コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:08.04.2022
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Ixemprya(イキサベピロン)は、アントラサイクリンとタキサンによる治療に耐性のある転移性または局所進行性乳がんの患者、またはがんがタキサン耐性であり、さらなるアントラサイクリン療法が禁 ⁇ である患者の治療にカペシタビンと組み合わせて適応されます。. アントラサイクリン耐性は、治療中またはアジュバント設定で6か月以内、または転移設定で3か月以内の進行として定義されます。. タキサン耐性とは、治療中またはアジュバント設定で12か月以内、または転移設定で4か月以内の進行と定義されます。.
Ixempryaは、腫瘍がアントラサイクリン、タキサン、およびカペシタビンに耐性または難治性である患者の転移性または局所進行性乳がんの治療のための単剤療法として示されています。.
一般的な投薬情報。
Ixempryaの推奨用量は、3週間ごとに3時間かけて静脈内投与される40 mg /m²です。. 体表面積(BSA)が2.2m²を超える患者の用量は、2.2m²に基づいて計算する必要があります。.
線量変更。
治療中の用量調整。
患者は、治療中に定期的な臨床観察と完全な血球数を含む臨床検査によって評価されるべきです。. 毒性が存在する場合、回復を可能にするために治療を遅らせる必要があります。. 単剤療法と併用療法の投与調整ガイドラインを表1に示します。. 毒性が再発した場合は、さらに20%の減量を行う必要があります。.
表1:線量調整ガイドライン。a
Ixemprya(単剤療法または併用療法)。 | Ixemprya線量変更。 |
非血液学:。 | |
グレード2の神経障害(中程度)は7日以上続きます。 | 用量を20%減らします。 |
グレード3の神経障害(重度)は7日未満続きます。 | 用量を20%減らします。 |
グレード3の神経障害(重度)が7日以上続くか、神経障害を無効にします。 | 治療を中止してください。 |
神経障害以外のグレード3の毒性(重度)。 | 用量を20%減らします。 |
一過性グレード3関節痛/筋肉痛または疲労グレード3手足症候群(手根底紅斑感覚異常)。 | Ixempryaの用量の変化はありません。 |
グレード4の毒性(無効)。 | 治療を中止してください。 |
血液学:。 | |
好中球<500細胞/mm³、7日以上。 | 用量を20%減らします。 |
発熱性好中球減少症。 | 用量を20%減らします。 |
血小板<25,000 /mm³または血小板<50,000 /mm³出血あり。 | 用量を20%減らします。 |
カペシタビン(Ixempryaと組み合わせて使用 した場合)。 | カペシタビンの用量変更。 |
非血液学:。 | Capecitabine Labelに従ってください。 |
血液学:。 | |
出血を伴う血小板<25,000 /mm³または<50,000 /mm³。 | 血小板数が50,000 /mm³を超えるまで、同時に下 ⁇ または口内炎を予防し、その後、同じ用量で継続します。. |
好中球<500細胞/mm³、7日以上または発熱性好中球減少症。 | 好中球数が1,000細胞/mm³を超えるまで、同時に下 ⁇ または口内炎を予防し、その後、同じ用量で継続します。. |
a National Cancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE v3.0)に従って等級付けされた毒性。. |
再治療基準。: サイクルの開始時の用量調整は、表1のガイドラインに従って、前のサイクルからの非血液毒性または血球数に基づく必要があります。. 好中球数が少なくとも1500細胞/mm³、血小板数が少なくとも100,000細胞/mm³、非血液毒性がグレード1(軽度)に改善または解決されない限り、患者は新しい治療サイクルを開始すべきではありません。.
特別な集団における用量調整-肝障害。
併用療法。: カペシタビンと組み合わせたIxempryaは、ASTまたはALTが2.5 x ULNを超える患者、またはビリルビン> 1 x ULNの患者には禁 ⁇ です。ASTおよびALTが2.5 x ULN以下、ビリルビン≤1 x ULNの組み合わせ治療を受けている患者は、標準用量を受け取ることができます。イキサベピロン。 (40 mg /m²。).
単剤療法。: 肝障害のある患者には、表2のガイドラインに基づいてIxempryaを投与する必要があります。. 中等度の肝機能障害のある患者は20 mg /m²から開始する必要があります。許容される場合は、その後のサイクルの投与量を30 mg /m²までエスカレートできますが、それを超えることはありません。. ASTまたはALTが10 x ULNを超える患者、またはビリルビン> 3 x ULNの患者での使用は推奨されません。. ベースラインASTまたはALTが5 x ULNを超える患者のデータは限られています。これらの患者を治療する場合は注意が必要です。.
表2:肝障害のある患者の単剤療法としてのイクセンプリアの用量調整。
トランスアミナーゼレベル。 | ビリルビンレベル。a | Ixemprya。b (mg /m²)。 | ||
穏やか。 | ASTおよびALT≤2.5 x ULN。 | と。 | ≤1 x ULN。 | 40 |
ASTおよびALT≤10 x ULN。 | と。 | ≤1.5 x ULN。 | 32 | |
適度。 | ASTおよびALT≤10 x ULN。 | と。 | > 1.5 x ULN-≤3 x ULN。 | 20-30。 |
a ギルバート病により総ビリルビンが上昇している患者を除く。. b 投与量の推奨は、最初の治療コースです。その後のコースのさらなる減少は、個人の耐性に基づくべきです。. |
強力なCYP3A4阻害剤。
強力なCYP3A4阻害剤の併用は避けてください(例:ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、ネファゾドン、サキナビル、テリスロマイシン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、またはボリコナゾール)。. グレープフルーツジュースは、イクセンプリアの血漿中濃度を増加させる可能性があるため、避ける必要があります。. 薬物動態研究に基づいて、強力なCYP3A4阻害剤を同時投与する必要がある場合、20 mg /m²への用量減少は、イキサベピロンAUCを阻害剤なしで観察された範囲に調整すると予測され、考慮する必要があります。. 強力な阻害剤を中止する場合、Ixempryaの用量を指示された用量まで上方調整する前に、約1週間のウォッシュアウト期間を許可する必要があります。.
強力なCYP3A4インデューサー。
強力なCYP3A4誘導剤(フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、デキサメタゾン、フェノバルビタールなど)の併用は避けてください。. 酵素誘導の可能性がないか、最小限である代替併用薬の選択を検討する必要があります。. リファンピンとの薬物相互作用研究からの外挿に基づいて、代替案が実現可能でない場合、強力なCYP3A4インデューサーの同時投与を必要とする患者への投与について、以下のガイダンスを検討することができます。. 患者が強力なCYP3A4インデューサーで維持されると、耐性に応じて、Ixempryaの用量を40 mg /m²から60 mg /m²に徐々に増やすことができます。. 用量を増やす場合は、Ixempryaを4時間の静脈内注入として投与する必要があります。. 4時間かけて静脈内投与されるこの60 mg /m²の用量は、AUCを誘導剤なしで観察された範囲に調整すると予測されています。. ただし、強力なCYP3A4インデューサーを投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。. 用量が40 mg /m²を超える患者は、Ixempryaに関連する毒性について注意深く監視する必要があります。. 強力なインデューサーが中止された場合、Ixempryaの用量は、強力なCYP3A4インデューサーの開始前に使用した用量に戻す必要があります。.
前投薬。
過敏反応の発生の可能性を最小限に抑えるために、すべての患者は、Ixempryaの注入の約1時間前に以下を使用して事前に投薬する必要があります。
- H1 ⁇ 抗薬(例、ジフェンヒドラミン50 mg経口または同等のもの)および。
- H2 ⁇ 抗薬(例、ラニチジン150-300 mg経口または同等のもの)。.
Ixempryaに対する過敏反応を経験した患者は、Hによる前処理に加えて、コルチコステロイド(例、静脈内投与20 mg、注入の30分前または経口投与の60分前)による前投薬が必要です。1 とH2 敵対者。.
準備とIV管理の指示。
Ixempryaキットには、2つのバイアルが含まれています。注射用のIxemprya(イキサベピロン)というラベルの付いたバイアルには、イキサベピロン粉末と、Ixemprya用のDILUENTを含むバイアルが含まれています。. 注射用のIxemprya(イキサベピロン)を構成するには、付属のDILUENTのみを使用する必要があります。. Ixempryaキットは、光から保護するために、元のパッケージの2°C-8°C(36°F-46°F)の冷蔵庫に保管する必要があります。. 注射用にIxempryaを構成する前に、キットを冷蔵庫から取り出し、室温で約30分間放置する必要があります。. バイアルを冷蔵庫から最初に取り外すと、DILUENTバイアルに白い沈殿物が観察されます。. DILUENTが室温まで温まると、この沈殿物は溶解して明確な溶液を形成します。. 離脱損失を可能にするために、注射用15 mgイクセンプリアとしてラベル付けされたバイアルには16 mgのイキサベピロンが含まれ、注射用イクセンプリアとしてラベル付けされたバイアルには47 mgのイキサベピロンが含まれています。. 15 mg Ixempryaキットには8 mLの希釈液を提供するバイアルが付属しており、45 mg Ixempryaキットには23.5 mLの希釈液を提供するバイアルが付属しています。希釈剤で構成した後、イキサベピロンの濃度は2 mg / mLです。
準備前に準備と取り扱いの予防策を参照してください。.
構成する:。
- 適切なシリンジで、DILUENTを無菌で抜き、ゆっくりとIxempryaに注入して注入バイアルに入れます。. 15 mg Ixempryaは8 mLの希釈液で構成され、45 mgのIxempryaは23.5 mLの希釈液で構成されています。
- Ixempryaの粉末が完全に溶解するまで、静かに ⁇ 巻いてバイアルを反転させます。.
希釈するには:。
投与前に、構成された溶液は、以下にリストされている指定された輸液液のいずれかでさらに希釈する必要があります。. Ixemprya注入は、DEHP [フタル酸ジ-(2-エチルヘキシル)]フリーバッグで準備する必要があります。.
以下の輸液は、Ixempryaの希釈に使用するのに適しています。
- 授乳中のリンガー注射、USP。
- 0.9%塩化ナトリウム注射、USP(重炭酸ナトリウム注射で調整されたpH、USP)。
- 250 mLまたは0.9%塩化ナトリウム注射液500 mLバッグを使用して注入を準備する場合。, pHは、2 mEqを追加して、6.0〜9.0のpHに調整する必要があります。 (すなわち。, 8.4%w / v溶液の2 mLまたは4.2%w / v溶液の4 mL。) 重炭酸ナトリウム注射の。, 構成されたIxempryaソリューションの追加前。.
- PLASMA-LYTE A注射pH7.4®。
ほとんどの用量では、250 mLの輸液バッグで十分です。. ただし、使用する輸液の量に基づいて、各用量の最終的なIxemprya輸液濃度を確認する必要があります。.
輸液の最終濃度は0.2 mg / mLから0.6 mg / mLの間でなければなりません。最終的な注入濃度を計算するには、次の式を使用します。
総注入量=構成溶液のmL +注入液のmL。
最終注入濃度= Ixempryaの用量(mg)/総注入量(mL)。
- 無菌的に、1 mLあたり2 mgのイキサベピロンを含む構成溶液の適切な容量を引き出します。
- 無菌的に、適切な量の輸液を含む静脈内(IV)バッグに移して、最終的に望ましい濃度のイクセンプリアを達成します。.
- 輸液バッグを手動で回転させて完全に混合します。.
輸液は、0.2〜1.2ミクロンの微孔性膜を備えた適切なインラインフィルターを介して投与する必要があります。. DEHPフリーの輸液容器と投与セットを使用する必要があります。. 残りの溶液は、抗腫瘍薬の制度的手順に従って廃棄する必要があります。.
安定。
Ixempryaを構成した後、構成された溶液はできるだけ早く輸液液でさらに希釈する必要がありますが、室温と室光で最大1時間バイアル(シリンジではない)に保管できます。. 輸液液で希釈すると、溶液は室温と室光で最大6時間安定します。. 希釈されたIxempryaの投与は、この6時間以内に完了する必要があります。. 前述の輸液は、それらのpHが6.0から9.0の範囲にあるため、指定されています。これは、Ixempryaの安定性を維持するために必要です。. 他の輸液はIxempryaと一緒に使用しないでください。.
準備と取り扱いに関する注意事項。
抗腫瘍薬の適切な取り扱いと廃棄の手順に従う必要があります。. 皮膚への曝露のリスクを最小限に抑えるために、開梱と検査、施設内での輸送、用量の準備と投与など、設定に関係なく、Ixempryaを含むバイアルを取り扱うときは、不浸透性の手袋を着用する必要があります。.
Ixempryaは、Cremophor®ELまたはその誘導体(たとえば、ポリオキシエチル化ヒマシ油)を含む薬剤に対する重度の(CTCグレード3/4)過敏反応の病歴がある患者には禁 ⁇ です。.
Ixempryaは、好中球数が1500細胞/mm³未満、または血小板数が100,000細胞/mm³未満の患者には禁 ⁇ です。.
カペシタビンと組み合わせたイクセンプリアは、ASTまたはALTが2.5 x ULNまたはビリルビン> 1 x ULNの患者では禁 ⁇ です。
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
末 ⁇ 神経障害。
末 ⁇ 神経障害は一般的でした(参照。 表3。)。. Ixempryaで治療された患者は、 ⁇ 熱感、知覚過敏、知覚鈍麻、感覚異常、不快感、神経障害性 ⁇ 痛などの神経障害の症状がないか監視する必要があります。. 神経障害は治療中の早い段階で発生しました。新しい発症または悪化する神経障害の約75%が最初の3サイクルで発生しました。. 新たな症状または悪化する症状を経験している患者は、イクセンプリアの用量の減少または遅延を必要とする場合があります。. 臨床試験では、末 ⁇ 神経障害は、減量、投与遅延、および治療中止を通じて管理されました。. 神経障害は、薬物毒性による治療中止の最も頻繁な原因でした。. 研究046および081では、Ixempryaを投与された末 ⁇ 神経障害の患者のそれぞれ80%および87%が、減量後に神経障害の改善または悪化はありませんでした。. 研究046および081のグレード3/4の神経障害患者の場合、それぞれ76%および79%が、発症後12週間でベースラインまたはグレード1の改善を文書化していました。.
表2:治療関連の末 ⁇ 神経障害。
カペシタビンとイクセンプリア。 研究046。 | 単剤療法としてのIxemprya。 研究081。 | |
末 ⁇ 神経障害(すべてのグレード)。 a、b。 | 67%。 | 63%。 |
末 ⁇ 神経障害(グレード3/4)。 a、b。 | 23%。 | 14%。 |
神経障害による中止。 | 21%。 | 6% |
グレード3/4の神経障害の発症までのサイクル数の中央値。 | 4 | 4 |
グレード3/4の神経障害がベースラインまたはグレード1に改善するまでの時間の中央値。 | 6.0週間。 | 4.6週間。 |
a 感覚神経障害と運動神経障害の組み合わせ。. b 046と081の患者のそれぞれ24%と27%は、既存の神経障害を抱えていました(グレード1)。. |
Ixempryaで治療された1540人の癌患者のプールされた分析は、糖尿病または既存の末 ⁇ 神経障害の患者が重度の神経障害のリスクが高い可能性があることを示しました。. 神経毒性化学療法剤による以前の治療では、神経障害の発生は予測されませんでした。. 中等度から重度の神経障害(グレード2以上)の患者は、Ixempryaの研究から除外されました。. 糖尿病または既存の末 ⁇ 神経障害の患者を治療する場合は注意が必要です。.
骨髄抑制。
骨髄抑制は用量依存的であり、主に好中球減少症として現れます。. 臨床試験では、グレード4の好中球減少症(<500細胞/mm³)が、カペシタビンと組み合わせてIxempryaで治療された患者の36%、およびIxemprya単剤療法で治療された患者の23%で発生しました。. 発熱性好中球減少症と好中球減少症の感染は、それぞれカペシタビンと組み合わせてイクセンプリアで治療された患者の5%と6%、および単剤療法としてイクセンプリアで治療された患者の3%と5%で報告されました。. 好中球減少症関連の死亡は、カペシタビンと組み合わせてIxempryaで治療された正常な肝機能または軽度の肝機能障害のある414人の患者の1.9%で発生しました。. 好中球減少症関連の死亡率は、ASTまたはALTが2.5 x ULNまたはビリルビン> 1.5 x ULNの患者で高かった(29%、17人中5人)。好中球減少症関連の死亡は、Ixempryaで治療された240人の患者の0.4%で発生した単剤療法として。. 好中球減少症関連の死亡は、ASTまたはALTが2.5 x ULNを超える患者、またはIxemprya単剤療法で治療されたビリルビン> 1.5 x ULNの患者24人で報告されていません。. 好中球数が1500細胞/mm³未満の患者には、Ixempryaを投与しないでください。. 骨髄抑制を監視するために、Ixempryaを投与されているすべての患者に頻繁な末 ⁇ 血球数が推奨されます。. 重度の好中球減少症または血小板減少症を経験した患者は、線量を減らす必要があります。.
肝障害。
ベースラインASTまたはALTが2.5 x ULNまたはビリルビン> 1.5 x ULNの患者は、ベースラインASTまたはALT≤2.5 x ULNまたはビリルビン≤1.5 x ULNの患者よりも、40 mg /m²のイクセンプリアで治療した場合、より大きな毒性を経験しました。カペシタビンまたは単剤療法として 乳がんの研究で。. カペシタビンと組み合わせて、グレード3/4の副作用、発熱性好中球減少症、深刻な副作用、および毒性関連の死亡の全体的な頻度はより高かった。. 単剤療法では、グレード4の好中球減少症、発熱性好中球減少症、および深刻な副作用がより頻繁でした。. 単剤療法としてのIxempryaの安全性と薬物動態は、さまざまな程度の肝機能障害のある56人の患者を対象とした用量 ⁇ 増研究で評価されました。. ASTまたはビリルビン上昇の患者では、曝露が増加しました。.
カペシタビンと組み合わせたイクセンプリアは、毒性および好中球減少症関連の死亡のリスクが高いため、ASTまたはALTが2.5 x ULNまたはビリルビン> 1 x ULNの患者には禁 ⁇ です。. 単剤療法としてIxempryaで治療されている患者は、肝障害の程度に応じて、減量する必要があります。. ASTまたはALTが10 x ULNを超える患者、またはビリルビン> 3 x ULNの患者での使用は推奨されません。. ASTまたはALTが5 x ULNを超える患者のデータは限られています。これらの患者を治療する場合は注意が必要です。.
過敏反応。
Cremophor®ELまたはその誘導体(たとえば、ポリオキシエチル化ヒマシ油)を含む薬剤に対する重度の過敏反応の病歴がある患者は、Ixempryaで治療すべきではありません。. すべての患者はHで事前に薬を投与する必要があります。1 とH2 ⁇ 頭注入の約1時間前に ⁇ 抗薬を投与し、過敏反応(紅潮、発疹、呼吸困難、気管支 ⁇ など)を観察します。. 重度の過敏反応の場合、Ixempryaの注入を停止し、積極的な支持療法(エピネフリン、コルチコステロイドなど)を開始する必要があります。. 臨床試験でイクセンプリアで治療された1323人の患者のうち、9人の患者(1%)が重度の過敏反応(アナフィラキシーを含む)を経験しました。. 9人の患者のうち3人は後退することができました。. Ixempryaの1サイクルで過敏反応を経験した患者は、Hに加えてコルチコステロイドを使用して、その後のサイクルで事前に投薬する必要があります。1 とH2 ⁇ 抗薬、および注入時間の延長を検討する必要があります。.
妊娠。
妊娠カテゴリーD
Ixempryaは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の女性を対象としたIxempryaに関する適切で適切に管理された研究はありません。. Ixempryaを服用するときは、妊娠しないように女性にアドバイスする必要があります。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
イキサベピロンは、それぞれ0.02、0.08、および0.3 mg / kg /日および0.01、0.03、0.11、および0.3 mg / kg /日のIV投与量を与えられた妊娠中のラットおよびウサギの胚胎児発育への影響について研究されました。. 催奇形性の影響はありませんでした。. ラットでは、0.3 mg / kg /日の母体毒性用量で、吸収の増加と着床後の損失、および生きている胎児と胎児の体重の減少が観察されました(AUCに基づく人間の臨床暴露の約10分の1) )。. 異常には、尾椎、胸骨、中手骨の骨化の減少が含まれていました。. ウサギでは、イキサベピロンが0.3 mg / kg /日(体表面積に基づくヒトの臨床用量の約1/10)で母体毒性(死亡)および胚胎児毒性(吸収)を引き起こしました。. この用量では、評価のために胎児は利用できなかった。.
心臓有害反応。
心臓の副作用(心筋虚血および心室機能障害)の頻度は、カペシタビン単独(0.3%)治療グループよりも、カペシタビンと組み合わせたイクセンプリヤ(1.9%)で高かった。. 上室性不整脈は、カペシタビン単独の腕ではなく、併用群(0.5%)で観察されました。. 心臓病の病歴のある患者には注意が必要です。. 心虚血または心機能障害を発症した患者では、 ⁇ 頭炎の中止を検討する必要があります。.
⁇ 形剤からの認知障害の可能性。
Ixempryaには脱水アルコールUSPが含まれているため、中枢神経系の可能性やその他のアルコールの影響を考慮する必要があります。.
患者カウンセリング情報。
末 ⁇ 神経障害。
患者は、手足のしびれやチクチクする音を医師に報告するようにアドバイスされるべきです。.
発熱/好中球減少症。
100.5°F以上の発熱、または悪寒、咳、火傷、排尿時の痛みなどの潜在的な感染の証拠が発生した場合は、医師に電話するよう指示する必要があります。.
過敏反応。
患者は、じんま疹、そう ⁇ 、発疹、紅潮、腫れ、呼吸困難、胸の圧迫感、またはIxempryaの注入後に他の過敏症関連の症状を経験した場合は、医師に電話するようにアドバイスする必要があります。.
妊娠。
患者は、妊娠を防ぎ、イクセンプリヤによる治療中の看護を避けるために効果的な避妊手段を使用するように助言されるべきです。.
心臓有害反応。
患者は、医師の胸の痛み、呼吸困難、動 ⁇ 、または異常な体重増加を報告するようにアドバイスされるべきです。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
イキサベピロンによる発がん性試験は実施されていません。. イキサベピロンは微生物変異誘発(エイムス)アッセイで変異を誘発せず、染色体異常誘発性ではなかった。 in vitro。 一次ヒトリンパ球を使用した細胞遺伝学的アッセイ。. イキサベピロンは、0.625 mg / kg /日以上の用量で、in vivoラット小核アッセイで染色体異常誘発(小核の誘導)でした。.
男性と女性の両方で0.2 mg / kg /日までの用量で、雄または雌のラットの交尾または生殖能力に影響はありませんでした(AUCに基づいて予想されるヒトの臨床暴露の約1/15)。. ヒキサベピロンが人間の生殖能力に及ぼす影響は不明です。. しかし、繁殖中および妊娠の最初の7日間、ラットにイキサベピロンのIV注入を行った場合、吸収の大幅な増加と着床前および着床後の損失、および黄体の数の減少が0.2 mg / kgで観察されました/日。. 6.7 mg / kgの静脈内投与で21日ごとにイキサベピロンを投与した場合、6か月のラットおよび9か月の犬の研究で精巣の ⁇ 縮または変性が観察されました。 (40 mg /m²。) ラットで。 (AUCに基づく予想される臨床暴露の約2.1倍。) 0.5および0.75 mg / kg。 (10および15 mg /m²。) 犬で。 (AUCに基づく予想される臨床暴露の約0.2および0.4倍。).
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD.
授乳中の母親。
イキサベピロンが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 産後7〜9日目に放射性標識イキサベピロンをラットに静脈内投与した後、牛乳中の放射能濃度は血漿中の放射能濃度に匹敵し、血漿中濃度と並行して低下しました。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、イキサベピロンからの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、Ixempryaを中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
小児患者におけるイクセンプリアの有効性は確立されていません。. Ixempryaは、1つのフェーズ1および1つのフェーズ2試験で評価されました。. 小児患者は、成人で見られるものと一致する安全性プロファイルを持ち、新しい安全性信号は確認されませんでした。.
フェーズ1の非盲検用量測定試験では、進行性または難治性の固形腫瘍の小児患者19人と急性白血病の小児患者2人でIxempryaの安全性が評価されました。. Ixempryaは、3〜10 mg /m²の範囲の5つの用量レベルのいずれかで、21日サイクルの最初の5日間、毎日1時間のIV注入として投与されました。. 21人の患者のうち、12人は2〜12歳の範囲で、9人は13〜18歳の範囲でした。. 最大耐量は、21日ごとに5日間、毎日8 mg /m²IVでした。. 有意な抗腫瘍活性は観察されなかった。. イキサベピロンの薬物動態は、2〜18歳(中央値12歳)のこの試験の16人の患者のデータの母集団薬物動態分析によって特徴付けられました。. これらの小児患者におけるイキサベピロンの薬物動態パラメータは、同じ投与スケジュールを使用して臨床試験に登録された130人の成人患者の対応するパラメーターと比較されました。. 小児患者におけるビキサベピロンの中央値BSA正規化クリアランス(17 L / h /m²)は、成人患者(20 L / h /m²)と同様でした。.
進行性または難治性の固形腫瘍を有する59人の患者を対象とした第2相試験では、28歳は3〜12歳、19歳は13〜18歳の範囲でした。. この試験では、18歳以上の12人の患者が治療されました。. Ixempryaは、21日ごとに5日間、毎日8 mg /m²IVの用量で投与されました。. この試験は、有効性の欠如により早期に終了しました。.
老人用。
Ixempryaの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応をするかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。.
カペシタビンと組み合わせてIxempryaで治療された431人の患者のうち45人は65歳以上で、3人の患者は75歳以上でした。. 全体。, グレード3/4の有害反応の発生率は、65歳以上の患者と65歳未満の患者の方が高かった。 (82%対68%。) グレード3/4口内炎を含む。 (9%対1%。) 下 ⁇ 。 (9%対6%。) 手のひら足底紅斑感覚症候群。 (27%対20%。) 末 ⁇ 神経障害。 (24%対22%。) 熱性好中球減少症。 (9%対3%。) 疲労。 (16%対12%。) そして無力症。 (11%対6%。). 毒性関連の死亡は、正常なベースライン肝機能または軽度の障害を伴う65歳以上の43人の患者のうち2人(4.7%)で発生しました。.
単剤療法としてIxempryaで治療された240人の乳がん患者のうち32人は65歳以上で、6人の患者は75歳以上でした。. これらの患者では、65歳未満の患者と比較して、安全性の全体的な違いは観察されませんでした。.
肝障害。
Ixempryaは、ビリルビンレベルとASTレベルによって定義された軽度から重度の肝機能障害のある56人の患者で評価されました。. 肝機能が正常な患者(n = 17)と比較して、イキサベピロンの曲線下面積(AUC0-infinity)は次のように増加しました。
- a)ビリルビン> 1 – 1.5 x ULNまたはb)AST> ULN、ビリルビン<1.5 x ULNの患者では22%;
- ビリルビン> 1.5 – 3 x ULNおよび任意のASTレベルの患者では30%。そして。
- ビリルビン> 3 x ULNおよび任意のASTレベルの患者では81%。.
単剤療法としての10および20 mg /m²の用量は、重度の肝機能障害(ビリルビン> 3 x ULN)の17人の患者で許容されました。.
カペシタビンと組み合わせたイクセンプリアは、ASTまたはALTが2.5 x ULNを超える患者、またはビリルビン> 1 x ULNの患者に投与してはなりません。肝障害のある患者に単剤療法としてイクセンプリアを投与する場合は、減量をお勧めします。. 肝機能に基づく投与量の調整が必要であるため、Ixempryaの開始前とその後の定期的な肝機能の評価が推奨されます。.
腎障害。
イキサベピロンは腎臓から排 ⁇ されます。. 腎障害のある患者を対象に、Ixempryaを用いた管理された薬物動態研究は行われませんでした。. カペシタビンと組み合わせたイクセンプリアは、クレアチニンクリアランスが50 mL / min未満の計算された患者では評価されていません。. 単剤療法としてのIxempryaは、クレアチニンがULNの1.5倍を超える患者では評価されていません。単剤療法としてのIxempryaの集団薬物動態分析では、イキサベピロンの薬物動態に対する軽度および中等度の腎不全(CrCL> 30 mL / min)の意味のある効果はありませんでした。.
以下の副作用については、他のセクションで詳しく説明します。.
- 末 ⁇ 神経障害。
- 骨髄抑制。
- 過敏反応。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は他の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
特に指定のない限り、副作用の評価は、1つのランダム化研究(研究046)と1つの単群研究(研究081)に基づいています。. 研究046では、転移性乳がんの患者369人が21日ごとに3時間かけて静脈内投与されたIxemprya 40 mg /m²で治療され、カペシタビン1000 mg /m²と2週間2回併用され、その後1週間の休息期間が続きました。. この研究でカペシタビンを単剤療法として治療した患者(n = 368)は、21日ごとに2週間、1日2回1250 mg /m²を投与されました。. 研究081では、転移性または局所進行性乳がんの患者126人をIxemprya 40 mg /m²で3週間ごとに3時間かけて静脈内投与しました。.
⁇ 光を受ける患者によって報告された最も一般的な副作用(≥20%)は、末 ⁇ 感覚神経障害、疲労/無力症、筋肉痛/関節痛、脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐、口内炎/粘膜炎、下 ⁇ 、および筋骨格痛でした。. 以下の追加の反応が併用治療で20%以上発生しました:手 ⁇ 足底紅斑感覚異常(手足)症候群、食欲不振、腹痛、爪の障害、便秘。. 最も一般的な血液学的異常(> 40%)には、好中球減少症、白血球減少症、貧血、および血小板減少症が含まれます。.
表4は、患者の5%以上で報告された非血液学的副作用を示しています。. 血液異常を表5に個別に示します。.
表4:Ixempryaで治療された転移性または局所進行性乳がんの患者の少なくとも5%で発生する非血液学的薬物関連の副作用。
システムオルガンクラス。a/優先用語。 | 研究046。 | 研究081。 | ||||
カペシタビンn = 369のIxemprya。 | カペシタビンn = 368。 | Ixemprya単剤療法n = 126。 | ||||
合計(%)。 | グレード3/4(%)。 | 合計(%)。 | グレード3/4(%)。 | 合計(%)。 | グレード3/4(%)。 | |
感染症と寄生虫症。 | ||||||
上気道感染症。b | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
血液およびリンパ系障害。 | ||||||
発熱性好中球減少症。 | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
免疫系障害。 | ||||||
過敏症。b | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
代謝と栄養障害。 | ||||||
拒食症。b | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
脱水。b | 5 | 2 | 2 | <1。d | 2 | 1d |
精神科。 | ||||||
不眠症。b | 9 | <1。d | 2 | 0 | 5 | 0 |
神経系障害。 | ||||||
末 ⁇ 神経障害。 | ||||||
感覚神経障害。b、e。 | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
運動神経障害。b | 16 | 5d | <1。 | 0 | 10 | 1d |
頭痛。 | 8 | <1。d | 3 | 0 | 11 | 0 |
味覚障害。b | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
めまい。 | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
眼疾患。 | ||||||
流涙が増加した。 | 5 | 0 | 4 | <1。d | 4 | 0 |
血管障害。 | ||||||
ほてり。b | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
呼吸器、胸部、縦隔障害。 | ||||||
呼吸困難。b | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
咳。b | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
胃腸障害。 | ||||||
吐き気。 | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
⁇ 吐。b | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
口内炎/粘膜炎。b | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
下 ⁇ 。b | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
便秘。 | 22 | 0 | 6 | <1。d | 16 | 2d |
腹痛。b | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
胃食道逆流症。b | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||||||
アロペシアブ。 | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
皮膚の発疹。b | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
爪の障害。b | 24 | 2d | 10 | <1。d | 9 | 0 |
手のひら足底紅斑感覚症候群。b、f。 | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
⁇ 。 | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
皮膚の剥離。b | 5 | <1。d | 3 | 0 | 2 | 0 |
皮膚の色素沈着過剰。b | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
筋骨格、結合組織、骨障害。 | ||||||
筋肉痛/関節痛。b | 39 | 8d | 5 | <1。d | 49 | 8d |
筋骨格痛。b | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | ||||||
疲労/無力症。b | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
浮腫。b | 8 | 0 | 5 | <1。d | 9 | 1d |
発熱。 | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
痛み。b | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
胸の痛み。b | 4 | 1d | <1。 | 0 | 5 | 1d |
調査。 | ||||||
体重が減少した。 | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a 国際医学機関評議会(CIOMS)による薬物に関するコア臨床安全情報の準備に関するガイドラインで概説されているシステム臓器クラス。. b 複数のMedDRA優先用語の複合。. c 熱性好中球減少症のNCI CTCグレーディングは、グレード3から5の範囲です。. 3人の患者(1%)がグレード5(致命的な)熱性好中球減少症を経験しました。. その他の好中球減少症関連の死亡(9)は、報告された熱性好中球減少症がない場合に発生しました。. d グレード4のレポートはありません。. e 末 ⁇ 感覚神経障害(NCI CTCスケールでグレーディング)は、次のいずれかの発生として定義されました:反射、 ⁇ 熱感、感覚異常、知覚過敏、知覚低下、低反射神経障害、神経痛、神経炎、神経障害、末 ⁇ 神経障害、神経毒性、痛みに対する反応正常な刺激、感覚異常、多発神経症. 末 ⁇ 運動神経障害は、多巣性運動神経障害、神経筋毒性、末 ⁇ 運動神経障害、および末 ⁇ センサー運動神経障害のいずれかの発生として定義されました。. f 手のひら足底赤血球症(手足症候群)は、研究046で1〜3の重症度スケールで等級付けされました。. |
表5:Ixempryaで治療された転移性または局所進行性乳がんの患者の血液異常。
血液学パラメータ。 | Study046。 | Study081。 | ||||
カペシタビンn = 369のIxemprya。 | カペシタビンn = 368。 | Ixemprya単剤療法n = 126。 | ||||
グレード3(%)。 | グレード4(%)。 | グレード3(%)。 | グレード4(%)。 | グレード3(%)。 | グレード4(%)。 | |
好中球減少症。a | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
白血球減少症(WBC)。 | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
貧血(Hgb)。 | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
血小板減少症。 | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF( ⁇ 粒球コロニー刺激因子)またはGM-CSF( ⁇ 粒球マクロファージ刺激因子)は、研究046および研究081でIxempryaを投与された患者のそれぞれ20%および17%で使用されました。. |
以下の深刻な副作用も、1323人の患者で報告されました。Ixempryaを単剤療法として、またはフェーズ2および3の研究で他の治療法と組み合わせて治療しました。.
感染症と寄生虫症:。 敗血症、肺炎、感染症、好中球減少症感染症、尿路感染症、細菌感染症、腸炎、喉頭炎、下気道感染症。
血液およびリンパ系障害:。 凝固障害、リンパ球減少症。
代謝と栄養障害:。 低ナトリウム血症、代謝性アシドーシス、低カリウム血症、血液量減少症。
神経系障害:。 認知障害、失神、脳出血、異常な協調、 ⁇ 眠。
心臓障害:。 心筋 ⁇ 塞、上室性不整脈、左心室機能障害、狭心症、心房粗動、心筋症、心筋虚血。
血管障害:。 低血圧、血栓症、塞栓症、出血、血液量減少性ショック、血管炎。
呼吸器、胸部、縦隔障害:。 肺炎、低酸素症、呼吸不全、急性肺水腫、発声障害、 ⁇ 頭痛。
胃腸障害:。 回腸炎、大腸炎、胃の排出障害、食道炎、 ⁇ 下障害、胃炎、胃腸出血。
肝胆道疾患:。 急性肝不全、黄 ⁇ 。
皮膚および皮下組織障害:。 多形紅斑。
筋骨格、結合組織障害、骨障害:。 筋力低下、筋肉のけいれん、トリスマス。
腎および尿路障害:。 腎結石症、腎不全。
一般的な障害と管理サイトの条件:。 悪寒。
調査:。 トランスアミナーゼの増加、血中アルカリホスファターゼの増加、ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼの増加。
市販後の経験。
放射線のリコールは、市販後のIxempryaの使用中に報告されています。. この反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されたため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
Ixempryaの過剰摂取の経験は、孤立したケースに限定されます。. これらの症例で報告された副作用には、末 ⁇ 神経障害、疲労、筋骨格痛/筋肉痛、および胃腸症状(吐き気、食欲不振、下 ⁇ 、腹痛、口内炎)が含まれていました。. 誤って受け取った最高用量は100 mg /m²(総用量185 mg)でした。.
Ixempryaの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。. 過剰摂取の場合、患者は注意深く監視され、支持療法が投与されるべきです。.
過剰摂取の管理には、現在の臨床症状を治療するための支援的な医療介入を含める必要があります。.
がん患者では、イキサベピロンは末 ⁇ 血単核細胞の尿細管ダイナミクスに血漿濃度依存効果があり、微小管束の形成として観察されます。. イキサベピロンは、P-gp、MRP-1、およびβIIIチューブリンアイソフォームを過剰発現する薬剤耐性型、またはチューブリン変異を宿す薬剤耐性型を含む、複数のヒト腫瘍異種移植片に対してin vivoで抗腫瘍活性を持っています。. イキサベピロンは、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドなどの複数の薬剤に耐性のあるキセノグラフトで活性があります。. イキサベピロンは、in vivoでカペシタビンと組み合わせて相乗的抗腫瘍活性を示しました。. 直接的な抗腫瘍活性に加えて、イキサベピロンは抗血管新生活性を持っています。.
吸収。
がん患者に40 mg /m²の単回投与のIxempryaを投与した後、平均Cmaxは252 ng / mL(変動係数、CV 56%)、平均AUCは2143 ng•hr / mL(CV 48%)でした。 )。. 通常、Cmaxは3時間の注入の終わりに発生しました。. がん患者では、イキサベピロンの薬物動態は15〜57 mg /m²の用量で直線的でした。.
分布。
定常状態での40 mg /m²イキサベピロンの平均分布量は1000 Lを超えていました。, ヒト血清タンパク質へのイキサベピロンの結合は67〜77%の範囲でした。, ヒト血液中の血中血漿濃度比は、50〜5000 ng / mLの濃度範囲で0.65〜0.85の範囲でした。
代謝。
イキサベピロンは肝臓で広範囲に代謝されます。. In vitroの研究では、イキサベピロンの酸化代謝の主な経路はCYP3A4を経由することが示されました。. イキサベピロンの30を超える代謝産物がヒトの尿と ⁇ に排 ⁇ されます。. 単回代謝物は投与量の6%以上を占めていません。. ヒト肝ミクロソームによってイキサベピロンから生成された生体内変化生成物は、テストされたときにアクティブではありませんでした。 in vitro。 ヒト腫瘍細胞株に対する細胞毒性。.
In vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、臨床的に関連のある濃度のイキサベピロンはCYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、またはCYP2D6を阻害しないことが示されています。. イキサベピロンは、臨床的に関連する濃度で培養されたヒト肝細胞にCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、またはCYP3A4の活性または対応するmRNAレベルを誘発しません。. したがって、イキサベピロンがCYP酵素の基質である薬物の血漿レベルに影響を与える可能性は低いです。.
除去。
イキサベピロンは主に代謝薬として排除されます。. 静脈内投与後。 14[C]患者へのイキサベピロン投与量、投与量の約86%が ⁇ 便(投与量の65%)と尿(投与量の21%)で7日以内に除去されました。. 変化のないイキサベピロンは、それぞれ ⁇ 便と尿中の用量の約1.6%と5.6%を占めました。. イキサベピロンの最終排出半減期は約52時間です。. 3週間ごとに投与されるイキサベピロンの血漿蓄積は予想されません。.
薬物輸送システム。
イキサベピロンは基質であり、薬物排出トランスポーターP糖タンパク質(P-gp)の弱い阻害剤です。 in vitro。 .
イキサベピロンは乳がん耐性タンパク質(BCRP)の基質ではありません。 in vitro。 .
年齢、性別、人種の影響。
676人の癌患者の集団薬物動態分析に基づくと、性別、人種、年齢は、イキサベピロンの薬物動態に有意な影響を与えません。.
QT / QTc間隔に対するイキサベピロンの効果。
イキサベピロンのQT延長の可能性は、進行がん患者を対象とした制御されていない非盲検単回投与試験の一部として評価されました。. 14人の患者が3時間かけて静脈内投与されたIxemprya 40 mg /m²の単回投与を受け、連続ECGが24時間にわたって収集されました。. 最大平均 ⁇ QTcFは、注入終了の1時間後に観察され、8ミリ秒(上部95%CI:12ミリ秒)でした。. Ixemprya投与後、QTcF間隔が450ミリ秒を超える患者や ⁇ QTcFが30ミリ秒を超える患者はいませんでした。. ただし、研究デザインの制限により、イキサベピロンの使用によるQTc間隔のわずかな増加は除外できません。.