23(6.4)。 | 7(2.2)。 | 10(3.3)。 |
ASTが増加しました。 | 15(4.2)。 | 18(5)。 | 7(2.2)。 | 8(2.6)。 |
MUSCULOSKELETAL。 | ||||
関節痛。 | 13(3.6)。 | 13(3.6)。 | 3(0.9)。 | 5(1.6)。 |
神経学。 | ||||
頭痛。 | 11(3)。 | 13(3.6)。 | 3(0.9)。 | 7(2.3)。 |
めまい。 | 5(1.4)。 | 5(1.4)。 | 1(0.3)。 | 1(0.3)。 |
呼吸。 | ||||
⁇ 血。 | 27(7.5)。 | 20(5.5)。 | 6(1.9)。 | 6(2)。 |
咳。 | 21(5.8)。 | 8(2.2)。 | 9(2.8)。 | 11(3.6)。 |
肌。 | ||||
発疹。 | 15(4.2)。 | 26(7.2)。 | 8(2.5)。 | 8(2.6)。 |
発汗が増加しました。 | 19(5.3)。 | 18(5)。 | 5(1.6)。 | 4(1.3)。 |
⁇ 。 | 10(2.8)。 | 16(4.4)。 | 3(0.9)。 | 0(0.0)。 |
発疹黄斑丘疹。 | 6(1.7)。 | 3(0.8)。 | 0(0.0)。 | 1(0.3)。 |
1最初の段階は、Rifapexを週2回、またはリファンピンを毎日60日間毎日のイソニアジド、ピラジナミド、およびエタンブトールと組み合わせて治療することで構成されていました。. 2継続段階は、Rifapexを週に1回、またはリファンピンを週に2回、毎日のイソニアジドと120日間併用した治療で構成されました。. |
以下の選択された治療に伴う副作用は、治療中および治療後の最初の3か月間のフォローアップを通じて、Rifapex併用療法患者の1%未満で報告されました。.
血とリンパ:。 リンパ球増加症、血腫、紫斑病、血栓症。.
心血管:。 失神、頻脈、動 ⁇ 、起立性低血圧、心膜炎。.
代謝と栄養:。 BUNが増加し、アルカリホスファターゼが増加しました。.
消化管:。 胃炎、食道炎、 ⁇ 炎、 ⁇ 液腺肥大。.
一般:。 無力症、顔面浮腫。.
肝胆道:。 ビリルビン血症、肝腫大、黄 ⁇ 。.
感染症:。 感染真菌。.
筋骨格:。 筋肉痛、筋炎。.
神経学:。 傾眠、発声障害。.
妊娠、プエルペリウムおよび周産期の状態:。 中絶。
精神医学:。 不安、混乱。
生殖障害:。 ⁇ 炎、 ⁇ 出血、白血病。.
呼吸器:。 呼吸困難、肺炎、肺線維症、 ⁇ 息、気管支 ⁇ 、喉頭浮腫、喉頭炎。.
皮膚:。 じんま疹、皮膚の変色、。
別のランダム化。, オープンラベルトライアル。, 4つの薬物による治療の最初の2か月のフェーズを完了した活動性肺結核のHIV非感染および感染患者は、ランダムに割り当てられ、Rifapex 600 mgとイソニアジド、週1回、またはリファンピンとイソニアジド、週2回、4か月間継続しました。フェーズ。. 502人のHIV非感染患者と36人のHIV感染患者が無作為に割り付けられ、Rifapexレジメンが投与され、502人のHIV非感染患者と35人のHIV感染患者が無作為に割り付けられてリファンピンレジメンが投与されました。. リファペックス併用レジメンの死亡率は6.5%でしたが、リファンピン併用レジメンの死亡率は6.7%でした。.
潜伏結核感染。
主な研究。
週1回3か月間投与されたイソニアジドと組み合わせたリファペックス(3RPT / INH)は、ツベルクリン皮膚検査が陽性で、高用量の患者を対象とした非盲検無作為化試験で、9か月間(9INH)1日1回投与されたイソニアジドと比較されました潜在的な結核感染から活動性結核疾患への進行のリスク。. リファペックスは重量で投与され、イソニアジドmg / kgの用量は年齢に応じてそれぞれ最大900 mgまで測定されました。.
合計4040人の患者が、2〜17歳の348人の子供と105人のHIV感染者を含む、3RPT / INHレジメンの少なくとも1回の投与を受けました。. 合計3759人が、2歳から17歳の342人の子供と95人のHIV感染者を含む、9INHレジメンの少なくとも1回の投与を受けました。.
患者は登録時から33か月間追跡されました。. 治療で発生した副作用は、治療中および最後の治療投与後60日で発生したものと定義されました。. 161。 (4%。) 3RPT / INH被験者はリファマイシン過敏反応を示しました。, どちらかとして定義:a。) 次のいずれか:低血圧。, じんましん。, 血管浮腫。, 急性気管支 ⁇ 。, または研究薬またはbに関連して発生する結膜炎。) 研究薬に関連して発生する以下の症状のうち少なくとも4つ。, 少なくとも1つの症状がCTCAEグレード2以上である:弱点。, 疲労。, 吐き気。, ⁇ 吐。, 頭痛。, 熱。, 痛み。, 汗。, めまい。, 息切れ。, 紅潮または悪寒。. イソニアジド過敏症には特定の定義は使用されませんでした。 18(0.5%)9INH被験者は過敏反応を持っていると分類されました。. 肝毒性は、肝炎の特定の兆候と症状が存在する場合のAST≥3x正常の上限、または兆候や症状に関係なくAST> 5x正常の上限として定義されました。. 113(3%)9INH被験者と24(0.6%)3RPT / INH被験者は肝毒性を発症しました。.
治療関連の副作用患者のために3RPT / INH群の中止治療で196人の被験者(4.9%)、治療関連の副作用のために9INH群の中止治療で142人(3.8%)。. 3RPT / INHグループでは、治療の中止をもたらす最も頻繁な治療関連の副作用は、120人(3%)の患者で発生した過敏反応でした。. 9INHグループでは、治療の中止をもたらす最も頻繁な治療関連の副作用は肝毒性であり、76人(2%)の患者で発生しました。.
33か月の調査期間中に、71人の死亡、31 / 4040、3RPT / INHグループで0.77%、9INHグループで40/3759(1.06%)が発生しました。. 治療緊急期間中に、11人の死亡が発生しました。3RPT/ INHグループで4人、9INHグループで7人です。. 報告された死亡はどれも、研究薬による治療に関連すると考えられておらず、結核症に起因するものでもありませんでした。.
表3は、3RPT / INHまたは9INHで0.5%を超える頻度で治療されたLTBI患者を対象とした、本試験での治療緊急期間中に発生した特定の副作用を示しています。.
表3:潜在性結核感染の主な研究で、患者の0.5%以上で発生する有害反応*を選択します。
システムオルガンクラス優先用語。 | 3RPT / INH。 (N = 4040)。 N(%)。 | 9INH。 (N = 3759)。 N(%)。 |
免疫系障害。 | ||
過敏症。 | 161(4)。 | 18(0.5)。 |
肝胆道系障害。 | ||
肝炎。 | 24(0.6)。 | 113(3)。 |
神経系障害。 | ||
頭痛。 | 26(0.6)。 | 17(0.5)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
皮膚反応。 | 31(0.8)。 | 21(0.6)。 |
*研究薬の最後の投与後60日間報告されたイベントが含まれます。 |
小児サブスタディ。
2歳から17歳の600人と90人の子供は、主な研究で少なくとも1回の治験薬を投与されました。. 2歳から17歳の追加の342人の子供が小児延長研究で少なくとも1回の投与を受けました(合計1032人の子供、539人が3RPT / INH、493人が9INHを受けました)。.
どちらの治療群の子供も肝毒性を発症しませんでした。. 主な研究と同じリファマイシン過敏反応の定義を使用して、3RPT / INHグループの子供の7人(1.3%)がリファマイシン過敏反応を経験しました。. 2歳11歳と12歳17歳の子供の副作用は類似していた。.
HIVサブスタディ。
潜在性結核感染症の200人のHIV感染患者は、本研究で少なくとも1回の治験薬を投与され、さらに193人の患者が延長研究で少なくとも1回の投与を受けました(合計393、207は3RPT / INH、186は9INH)。. 主な研究に登録されたHIV陰性患者と比較して、各治療群のHIV感染患者のより高い割合が、肝毒性のより高い発生率を含む治療緊急副作用を経験しました。. 肝毒性は、3RPT / INH群の3/207(1.5%)患者と9INH群の14/186(7.5%)で発生しました。. リファマイシン過敏症は、HIVに感染した1人の患者のみで発生しました。.
33か月の追跡期間中に11人の死亡が発生し(3RPT / INHグループでは6/207、9INHグループでは5/186)、治療緊急時に9INH群で1人が死亡しました。. 報告された死亡はどれも、研究薬や結核疾患による治療に関連しているとは考えられていませんでした。.
主な研究の3RPT / INH併用療法グループの0.5%未満で、治療中および治療後60日間に報告された選択された治療に伴う副作用は、以下の身体系で示されています。.
眼疾患:。 結膜炎。.
血液およびリンパ系障害:。 白血球減少症、貧血、リンパ節腫 ⁇ 、好中球減少症。.
胃腸障害:。 吐き気、下 ⁇ 、 ⁇ 吐、腹痛便秘、口渇、消化不良、食道刺激、胃炎、 ⁇ 炎。.
一般的な障害と管理サイトの条件:。 疲労感、発熱、無力症、胸の痛み、悪寒、震え。.
感染症と寄生虫症:。 ⁇ 頭炎、ウイルス感染、外陰 ⁇ カンジダ症。.
代謝と栄養障害:。 高血糖、痛風、高カリウム血症、食欲低下、高脂血症。.
筋骨格系および結合組織障害:。 関節痛、筋肉痛、腰痛、横紋筋融解症。.
神経系障害:。 めまい、けいれん、感覚異常、頭痛、末 ⁇ 神経障害、失神。.
精神障害:。 うつ病、不安、見当識障害、自殺念慮。.
腎および尿路障害:。 アゾテミア。.
生殖器系と乳房障害:。 外陰 ⁇ 。.
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 咳、呼吸困難、中 ⁇ 頭痛、 ⁇ 息、気管支多動、鼻血。.
皮膚および皮下組織障害:。 発疹、多汗症、そう ⁇ 、じんま疹。.
Rifapexの経口投与量が1日1回または72時間に1回健康なボランティアに10日間投与された場合、リファペンチンの単回投与AUC(0-∞)は定常状態のAUCss(0-24h)またはAUCss(0- 72h)値、リファペンチンの定常状態の薬物動態に対する有意な自動誘導効果がないことを示唆しています。. 定常状態は、Rifapex 600 mgを毎日投与した後、10日目までに達成されました。. リファペックスを週1回投与した後、リファペンチンと25デサセチルリファペンチン(活性代謝物)の血漿蓄積は予想されません。.
健康なボランティアに72時間ごとに600 mgのリファペックスを経口投与した後の10日目のリファペンチンと25-デサセチルリファペンチンの薬物動態パラメーターを表5に示します。.
表5:健康なボランティアにおける薬物動態とリファペンチンおよび25-デサセチルリファペンチン。.
パラメータ。 | リファペンチン。 | 25-デサセチルリファペンチン。 |
平均±SD(n = 12)。 | ||
Cmax(M-g / mL)。 | 15.05±4.62。 | 6.26±2.06。 |
AUC(0-72h)(Mg * h / mL)。 | 319.54±91.52。 | 215.88±85.96。 |
T½(h)。 | 13.19±1.38。 | 13.35±2.67。 |
Tmax(h)。 | 4.83±1.80。 | 11.25±2.73。 |
Cl / F(L / h)。 | 2.03±0.60。 | -- |
摂食条件での900 mgイソニアジドと組み合わせた900 mgリファペックスの単回投与経口投与後のリファペンチンと25-デサセチルリファペンチンの薬物動態パラメーターを表6に示します。.
表6:リファペックスが連邦準備制度の下でイソニアジドと同時投与された場合の健康なボランティアにおけるリファペンチンと25-デサセチルリファペンチンの平均±SD薬物動態パラメーター(N = 16)。.
パラメータ。 | リファペンチン。 | 25-デサセチルリファペンチン。 |
Cmax(μg/ mL)。 | 25.8±5.83。 | 13.3±4.83。 |
AUC(μg* h / mL)。 | 817±128。 | 601±187。 |
T½(h)。 | 16.6±5.02。 | 17.5±7.42。 |
Tmax(h)*。 | 8(3-10)。 | 24(10-36)。 |
Cl / F(L / h)。 | 1.13±0.174。 | NA **。 |
*中央値(Min-Max)。 **該当なし。 |
吸収。
Rifapexの絶対バイオアベイラビリティは決定されていません。. 健康な成人ボランティアへの600 mg単回投与後のRifapexの相対的なバイオアベイラビリティ(参照として経口溶液を使用)は70%でした。. 最大濃度は、600 mgのリファペックス用量の投与後5時間から6時間に達成されました。.
高脂肪食によるリファペックスの投与により、リファペキスが空腹時に投与されたときに観察されたものよりもリファペンチンCmaxとAUCが40%から50%増加しました。.
低脂肪、高炭水化物の朝食でリファペックス(900 mg単回投与)とイソニアジド(900 mg単回投与)を投与すると、リファペンチンCmaxとAUCがそれぞれ47%と51%増加しました。. 対照的に、同じ食事の摂取により、イソニアジドCmaxとAUCはそれぞれ46%と23%減少しました。.
分布。
イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールと組み合わせて600 mgのリファペックスを投与された351人の結核患者の母集団薬物動態分析では、分布の推定見かけの量は70.2±9.1 Lでした。健康なボランティアでは、リファペンチンと25-デサセチルリファペンチンはそれぞれ97.7でした。血漿タンパク質に93.2%結合. リファペンチンは主にアルブミンに結合していました。. 健康なボランティア、無症候性のHIV感染被験者、および肝障害のある被験者でも同様のタンパク質結合が観察されました。.
代謝/排 ⁇ 。
健康なボランティアへの放射性標識リファペンチンの600 mg単回経口投与後(n = 4)、全体の87%。 14Cリファペンチンは尿(17%)と ⁇ 便(70%)で回収されました。. 全体の80%以上。 14Cリファペンチンの投与量は7日以内に体から排 ⁇ されました。. リファペンチンは、エステラーゼ酵素によって加水分解され、微生物学的に活性な25-デスアセチルリファペンチンを形成しました。. リファペンチンと25-デサセチルリファペンチンは、血漿中の総放射能の99%を占めました。. 25-デサセチルリファペンチン代謝産物の血漿AUC(0-∞)およびCmax値は、それぞれリファペンチンの半分および3分の1でした。. 相対に基づいています。 in vitro。 活動とAUC(0∞)値、リファペンチンと25-デサセチルリファペンチンは、結核菌に対する臨床活動にそれぞれ62%と38%貢献する可能性があります。.