コンポーネント：
治療オプション：
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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若年性特発性関節炎。
多関節若年性特発性関節炎。
メトトレキサートと組み合わせた ⁇ ираは、1つ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対する反応が不十分であった2歳の患者の活動性多関節若年性特発性関節炎の治療に適応されます。. メトトレキサートに不耐性がある場合、またはメトトレキサートによる継続的な治療が不適切な場合、 ⁇ ираは単剤療法として投与できます。. ⁇ ираは2歳未満の患者では研究されていません。.
腸炎関連関節炎。
⁇ ираは、従来の治療法に対して不十分な反応を示した、または従来の治療法に不耐性である6歳以上の患者の活動性関節炎関連関節炎の治療に適応されます。.
小児プラーク乾 ⁇ 。
⁇ ираは、局所療法および光線療法に対する反応が不十分であるか、不適切な候補者である4歳の子供および青年の重度の慢性プラーク乾 ⁇ の治療に適応されます。.
小児クローン病。
⁇ ираは、小児患者における中等度から重度の活動性のクローン病の治療に適応されます。 (6歳から。) 一次栄養療法やコルチコステロイドや免疫調節剤などの従来の治療法に対する反応が不十分であった人。, またはそのような治療に不耐性であるか、禁 ⁇ を持っている人。.
小児性ブドウ膜炎。
⁇ ираは、従来の治療法に対して不十分な反応を示した、または従来の治療法に不耐性であった、または従来の治療法が不適切である2歳の患者の小児慢性非感染性前部ブドウ膜炎の治療に適応されます。.
⁇ ира治療は、 ⁇ ираが適応とされる状態の診断と治療を経験した専門医によって開始および監督されるべきです。. 眼科医は、 ⁇ ираによる治療を開始する前に、適切な専門医に相談することをお勧めします。. ⁇ ираで治療された患者には、特別な警告カードを渡してください。.
注射技術の適切なトレーニングの後、医師が適切であると判断した場合、患者は ⁇ ираで自己注射し、必要に応じて医学的フォローアップを行うことができます。.
⁇ ираによる治療中、他の併用療法(例:.、コルチコステロイドおよび/または免疫調節剤)を最適化する必要があります。.
ポソロジー。
小児集団。
若年性特発性関節炎。
2歳からの多関節型若年性特発性関節炎。
2歳からの多関節若年性特発性関節炎の患者に推奨される ⁇ ираの用量は、体重に基づいています(表1)。. ⁇ ираは皮下注射により隔週で投与されます。.
表1。. ⁇ ира多関節若年性特発性関節症の患者への投与量。
| 患者の体重。 | レジメン投与。 |
| 10 kgから<30 kg。 | 隔週で20 mg。 |
| > 30 kg。 | 隔週で40 mg。 |
入手可能なデータは、臨床反応は通常、治療後12週間以内に達成されることを示唆しています。. この期間内に反応しない患者では、継続療法を慎重に再検討する必要があります。.
この適応症では、2歳未満の患者では ⁇ ираの関連使用はありません。.
⁇ ираは、個々の治療のニーズに応じて、他の強みやプレゼンテーションで利用できる場合があります。.
腸炎関連関節炎。
6歳からの ⁇ 炎関連関節炎の患者の推奨用量は、体重に基づいています(表2)。. ⁇ ираは皮下注射により隔週で投与されます。.
表2。. ⁇ ира腸炎関連関節炎の患者さんのための用量。
| 患者の体重。 | レジメン投与。 |
| 15 kgから<30 kg。 | 隔週で20 mg。 |
| > 30 kg。 | 隔週で40 mg。 |
⁇ ираは、6歳未満の ⁇ 炎関連関節炎の患者では研究されていません。.
⁇ ираは、個々の治療のニーズに応じて、他の強みやプレゼンテーションで利用できる場合があります。.
小児プラーク乾 ⁇ 。
4〜17歳のプラーク乾 ⁇ 患者に推奨される ⁇ ираの用量は、体重に基づいています(表3)。. ⁇ ираは皮下注射により投与されます。.
表3。. ⁇ ираプラーク乾 ⁇ の小児患者への投与量。
| 患者の体重。 | レジメン投与。 |
| 15 kgから<30 kg。 | 20 mgの初期用量、その後20 mgが隔週で投与され、初期用量の1週間後に開始されます。 |
| > 30 kg。 | 初期投与量は40 mgで、その後40 mgが隔週で投与され、初期投与の1週間後に開始されます。 |
この期間内に反応しない患者では、16週間を超えて継続して治療することを慎重に検討する必要があります。.
⁇ ираによる再治療が示されている場合、用量と治療期間に関する上記のガイダンスに従う必要があります。.
プラーク乾 ⁇ の小児患者における ⁇ ираの安全性は、平均13か月間評価されています。.
この適応症では、4歳未満の子供には ⁇ ираの関連的な使用はありません。.
⁇ ираは、個々の治療のニーズに応じて、他の強みやプレゼンテーションで利用できる場合があります。.
小児クローン病。
6歳から17歳までのクローン病の患者に推奨される ⁇ ираの用量は、体重に基づいています(表4)。. ⁇ ираは皮下注射により投与されます。.
表4。. クローン病のある小児患者への投与量。
| 患者の体重。 | 誘導線量。 | メンテナンス線量。 第4週から。 |
| <40 kg。 | -0週目に40 mg、2週目に20 mg。 より高い誘導用量を使用すると有害事象のリスクが高くなる可能性があることに気づいた治療へのより迅速な対応が必要な場合、次の用量を使用することができます。 -0週目に80 mg、2週目に40 mg。 | 隔週で20 mg。 |
| > 40 kg。 | -0週目に80 mg、2週目に40 mg。 より高い誘導用量を使用すると有害事象のリスクが高くなる可能性があることに気づいた治療へのより迅速な対応が必要な場合、次の用量を使用することができます。 -0週目に160 mg、2週目に80 mg。 | 隔週で40 mg。 |
反応が不十分な患者は、投与量の増加から恩恵を受ける可能性があります。
-<40 kg:毎週20 mg。
-> 40 kg:毎週40 mgまたは隔週で80 mg。
12週目までに反応しない被験者では、継続療法を慎重に検討する必要があります。.
この適応症では、6歳未満の子供には ⁇ ираの関連的な使用はありません。.
⁇ ираは、個々の治療のニーズに応じて、他の強みやプレゼンテーションで利用できる場合があります。.
小児性ブドウ膜炎。
2歳からのブドウ膜炎の小児患者に対する推奨用量 ⁇ ираは、体重に基づいています(表5)。. ⁇ ираは皮下注射により投与されます。.
小児性ブドウ膜炎では、メトトレキサートとの併用治療なしの ⁇ ираによる治療の経験はありません。.
表5。. ⁇ ираブドウ膜炎の小児患者への投与量。
| 患者の体重。 | レジメン投与。 |
| <30 kg。 | メトトレキサートと組み合わせて隔週で20 mg。 |
| > 30 kg。 | メトトレキサートと組み合わせて隔週で40 mg。 |
⁇ ира療法が開始されると、維持療法の開始の1週間前に、30 kg未満の患者の負荷量40 mgまたは30 kgを超える患者の80 mgを投与できます。. 6歳未満の子供での ⁇ ира負荷量の使用に関する臨床データはありません。.
この適応症では、2歳未満の子供には ⁇ ираの関連使用はありません。.
継続的な長期治療の利益とリスクは毎年評価することをお勧めします。.
⁇ ираは、個々の治療のニーズに応じて、他の強みやプレゼンテーションで利用できる場合があります。.
腎および/または肝障害。
⁇ ираはこれらの患者集団で研究されていません。. 推奨用量は作成できません。.
投与方法。
⁇ ираは皮下注射により投与されます。. 使用方法はすべてパッケージのリーフレットに記載されています。.
⁇ ираは他の強みやプレゼンテーションで利用できます。.
活動性結核または敗血症や日和見感染症などの他の重 ⁇ な感染症。.
中等度から重度の心不全(NYHAクラスIII / IV)。.
トレーサビリティ。
生薬のトレーサビリティを向上させるために、投与された製品の名前とバッチ番号を明確に記録する必要があります。.
感染症。
TNF ⁇ 抗薬を服用している患者は、深刻な感染症にかかりやすくなります。. 肺機能障害は、感染症を発症するリスクを高める可能性があります。. したがって、患者は、 ⁇ ираによる治療の前、最中、後に、結核を含む感染症を注意深く監視する必要があります。. アダリムマブの除去には最大4か月かかる可能性があるため、この期間中は監視を継続する必要があります。.
感染が制御されるまで、慢性または限局性の感染を含む活動性感染症の患者では、 ⁇ ираによる治療を開始すべきではありません。. 結核に曝された患者、およびヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、またはブラストミセス症などの結核または風土病のリスクが高い地域を旅行した患者では、治療を開始する前に ⁇ ираによる治療のリスクと利点を考慮する必要があります(参照。 その他の日和見感染症。).
⁇ ираによる治療を受けている間に新しい感染症を発症した患者は、注意深く監視され、完全な診断評価を受ける必要があります。. 患者が新たな深刻な感染症または敗血症を発症した場合は、 ⁇ ираの投与を中止し、感染が制御されるまで適切な抗菌療法または抗真菌療法を開始する必要があります。. 医師は、再発感染の病歴がある患者、または付随する免疫抑制薬の使用を含む、感染の素因となる可能性のある基礎疾患のある患者での ⁇ ираの使用を検討する場合は注意が必要です。.
深刻な感染症。
細菌、マイコバクテリア、侵襲性真菌、寄生虫、ウイルス、またはリステリア症、レジオネラ症、ニューモシスチスなどの他の日和見感染症による敗血症を含む深刻な感染症が、 ⁇ ираを投与されている患者で報告されています。.
臨床試験で見られる他の深刻な感染症には、肺炎、腎 ⁇ 腎炎、敗血症性関節炎および敗血症が含まれます。. 感染症に関連する入院または致命的な結果が報告されています。.
結核。
結核の再活性化および新たな結核発症を含む結核は、 ⁇ ираを投与されている患者で報告されています。. レポートには、肺および肺外の症例が含まれていました(つまり、. ⁇ 種)結核。.
⁇ ираによる治療を開始する前に、すべての患者は活動性または非活動性(「潜伏」)結核感染の両方について評価する必要があります。. この評価には、結核の患者の病歴、または活動性結核の人への以前の暴露の可能性、および以前および/または現在の免疫抑制療法の詳細な医学的評価を含める必要があります。. 適切なスクリーニング検査(すなわち. ツベルクリン皮膚試験および胸部X線)は、すべての患者で実行する必要があります(ローカル推奨が適用される場合があります)。. これらのテストの実施と結果は、患者警告カードに記録することをお勧めします。. 処方者は、特に重症または免疫不全の患者において、ツベルクリン皮膚検査結果が偽陰性になるリスクを思い出します。.
活動性結核と診断された場合は、 ⁇ ира療法を開始してはなりません。.
以下に説明するすべての状況で、治療の利益/リスクバランスを非常に慎重に検討する必要があります。.
潜在的な結核が疑われる場合は、結核の治療に関する専門知識を持つ医師に相談してください。.
潜在性結核が診断された場合、 ⁇ ираの開始前に、地域の推奨事項に従って、抗結核予防治療から適切な治療を開始する必要があります。.
結核の陰性検査にもかかわらず結核のいくつかのまたは重要な危険因子を有する患者、および適切な経過をたどる潜在性または活動性結核の過去の病歴を有する患者では、抗結核予防治療の使用も考慮されるべきである治療はできません。 確認されます。.
結核の予防的治療にもかかわらず、再活性化された結核の症例は、 ⁇ ираで治療された患者で発生しました。. 活動性結核の治療に成功した一部の患者は、 ⁇ ираによる治療中に結核を再発達させました。.
結核感染を示唆する徴候/症状(例:.、持続的な咳、消耗/体重減少、低悪性度発熱、無気力)は、 ⁇ ираによる治療中または治療後に発生します。.
その他の日和見感染症。
侵襲性真菌感染症を含む日和見感染症は、 ⁇ ираを投与されている患者で観察されています。. これらの感染症は、TNF ⁇ 抗薬を服用している患者では一貫して認識されておらず、これにより適切な治療が遅れ、致命的な結果が得られる場合があります。.
発熱、 ⁇ 怠感、体重減少、汗、咳、呼吸困難、肺浸潤、または付随するショックの有無にかかわらず他の深刻な全身性疾患などの兆候や症状を発症した患者の場合、侵襲性の真菌感染が疑われ、 ⁇ ираの投与は直ちに中止されます。. これらの患者における経験的抗真菌療法の診断と投与は、侵襲性真菌感染症の患者のケアの専門知識を持つ医師と相談して行う必要があります。.
B型肝炎の再活性化。
B型肝炎の再活性化は、このウイルスの慢性保菌者である ⁇ ираを含むTNF ⁇ 抗薬を投与されている患者で発生しています(つまり、. 表面抗原陽性)。. いくつかのケースは致命的な結果をもたらしました。. ⁇ ираによる治療を開始する前に、HBV感染について患者を検査する必要があります。. B型肝炎感染の検査で陽性の患者には、B型肝炎の治療に関する専門知識を持つ医師との協議が推奨されます。.
⁇ ираによる治療を必要とするHBVの保因者は、治療全体および治療終了後の数か月間、活動性HBV感染の兆候と症状がないか注意深く監視する必要があります。. HBVの再活性化を防ぐためのTNF ⁇ 抗薬と併用した抗ウイルス療法でHBVの保因者である患者を治療することからの適切なデータは利用できません。. HBV再活性化を発症した患者では、 ⁇ ираを停止し、適切な支持療法による効果的な抗ウイルス療法を開始する必要があります。.
神経イベント。
⁇ ираを含むTNF ⁇ 抗薬は、まれに、臨床症状の新たな発症または悪化、および/または多発性硬化症および視神経炎を含む中枢神経系の脱髄疾患、およびギランバレー症候群を含む末 ⁇ 脱髄疾患のX線所見と関連付けられています。. 処方者は、既存または最近発症した中枢神経系または末 ⁇ 神経系の脱髄障害のある患者での ⁇ ираの使用を検討する際に注意を払う必要があります。これらの障害のいずれかが発生した場合は、 ⁇ ираの中止を検討する必要があります。. 中間ブドウ膜炎と中枢脱髄障害の間には既知の関連があります。. 神経学的評価は、 ⁇ ира療法の開始前に非感染性中間ブドウ膜炎の患者で、そして治療中に定期的に実施して、既存のまたは発達している中枢脱髄障害を評価する必要があります。.
アレルギー反応。
⁇ ираに関連する深刻なアレルギー反応は、臨床試験中にまれでした。. ⁇ ираに関連する非重 ⁇ なアレルギー反応は、臨床試験ではまれでした。. アナフィラキシーを含む深刻なアレルギー反応の報告は、 ⁇ ира投与後に受け取られました。. アナフィラキシー反応または他の深刻なアレルギー反応が発生した場合、 ⁇ ираの投与を直ちに中止し、適切な治療を開始する必要があります。.
免疫抑制。
⁇ ираで治療された関節リウマチの64人の患者を対象とした研究では、遅延型過敏症のうつ病、免疫グロブリンレベルのうつ病、またはエフェクターT-、B、-NK細胞、単球の列挙の変化の証拠はありませんでした/マクロファージ、および好中球。.
悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患。
TNF ⁇ 抗薬の臨床試験の管理された部分では、対照患者と比較して、TNF ⁇ 抗薬を投与された患者の間でリンパ腫を含む悪性腫瘍のより多くの症例が観察されています。. しかし、その発生はまれでした。. 市販後の設定では、TNF ⁇ 抗薬で治療された患者で白血病の症例が報告されています。. 長期にわたる高活性炎症性疾患を有する関節リウマチ患者では、リンパ腫および白血病のバックグラウンドリスクが高まり、リスクの推定が複雑になります。. 現在の知識では、TNF ⁇ 抗薬で治療された患者のリンパ腫、白血病、およびその他の悪性腫瘍の発症リスクの可能性を排除することはできません。.
致命的な悪性腫瘍は、TNF ⁇ 抗薬(治療の開始– 18歳)で治療された子供、青年、および若年成人(22歳まで)の間で報告されています。. 症例の約半分はリンパ腫でした。. 他のケースはさまざまな異なる悪性腫瘍を表しており、通常は免疫抑制に関連するまれな悪性腫瘍が含まれていました。. TNF ⁇ 抗薬で治療された子供および青年の悪性腫瘍の発症リスクは除外できません。.
アダリムマブで治療された患者では、肝 ⁇ T細胞リンパ腫の市販後のまれな症例が確認されています。. このまれなタイプのT細胞リンパ腫は非常に攻撃的な疾患経過を示し、通常は致命的です。. ⁇ ираを伴うこれらの肝 ⁇ T細胞リンパ腫の一部は、炎症性腸疾患に使用されるアザチオプリンまたは6-メルカプトプリンとの併用治療を受けている若い成人患者で発生しました。. アザチオプリンまたは6-メルカプトプリンと ⁇ ираの組み合わせによる潜在的なリスクは慎重に検討する必要があります。. ⁇ ираで治療された患者における肝 ⁇ T細胞リンパ腫の発症リスクは除外できません。.
悪性腫瘍の病歴のある患者や、悪性腫瘍の発生後も ⁇ ираによる治療が継続されている患者を含む研究は行われていません。. したがって、これらの患者の ⁇ ира治療を検討する際には、追加の注意が必要です。.
すべての患者、特に広範な免疫抑制療法の病歴または乾 ⁇ 患者のPUVA治療歴のある患者は、 ⁇ ираによる治療前および治療中に非黒色腫皮膚がんの存在を調べる必要があります。. メラノーマとメルケル細胞癌は、アダリムマブを含むTNF ⁇ 抗薬で治療された患者でも報告されています。.
中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者で別のTNF ⁇ 抗薬インフリキシマブの使用を評価する探索的臨床試験では、インフリキシマブ治療患者と比較して、主に肺または頭と首の悪性腫瘍が報告されましたコントロール患者。. すべての患者は重度の喫煙の病歴がありました。. したがって、COPD患者や、喫煙による悪性腫瘍のリスクが高い患者にTNF ⁇ 抗薬を使用する場合は注意が必要です。.
現在のデータでは、アダリムマブ治療が異形成または結腸癌の発症リスクに影響を与えるかどうかは不明です。. 異形成または結腸癌のリスクが高い ⁇ 瘍性大腸炎のすべての患者。 (例えば。, 長期にわたる ⁇ 瘍性大腸炎または原発性硬化性胆管炎の患者。) または、異形成または結腸癌の既往歴のある人は、治療前および疾患経過中、定期的に異形成についてスクリーニングする必要があります。. この評価には、大腸内視鏡検査と地域の推奨事項ごとの生検を含める必要があります。.
血液学的反応。
再生不良性貧血を含む汎血球減少症のまれな報告がTNF ⁇ 抗薬で報告されています。. 医学的に重要な血球減少症を含む血液系の有害事象(例:. 血小板減少症、白血球減少症)は ⁇ ираで報告されています。. すべての患者は、血液の異常を示唆する兆候や症状(例:. 持続的な発熱、あざ、出血、 ⁇ 白)。. ⁇ ира療法の中止は、重大な血液異常が確認された患者で検討する必要があります。.
ワクチン接種。
標準の23価肺炎球菌ワクチンとインフルエンザ3価ウイルスワクチン接種に対する同様の抗体反応が、アダリムマブまたはプラセボで治療された関節リウマチの成人226人の被験者を対象とした研究で観察されました。. ⁇ ираを投与されている患者の生ワクチンによる感染の二次感染に関するデータはありません。.
可能であれば、小児患者は、 ⁇ ира療法を開始する前に、現在の予防接種ガイドラインに同意したすべての予防接種を最新の状態にすることをお勧めします。.
⁇ ираの患者は、生ワクチンを除いて、同時ワクチン接種を受けることがあります。. 子宮内でアダリムマブに曝露された乳児への生ワクチンの投与は、妊娠中の母親の最後のアダリムマブ注射後5か月間は推奨されません。.
うっ血性心不全。
別のTNF ⁇ 抗薬によるうっ血性心不全の悪化とうっ血性心不全による死亡率の増加を伴う臨床試験で観察されました。. うっ血性心不全の悪化の症例は、 ⁇ ираを投与されている患者でも報告されています。. 軽度の心不全(NYHAクラスI / II)の患者では、 ⁇ ираを注意して使用する必要があります。. ⁇ ираは、中等度から重度の心不全では禁 ⁇ です。. うっ血性心不全の新たな症状または悪化する症状を発症した患者では、 ⁇ ираによる治療を中止する必要があります。.
自己免疫プロセス。
⁇ ираによる治療は、自己免疫抗体の形成をもたらす可能性があります。. 自己免疫疾患の発症に対する ⁇ ираによる長期治療の影響は不明です。. 患者が ⁇ ираによる治療後にループス様症候群を示唆する症状を発症し、二本鎖DNAに対する抗体が陽性である場合、 ⁇ ираによるさらなる治療は行わないでください。.
生物学的DMARDSまたはTNF ⁇ 抗薬の同時投与。
深刻な感染症は、アナキンラと別のTNF ⁇ 抗薬エタネルセプトを同時に使用した臨床試験で見られ、エタネルセプトのみと比較して臨床的利益は追加されていません。. エタネルセプトとアナキンラ療法の組み合わせで見られる有害事象の性質のため、アナキンラと他のTNF ⁇ 抗薬の組み合わせからも同様の毒性が生じる可能性があります。. したがって、アダリムマブとアナキンラの組み合わせは推奨されません。..
アダリムマブと他の生物学的DMARDS(アナキンラやアバタセプトなど)または他のTNF ⁇ 抗薬の併用投与は、深刻な感染症やその他の潜在的な薬理学的相互作用を含む感染症のリスクの増加の可能性に基づいて推奨されません。..
手術。
⁇ ираで治療された患者の外科手術の安全経験は限られています。. 外科的処置が計画されている場合、アダリムマブの長い半減期を考慮する必要があります。. ⁇ ираの服用中に手術を必要とする患者は、感染がないか注意深く監視し、適切な措置を講じる必要があります。. ⁇ ираを投与されている間に関節形成術を受けている患者の安全経験は限られています。.
小さな腸閉塞。
クローン病の治療に反応しないことは、外科的治療を必要とする可能性のある固定線維性狭 ⁇ の存在を示している可能性があります。. 入手可能なデータは、 ⁇ ираが悪化したり、狭 ⁇ を引き起こしたりしないことを示唆しています。.
高齢者。
65歳以上の ⁇ ира治療を受けた被験者の深刻な感染の頻度(3.7%)は、65歳未満の患者(1.5%)よりも高かった。. それらのいくつかは致命的な結果をもたらしました。. 高齢者を治療するときは、感染のリスクに特に注意を払う必要があります。.
小児集団。
上記の予防接種を参照してください。.
⁇ ираは、機械を運転して使用する能力に小さな影響を与える可能性があります。. ⁇ ираの投与後にめまいおよび視覚障害が発生することがあります。.
安全プロファイルの概要。
⁇ ираは、最大60か月以上の重要な対照試験とオープンラベル試験で9,506人の患者を対象に研究されました。. これらの試験には、短期および長期疾患の関節リウマチ患者が含まれていました。, 若年性特発性関節炎。 (多関節若年性特発性関節炎および ⁇ 炎関連関節炎。) 軸性脊椎関節炎も同様です。 (ASのX線所見のない強直性脊椎炎および軸性脊椎関節炎。) 乾 ⁇ 性関節炎。, クローン病。, ⁇ 瘍性大腸炎。, 乾 ⁇ 。, hidradenitis suprativaおよびuveitis患者。. 重要な対照研究には、 ⁇ ираを投与された6,089人の患者と、対照期間中にプラセボまたはアクティブコンパレータを投与された3,801人の患者が含まれていました。.
重要な研究の二重盲検対照部分での有害事象のために治療を中止した患者の割合は、 ⁇ ираを服用している患者では5.9%、対照治療を受けた患者では5.4%でした。.
最も一般的に報告されている副作用は、感染症(鼻 ⁇ 頭炎、上気道感染症、副鼻腔炎など)、注射部位の反応(紅斑、かゆみ、出血、痛みまたは腫れ)、頭痛、筋骨格痛です。.
⁇ ираの深刻な副作用が報告されています。. ⁇ ираなどのTNF ⁇ 抗薬は免疫系に影響を与え、その使用は感染や癌に対する体の防御に影響を与える可能性があります。.
致命的で生命にかかわる感染症(敗血症、日和見感染症、結核を含む)、HBVの再活性化、およびさまざまな悪性腫瘍(白血病、リンパ腫、HSTCLを含む)も、 ⁇ ираを使用して報告されています。.
深刻な血液学的、神経学的、自己免疫反応も報告されています。. これらには、汎血球減少症、再生不良性貧血、中枢および末 ⁇ 脱髄イベントのまれな報告、ループス、ループス関連の状態およびスティーブンス・ジョンソン症候群の報告が含まれます。.
小児集団。
一般に、小児患者の有害事象は、頻度と種類が成人患者に見られるものと同様でした。.
副作用の表のリスト。
以下の副作用のリストは、臨床試験の経験および市販後の経験に基づいており、以下の表6にシステム臓器クラスと頻度で示されています。 (> 1/10。) 一般的な。 (> 1/100から<1/10。) 珍しい。 (> 1 / 1,000から<1/100。) 珍しい。 (> 1 / 10,000から<1 / 1,000。) 知られていない。 (利用可能なデータから推定することはできません。).4および4.8。.
表6。
望ましくない影響。
| システムオルガンクラス。 | 周波数。 | 副作用。 |
| 感染症と寄生虫症*。
| 非常に一般的です。 | 気道感染症(下気道および上気道感染症、肺炎、副鼻腔炎、 ⁇ 頭炎、鼻 ⁇ 頭炎およびウイルス性肺炎ヘルペスを含む)。 |
| 共通。 | 全身感染。 (敗血症を含む。, カンジダ症とインフルエンザ。) 腸感染症。 (ウイルス性胃腸炎を含む。) 皮膚および軟部組織の感染症。 (パロニキアを含む。, 蜂巣炎。, ⁇ 疹。, 壊死性筋膜炎と帯状 ⁇ 疹。) 耳の感染症。, 口腔感染症。 (単純ヘルペスを含む。, 口腔ヘルペスと歯の感染症。) 生殖管感染症。 (外陰 ⁇ 菌感染症を含む。) 尿路感染症。 (腎 ⁇ 腎炎を含む。) 真菌感染症。, 関節感染症。 | |
| 珍しい。 | 神経感染症(ウイルス性髄膜炎を含む)、日和見感染症および結核(コクシジオイドミセス症、ヒストプラズマ症およびマイコバクテリウムアビウム複合感染症を含む)、細菌感染症、眼感染症、憩室炎。1) | |
| 良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む)*。 | 共通。 | 黒色腫(基底細胞癌および ⁇ 平上皮癌を含む)、良性腫瘍を除く皮膚癌。 |
| 珍しい。 | リンパ腫**、固形臓器腫瘍(乳がん、肺腫瘍、甲状腺腫瘍を含む)、黒色腫**。 | |
| 珍しい。 | 白血病。1) | |
| 知られていない。 | 肝 ⁇ T細胞リンパ腫。1) メルケル細胞癌(皮膚の神経内分 ⁇ 癌)。1) | |
| 血液とリンパ系障害*。 | 非常に一般的です。 | 白血球減少症(好中球減少症および無 ⁇ 粒球症を含む)、貧血。 |
| 共通。 | 白血球増加症、。 血小板減少症。 | |
| 珍しい。 | 特発性血小板減少性紫斑病。 | |
| 珍しい。 | 汎血球減少症。 | |
| 免疫系障害*。 | 共通。 | 過敏症、アレルギー(季節性アレルギーを含む)。 |
| 珍しい。 | サルコイドーシス。1)、血管炎。 | |
| 珍しい。 | アナフィラキシー。1) | |
| 代謝と栄養障害。 | 非常に一般的です。 | 脂質が増加した。 |
| 共通。 | 低カリウム血症、尿酸増加、血中ナトリウム異常、低カルシウム血症、高血糖、低リン血症、脱水。 | |
| 精神障害。 | 共通。 | 気分変化(うつ病を含む)、不安、不眠症。 |
| 神経系障害*。 | 非常に一般的です。 | 頭痛。 |
| 共通。 | 感覚異常(知覚低下を含む)、片頭痛、神経根圧迫。 | |
| 珍しい。 | 脳血管障害。1)、振戦、神経障害。 | |
| 珍しい。 | 多発性硬化症、脱髄障害(例:. 視神経炎、ギランバレー症候群)。 1)。 | |
| 眼疾患。 | 共通。 | 視覚障害、結膜炎、眼 ⁇ 炎、目の腫れ。 |
| 珍しい。 | 複視。 | |
| 耳と迷路の障害。 | 共通。 | めまい。 |
| 珍しい。 | 難聴、耳鳴り。 | |
| 心臓障害*。 | 共通。 | 頻脈。 |
| 珍しい。 | 心筋 ⁇ 塞。1)、不整脈、うっ血性心不全。 | |
| 珍しい。 | 心停止。 | |
| 血管障害。 | 共通。 | 高血圧、紅潮、血腫。 |
| 珍しい。 | 大動脈 ⁇ 、血管動脈閉塞、血栓性静脈炎。 | |
| 呼吸器、胸部および縦隔障害*。 | 共通。 | ⁇ 息、呼吸困難、咳。 |
| 珍しい。 | 肺塞栓症。1)、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、胸水。1) | |
| 珍しい。 | 肺線維症。1) | |
| 胃腸障害。 | 非常に一般的です。 | 腹痛、吐き気、 ⁇ 吐。 |
| 共通。 | GI出血、消化不良、胃食道逆流症、シッカ症候群。 | |
| 珍しい。 | ⁇ 炎、 ⁇ 下障害、顔面浮腫。 | |
| 珍しい。 | 腸 ⁇ 孔。1) | |
| 肝胆道疾患*。 | 非常に一般的。 | 肝酵素の上昇。 |
| 珍しい。 | 胆 ⁇ 炎および胆石症、肝脂肪症、ビリルビン増加。 | |
| 珍しい。 | B型肝炎の肝炎再活性化。1)。 自己免疫性肝炎。1) | |
| 知られていない。 | 肝不全。1) | |
| 皮膚および皮下組織障害。 | 非常に一般的。 | 発疹(剥離性発疹を含む)。 |
| 共通。 | 乾 ⁇ の悪化または新たな発症(手のひら ⁇ 性乾 ⁇ を含む)。1)、じんま疹、あざ(紫斑を含む)、皮膚炎(湿疹を含む)、爪甲炎、多汗症、脱毛症。1)、そう ⁇ 。 | |
| 珍しい。 | 寝汗、傷跡。 | |
| 珍しい。 | 多形性紅斑。1)、スティーブンス・ジョンソン症候群。1)、血管浮腫。1)、皮膚血管炎。1) | |
| 知られていない。 | 皮膚筋炎の症状の悪化。1) | |
| 筋骨格系および結合組織障害。 | 非常に一般的です。 | 筋骨格痛。 |
| 共通。 | 筋肉のけいれん(血中クレアチンホスホキナーゼの増加を含む)。 | |
| 珍しい。 | 横紋筋融解症、全身性エリテマトーデス。 | |
| 珍しい。 | ループス様症候群。1) | |
| 腎および尿路障害。 | 共通。 | 腎障害、血尿。 |
| 珍しい。 | 夜間。 | |
| 生殖器系と乳房障害。 | 珍しい。 | 勃起不全。 |
| 一般的な障害と投与部位の状態*。 | 非常に一般的。 | 注射部位反応(注射部位紅斑を含む)。 |
| 共通。 | 胸の痛み、浮腫、発熱。1) | |
| 珍しい。 | 炎症。 | |
| 調査*。 | 共通。 | 凝固および出血障害(活性化部分トロンボプラスチン時間の延長を含む)、自己抗体検査陽性(二本鎖DNA抗体を含む)、血中乳酸デヒドロゲナーゼが増加。 |
| けが、中毒、手続き上の合併症。 | 共通。 | 治癒障害。 |
**オープンラベル拡張研究を含む。
1) 自発的な報告データを含みます。
ブドウ膜炎。
⁇ ираで隔週治療されたブドウ膜炎患者の安全性プロファイルは、 ⁇ ираの既知の安全プロファイルと一致していました。.
選択した副作用の説明。
注射部位の反応。
成人と子供を対象とした重要な対照試験では、 ⁇ ираで治療された患者の12.9%が注射部位の反応(紅斑および/またはかゆみ、出血、痛みまたは腫れ)を発症したのに対し、プラセボまたはアクティブコントロールを投与された患者の7.2%。. 注射部位の反応は一般に医薬品の中止を必要としませんでした。.
感染症。
成人と子供を対象とした重要な対照試験では、感染率は、 ⁇ ираで治療された患者では患者1年あたり1.51、プラセボおよびアクティブな対照治療を受けた患者では患者1年あたり1.46でした。. 感染症は主に鼻 ⁇ 頭炎、上気道感染症、副鼻腔炎で構成されていました。. 感染が解消した後、ほとんどの患者は ⁇ ираを続けました。.
深刻な感染症の発生率は、 ⁇ ира治療を受けた患者では患者1年あたり0.04、プラセボおよびアクティブコントロール治療を受けた患者では患者1年あたり0.03でした。.
⁇ ираを使用した管理されたオープンラベルの成人および小児の研究では、結核( ⁇ 粒および肺外の場所を含む)および侵襲性の日和見感染症(例:. ⁇ 種性または肺外ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス、カンジダ症、アスペルギルス症およびリステリア症)。. 結核の症例のほとんどは、治療開始後最初の8か月以内に発生し、潜伏疾患の再燃を反映している可能性があります。.
悪性腫瘍およびリンパ増殖性疾患。
若年性特発性関節炎(多関節性若年性特発性関節炎および ⁇ 炎関連関節炎)の患者を対象とした ⁇ ира試験中に655.6患者年の曝露がある249人の小児患者で悪性腫瘍は観察されませんでした。. さらに、クローン病の小児患者を対象とした ⁇ ира試験中に、498.1患者年の曝露がある192人の小児患者では悪性腫瘍は観察されませんでした。. 慢性プラーク乾 ⁇ の小児患者を対象とした ⁇ ира試験中に80.0患者年の曝露があった77人の小児患者では、悪性腫瘍は観察されませんでした。. ⁇ u炎の小児患者を対象とした ⁇ ира試験中に58.4患者年の曝露がある60人の小児患者では、悪性腫瘍は観察されませんでした。.
中等度から重度の活動性関節リウマチの患者を対象とした、少なくとも12週間の成人における重要な ⁇ ира試験の管理された部分の間。, 強直性脊椎炎。, ASのX線所見のない軸性脊椎関節炎。, 乾 ⁇ 性関節炎。, 乾 ⁇ 。, hidradenitis suppurativa。, クローン病。, ⁇ 瘍性大腸炎およびブドウ膜炎。, 悪性腫瘍。, リンパ腫および非黒色腫皮膚がん以外。, ある割合で観察された。 (95%信頼区間。) 6.8の。 (4.4。, 10.5。) 5,291 ⁇ ира治療を受けた患者のうち、1,000患者年あたり。 対。 3,444人の対照患者の1,000患者年あたり6.3(3.4、11.8)の割合(治療期間の中央値は ⁇ ираで4.0か月、対照治療患者で3.8か月)。. 非黒色腫皮膚がんの発生率(95%信頼区間)は、 ⁇ ира治療を受けた患者の1,000患者年あたり8.8(6.0、13.0)、対照患者の1,000患者年あたり3.2(1.3、7.6)でした。 。. これらの皮膚癌のうち、 ⁇ 平上皮癌は、 ⁇ ира治療を受けた患者の1,000患者年あたり2.7(1.4、5.4)、1,000患者年あたり0.6(0.1、4.5)の割合で発生しました。コントロール患者。. リンパ腫の割合(95%信頼区間)は、 ⁇ ира治療を受けた患者の1,000患者年あたり0.7(0.2、2.7)、対照患者の1,000患者年あたり0.6(0.1、4.5)でした。.
これらの試験の管理された部分と、継続的かつ完了したオープンラベル延長試験を、6,427人の患者と26,439人以上の患者年の治療を含む約3.3年の期間の中央値と組み合わせる場合。, 悪性腫瘍の観察された率。, リンパ腫および非黒色腫の皮膚がん以外は、患者1,000人あたり約8.5人です。. 非黒色腫皮膚がんの観察された率は、1,000患者年あたり約9.6であり、リンパ腫の観察された率は、1,000患者年あたり約1.3です。.
2003年1月から2010年12月までの市販後の経験では、主に関節リウマチの患者で、報告された悪性腫瘍の発生率は、1,000人の患者の治療年あたり約2.7です。. 非黒色腫皮膚癌とリンパ腫の報告率は、それぞれ1,000患者の治療年あたり約0.2と0.3です。.
アダリムマブで治療された患者では、肝 ⁇ T細胞リンパ腫の市販後のまれな症例が報告されています。.
自己抗体。
患者は、関節リウマチの研究で複数の時点で自己抗体の血清サンプルを検査しましたIâ ⁇ ’V.これらの試験では。, ⁇ ираで治療された患者の11.9%、プラセボとアクティブコントロールの8.1%で、ベースラインの抗核抗体価が陰性であった患者は、24週目に陽性力価を報告しました。. すべての関節リウマチと乾 ⁇ 性関節炎の研究で ⁇ ираで治療された3,441人のうち2人の患者は、新しい発症ループス様症候群を示唆する臨床徴候を発症しました。. 治療の中止後、患者は改善した。. ⁇ 腎炎や中枢神経系の症状を発症した患者はいなかった。.
肝胆道イベント。
関節リウマチと乾 ⁇ 性関節炎の患者を対象とした ⁇ ираの対照第3相試験では、4〜104週間の範囲の対照期間があり、ALTの上昇が3 x ULNを超え、 ⁇ ира治療患者の3.7%と対照治療患者の1.6%で発生しました。.
4〜17歳の多関節型若年性特発性関節炎および6〜17歳の ⁇ 炎関連関節炎の患者を対象とした ⁇ ираの対照第3相試験では、ALT上昇> 3 x ULNが ⁇ ира治療患者の6.1%で発生しましたコントロールで治療された患者の1.3%。. ほとんどのALTの上昇は、メトトレキサートの併用で発生しました。. 2〜4歳未満の多関節若年性特発性関節炎の患者を対象とした ⁇ ираの第3相試験では、ALT上昇が3 x ULNを超えていませんでした。.
4〜52週間の範囲の対照期間のクローン病および ⁇ 瘍性大腸炎の患者を対象とした ⁇ ираの対照第3相試験。. ALTの上昇> 3 x ULNは、 ⁇ ира治療を受けた患者の0.9%と対照治療を受けた患者の0.9%で発生しました。.
52週間までの治療で体重調整誘導療法を受けた2つの体重調整維持投与レジメンの有効性と安全性を評価した小児クローン病の患者を対象とした ⁇ ираの第3相試験。, ALTの上昇> 3 x ULNは2.6%で発生しました。 (5/192。) ベースラインで4人が併用免疫抑制剤を投与されていた患者のうち。.
12〜24週間の範囲の対照期間のプラーク乾 ⁇ 患者における ⁇ ираの対照第3相試験では、ALTの上昇> 3 x ULNが ⁇ ира治療患者の1.8%と対照治療患者の1.8%で発生しました。.
プラーク乾 ⁇ の小児患者を対象とした ⁇ ираの第3相試験では、ALTの上昇が3 x ULNを超えていませんでした。.
⁇ ираの対照試験で。 (0週目に80 mgの初期用量、その後1週目から隔週で40 mg。) ⁇ ира治療および対照治療を受けた患者における暴露の中央値が166.5日、105.0日である、最大80週間のブドウ膜炎の成人患者。, それぞれ。, ALTの上昇> 3 x ULNは、 ⁇ ира治療を受けた患者の2.4%と対照治療を受けた患者の2.4%で発生しました。.
臨床試験のすべての適応症全体で、ALTが上昇した患者は無症候性であり、ほとんどの場合、上昇は一過性であり、継続的な治療で解決されました。. ただし、アダリムマブを投与されている患者の自己免疫性肝炎を含む肝炎など、肝不全に先行する可能性のある肝不全および重症度の低い肝障害の市販後報告もあります。.
アザチオプリン/ 6-メルカプトプリンとの同時治療。
成人のクローン病の研究では、 ⁇ ираとazathioprine / 6-mercaptopurineの組み合わせにより、 ⁇ ираのみと比較して、悪性および深刻な感染関連の有害事象の発生率が高くなりました。.
疑わしい副作用の報告。
医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキームを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcardまたはGoogle PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索します。
臨床試験中に用量制限毒性は観察されなかった。. 評価された最高用量レベルは、10 mg / kgの複数回の静脈内投与であり、これは推奨用量の約15倍です。.
薬物療法グループ:免疫抑制剤、腫瘍壊死因子アルファ(TNF- ⁇ ±)阻害剤。.
ATCコード:L04AB04。
行動のメカニズム。
アダリムマブはTNFに特異的に結合し、p55およびp75細胞表面TNF受容体との相互作用をブロックすることにより、TNFの生物学的機能を中和します。.
アダリムマブはまた、白血球の移動に関与する接着分子のレベルの変化(ELAM-1、VCAM-1、ICとICAM-1)を含む、TNFによって誘発または規制される生物学的応答を調節します。50 of0.1-0.2 nM)。.
薬力学的効果。
⁇ ираによる治療後、患者のベースラインと比較して、炎症の急性期反応物(C反応性タンパク質(CRP)および赤血球沈降速度(ESR))および血清サイトカイン(IL-6)のレベルの急速な低下が観察されました関節リウマチ。. 軟骨破壊の原因となる組織のリモデリングを生成するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP-1およびMMP-3)の血清レベルも、 ⁇ ира投与後に減少しました。. ⁇ ираで治療された患者は通常、慢性炎症の血液学的兆候の改善を経験しました。.
CRPレベルの急速な低下は、多関節型若年性特発性関節炎、クローン病、 ⁇ 瘍性大腸炎、 ⁇ ираによる治療後の ⁇ 毛性 ⁇ 疹の患者でも観察されました。. クローン病の患者では、TNF ⁇ ±の発現の大幅な減少を含む、結腸内の炎症マーカーを発現する細胞数の減少が見られました。. 腸粘膜の内視鏡検査は、アダリムマブ治療患者における粘膜治癒の証拠を示しています。.
臨床効果と安全性。
若年性特発性関節炎(JIA)。
多関節若年性特発性関節炎(pJIA)。
⁇ ираの安全性と有効性は、さまざまなJIA発症型(最も頻繁にリウマチ因子陰性または陽性多発性関節炎および拡張型)の活動性多関節または多関節コースの若年性特発性関節炎の子供を対象とした2つの研究(pJIA IおよびII)で評価されました ⁇ 関節炎)。.
pJIA I
⁇ ираの安全性と有効性は、多関節JIAの171人の子供(4〜17歳)を対象とした多施設無作為化二重盲検並行群研究で評価されました。相(OL LI)のオープンラベル鉛では、患者はMTX(メトトレキサート)治療または非MTX治療の2つのグループに層別化されました。. 非MTX層にいた患者は、治験薬投与の少なくとも2週間前に、na ⁇ veであるか、MTXから撤退した。. 患者は安定した用量のNSAIDまたはプレドニゾン(â ⁇ ¤0.2 mg / kg /日または最大10 mg /日)を維持した。. OL LIフェーズでは、すべての患者が24 mg / mを投与されました。2 16週間、隔週で最大40 mg ⁇ ира。. OL LIフェーズ中に受けた年齢と最小、中央値、最大線量による患者の分布を表7に示します。.
表7。
OL LIフェーズ中に受けた年齢およびアダリムマブ用量別の患者の分布。
| 年齢層。 | ベースラインnの患者数(%)。 | 最小、中央値、最大線量。 |
| 4〜7年。 | 31(18.1)。 | 10、20、25 mg。 |
| 8〜12年。 | 71(41.5)。 | 20、25、40 mg。 |
| 13〜17年。 | 69(40.4)。 | 25、40、40 mg。 |
16週目に小児ACR 30の反応を示した患者は、二重盲検(DB)相に無作為化される資格があり、 ⁇ ира24 mg / mのいずれかを受けました。2 最大40 mgまで、またはプラセボを隔週でさらに32週間または疾患が発症するまで。. 疾患フレア基準は、6つの小児ACRコア基準の3つ以上、2つのアクティブな関節、および6つの基準のうち1つ以下の基準で30%を超える改善で、ベースラインから30%を超える悪化として定義されました。. 32週間後または疾患フレアで、患者はオープンラベル延長フェーズに登録する資格がありました。.
表8。
JIA研究のPCR 30応答。
| 層。 | MTX。 | MTXなし。 | ||
| フェーズ。 |
|
| ||
| OL-LI 16週間。 |
|
| ||
| Ped ACR 30応答(n / N)。 | 94.1%(80/85)。 | 74.4%(64/86)。 | ||
| 有効性の結果。 | ||||
| ダブルブラインド32週間。 | ⁇ ира/ MTX。 (N = 38)。 | プラセボ/ MTX。 (N = 37)。 | ⁇ ира。 (N = 30)。 | プラセボ。 (N = 28)。 |
| 32週間の終わりに病気が再発します。a (n / N)。 | 36.8%(14/38)。 | 64.9%(24/37)。b | 43.3%(13/30)。 | 71.4%(20/28)。c |
| 病気のフレアまでの時間の中央値。 | > 32週間。 | 20週間。 | > 32週間。 | 14週間。 |
a Ped ACR 30/50/70の応答48週目は、プラセボで治療された患者の応答よりも大幅に大きくなります。
b p = 0.015。
c p = 0.031。
16週目に回答した人(n = 144)の中で、小児ACR 30/50/70/90の回答は、研究全体を通じて ⁇ ираを投与された患者のOLEフェーズで最大6年間維持されました。. 19人の被験者すべてで、ベースライン年齢グループ4〜12の11人とベースライン年齢グループ13〜17歳の8人が6年以上治療されました。.
全体的な反応は概して良好であり、 ⁇ ира単独と比較して、 ⁇ ираとMTXの組み合わせで治療した場合、抗体を発現する患者は少なかった。. これらの結果を考慮して、 ⁇ ираはMTXと組み合わせて使用 すること、およびMTXの使用が適切でない患者の単剤療法として使用することをお勧めします。.
pJIA II。
⁇ ираの安全性と有効性は、中程度から重度の活動性多関節JIAの32人の子供(2〜<4歳または4歳以上<15 kg)を対象とした非盲検多施設研究で評価されました。患者は24 mg / mを受けました。2 ⁇ ираの体表面積(BSA)は、少なくとも24週間のSC注射による単回投与として、隔週で最大20 mgまでです。. 研究中、ほとんどの被験者はMTXの併用を使用し、コルチコステロイドまたはNSAIDの報告使用量は少なくなりました。.
12週目と24週目では、PedACR30の応答は、観測されたデータアプローチを使用して、それぞれ93.5%と90.0%でした。. 12週目と24週目にPedACR50 / 70/90を投与された被験者の割合は、それぞれ90.3%/ 61.3%/ 38.7%と83.3%/ 73.3%/ 36.7%でした。. 24週目に(小児ACR 30)反応した人(30人の患者のうちn = 27)の中で、小児ACR 30の反応は、この期間を通じて ⁇ ираを投与された患者のOLEフェーズで最大60週間維持されました。. 全体として、20人の被験者が60週間以上治療されました。.
腸炎関連関節炎。
⁇ ираの安全性と有効性は、中等度の ⁇ 炎関連関節炎の46人の小児患者(6〜17歳)を対象とした多施設無作為化二重盲検試験で評価されました。. 患者は無作為に割り付けられ、24 mg / mのいずれかを受けました。2 ⁇ ираの体表面積(BSA)は最大40 mgまで、またはプラセボは隔週で12週間。. 二重盲検期間の後に、患者が24 mg / mを投与された非盲検(OL)期間が続きます。2 ⁇ ираのBSAは、最大192週間、皮下投与で隔週で最大40 mgまで。. 主要評価項目は、関節炎の活発な関節の数におけるベースラインから12週目への変化率でした。 (運動の喪失と痛みおよび/または圧痛を伴う変形または関節によるものではない腫れ。) これは-62.6%の平均パーセント減少で達成されました。 (中央値パーセントの変化-88.9%。) -11.6%と比較した ⁇ ираグループの患者。 (中央値パーセントの変化-50.0%。) プラセボ群の患者。. 関節炎のある活動性関節の数の改善は、研究に残った ⁇ ираグループの31人中26人(84%)の患者の156週までのOL期間中に維持されました。. 統計的には有意ではありませんが、患者の大多数は、 ⁇ 炎の部位数、圧痛関節数(TJC)、腫れた関節数(SJC)、小児ACR 50応答、小児ACR 70応答などの二次エンドポイントで臨床的改善を示しました。.
関節リウマチの成人。
⁇ ираは、すべての関節リウマチの臨床試験で3,000人以上の患者で評価されました。. ⁇ ираの有効性と安全性は、5つの無作為化二重盲検対照試験で評価されました。. 一部の患者は最長120か月間治療されました。.
RA研究Iは、18歳を超える中等度から重度の活動性関節リウマチの患者271人を評価しました。, 少なくとも1つの疾患修飾を伴う治療に失敗した。, 抗リウマチ薬であり、12.5〜25 mgの用量でメトトレキサートの有効性が不十分でした。 (メトトレキサート不耐性の場合は10 mg。) 毎週、そのメトトレキサートの用量は毎週10〜25 mgで一定のままでした。. 20、40、または80 mgの ⁇ ираまたはプラセボの用量が隔週で24週間投与されました。.
RA研究IIは、18歳を超え、少なくとも1つの疾患修飾性抗リウマチ薬による治療が失敗した中等度から重度の関節リウマチの患者544人を評価しました。. 20または40 mgの ⁇ ираの用量は、隔週でプラセボを隔週で、または26週間毎週皮下注射によって投与されました。プラセボは同じ期間、毎週与えられました。. 他の疾患修飾性抗リウマチ薬は許可されませんでした。.
RA研究IIIは、18歳を超え、12.5〜25 mgの用量でメトトレキサートに効果のない反応を示した、または毎週10 mgのメトトレキサートに不耐性であった中等度から重度の関節リウマチの619人の患者を評価しました。. この研究には3つのグループがありました。. 最初のプラセボ注射は、毎週52週間受けました。. 2つ目は、52週間、毎週20 mgの ⁇ ираを投与されました。. 3番目のグループは、隔週で40 mgの ⁇ ираをプラセボ注射で隔週で投与されました。. 最初の52週間の完了時に、457人の患者が非盲検延長段階に登録し、40 mgの ⁇ ира/ MTXが隔週で最大10年間投与されました。.
RA研究IVは主に、18歳を超える中等度から重度の活動性関節リウマチの636人の患者の安全性を評価しました。. 患者は、疾患修飾性、抗リウマチ薬療法を受けるか、治療が最低28日間安定していれば、既存のリウマチ療法を続けることが許可されました。. これらの治療法には、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンおよび/または金塩が含まれます。. 患者は、24週間、隔週で40 mgの ⁇ ираまたはプラセボに無作為化されました。.
RA研究Vは、中等度から重度の活動性関節リウマチ(平均疾患持続期間が9か月未満)の成人患者799メトトレキサートナイベを評価しました。. この研究では、1週間おきに ⁇ ира40 mg /メトトレキサート併用療法、隔週で ⁇ ира40 mgの単剤療法、およびメトトレキサート単剤療法が関節リウマチの兆候と症状および進行率を104週間低下させる効果を評価しました。. 最初の104週間の完了時に、497人の患者が非盲検延長段階に登録し、40 mgの ⁇ ираが隔週で最大10年間投与されました。.
RA研究I、II、IIIの主エンドポイントとRA研究IVの二次エンドポイントは、24週目または26週目にACR 20応答を達成した患者の割合でした。. RA研究Vの主要評価項目は、52週目にACR 50応答を達成した患者の割合でした。. RA研究IIIおよびVは、疾患の進行が52週間遅れると追加の主要評価項目がありました(X線の結果で検出)。. RA研究IIIには、生活の質の変化の主要なエンドポイントもありました。.
ACR応答。
ACR 20、50、70の応答を達成した ⁇ ира治療患者の割合は、RA研究I、II、III全体で一貫していた。 40 mgを隔週投与した結果を表9にまとめます。.
| 表9。 プラセボ対照試験におけるACR応答。 (患者の割合)。
| ||||||
| 応答。 | RAスタディIa** | RAスタディII。a** | RAスタディIII。a**
| |||
| プラセボ/ MTX。c n = 60。 | ⁇ ира。b/ MTX。c n = 63。 | プラセボ。 n = 110。 | ⁇ ира。b n = 113。 | プラセボ/ MTX。c n = 200。 | ⁇ ира。b/ MTX。c n = 207。 | |
| ACR 20。 | ||||||
| 6ヶ月。 | 13.3%。 | 65.1%。 | 19.1%。 | 46.0%。 | 29.5%。 | 63.3%。 |
| 12ヶ月。 | NA | NA | NA | NA | 24.0%。 | 58.9%。 |
| ACR 50。 |
|
|
|
| ||
| 6ヶ月。 | 6.7%。 | 52.4%。 | 8.2%。 | 22.1%。 | 9.5%。 | 39.1%。 |
| 12ヶ月。 | NA | NA | NA | NA | 9.5%。 | 41.5%。 |
| ACR 70。 |
|
|
|
| ||
| 6ヶ月。 | 3.3%。 | 23.8%。 | 1.8%。 | 12.4%。 | 2.5%。 | 20.8%。 |
| 12ヶ月。 | NA | NA | NA | NA | 4.5%。 | 23.2%。 |
| a RA研究Iは24週間、RA研究IIは26週間、RA研究IIIは24および52週間です。 b 40 mg ⁇ ираを隔週で投与。 c MTX =メトトレキサート。 ** p <0.01、 ⁇ ира。 対。 プラセボ。 | ||||||
RA研究I-IVでは、ACR応答基準のすべての個々のコンポーネント(圧痛および腫れた関節の数、医師と患者の疾患活動と痛みの評価、障害指数(HAQ)スコア、およびCRP(mg / dl)値)が24で改善されましたプラセボと比較して26週間。. RA研究IIIでは、これらの改善は52週間を通じて維持されました。.
RA研究IIIのオープンラベル延長では、ACRレスポンダーであったほとんどの患者は、最長10年間追跡されたときに応答を維持しました。. 隔週で ⁇ ира40 mgに無作為化された207人の患者のうち、114人の患者が隔週で ⁇ ира40 mgを5年間続けました。. そのうち、86人の患者(75.4%)がACR 20の反応を示しました。 72人の患者(63.2%)がACR 50の反応を示しました。 41人の患者(36%)がACR 70の反応を示しました。. 207人の患者のうち、81人の患者が10年間隔週で ⁇ ира40 mgを継続しました。. そのうち、64人の患者(79.0%)がACR 20の反応を示しました。 56人の患者(69.1%)がACR 50の反応を示しました。 43人の患者(53.1%)がACR 70の反応を示しました。.
RA研究IVでは、 ⁇ ираと標準治療で治療された患者のACR 20応答は、プラセボと標準治療で治療された患者よりも統計的に有意に優れていました(p <0.001)。.
RA研究I-IVでは、 ⁇ ира治療を受けた患者は、治療開始後1〜2週間で、プラセボと比較して統計的に有意なACR 20および50の応答を達成しました。.
メトトレキサートナイブであった初期の関節リウマチ患者を対象としたRA研究Vでは、 ⁇ ираとメトトレキサートの併用療法により、メトトレキサート単剤療法よりも速く、有意に大きなACR応答が得られ、52週目に ⁇ ира単剤療法が行われ、104週目に応答が持続しました(表10を参照)。.
| 表10。 RAスタディVのACR応答 (患者の割合)。
| |||||||
| 応答。 | MTX。 n = 257。 | ⁇ ира。 n = 274。 | ⁇ ира/ MTX。 n = 268。 | p値。a | p値。b | p値。c | |
| ACR 20。 |
|
|
|
|
|
| |
| 第52週。 | 62.6%。 | 54.4%。 | 72.8%。 | 0.013。 | <0.001。 | 0.043。 | |
| 第104週。 | 56.0%。 | 49.3%。 | 69.4%。 | 0.002。 | <0.001。 | 0.140。 | |
| ACR 50。 |
|
|
|
|
|
| |
| 第52週。 | 45.9%。 | 41.2%。 | 61.6%。 | <0.001。 | <0.001。 | 0.317。 | |
| 第104週。 | 42.8%。 | 36.9%。 | 59.0%。 | <0.001。 | <0.001。 | 0.162。 | |
| ACR 70。 |
|
|
|
|
|
| |
| 第52週。 | 27.2%。 | 25.9%。 | 45.5%。 | <0.001。 | <0.001。 | 0.656。 | |
| 第104週。 | 28.4%。 | 28.1%。 | 46.6%。 | <0.001。 | <0.001。 | 0.864。 | |
| a。. p値は、Mann-Whitney Uテストを使用したメトトレキサート単剤療法と ⁇ ира/メトトレキサート併用療法のペアワイズ比較によるものです。. b。. p値は、Mann-Whitney Uテストを使用した ⁇ ира単剤療法と ⁇ ира/メトトレキサート併用療法のペアワイズ比較によるものです。 c。. p値は、Mann-Whitney Uテストを使用した ⁇ ира単剤療法とメトトレキサート単剤療法のペアワイズ比較によるものです。 | |||||||
RA研究Vのオープンラベル延長では、ACR応答率は、最長10年間追跡されたときに維持されました。. 隔週で ⁇ ира40 mgに無作為化された542人の患者のうち、170人の患者が10年間隔週で ⁇ ира40 mgを継続しました。. そのうち、154人の患者(90.6%)がACR 20の反応を示しました。 127人の患者(74.7%)がACR 50の反応を示しました。 102人の患者(60.0%)がACR 70の反応を示しました。.
52週目に、 ⁇ ира/メトトレキサート併用療法を受けた患者の42.9%が臨床的寛解を達成しました(DAS28(CRP)<2.6)。これに対し、メトトレキサート単剤療法を受けた患者の20.6%と ⁇ ира単剤療法を受けた患者の23.4%。. ⁇ ира/メトトレキサートの併用療法は、最近中等度から重度の関節リウマチと診断された患者の低疾患状態を達成する上で、メトトレキサート(p <0.001)および ⁇ ира単剤療法(p <0.001)よりも臨床的および統計的に優れていました。. 2つの単剤療法群の反応は同様でした(p = 0.447)。. オープンラベル延長試験に参加した ⁇ ира単剤療法または ⁇ ира/メトトレキサート併用療法に最初に無作為化された342人の被験者のうち、171人の被験者が10年間の ⁇ ира治療を完了しました。. そのうち、109人の被験者(63.7%)が10年で寛解していると報告されています。.
X線撮影応答。
RA研究IIIでは、 ⁇ ираで治療された患者の関節リウマチの平均持続時間は約11年でしたが、構造的関節損傷はX線写真で評価され、修正された総シャープスコア(TSS)とそのコンポーネント、侵食スコア、関節腔狭 ⁇ の変化として表されましたスコア。. ⁇ ира/メトトレキサート患者は、6か月と12か月でメトトレキサート単独を投与された患者よりもX線撮影の進行が有意に少ないことを示しました(表11を参照)。.
RAスタディIIIのオープンラベル拡張では、構造的損傷の進行率の低下が患者のサブセットで8年間と10年間維持されます。. 8年間で、もともと40 mg ⁇ ираで隔週で治療された207人の患者のうち81人がX線検査で評価されました。. そのうち、48人の患者は、mTSSのベースラインからの変化によって定義された構造的損傷の進行が0.5以下であることを示さなかった。. 10年間で、もともと40 mg ⁇ ираで隔週で治療された207人の患者のうち79人がX線検査で評価されました。. そのうち、40人の患者は、mTSSのベースラインからの変化によって定義された構造的損傷の進行が0.5以下であることを示さなかった。.
| 表11。 RAスタディIIIの12か月間の放射線平均変化。 | ||||
|
| プラセボ/ MTX。a | ⁇ ира/ MTX。 隔週で40 mg。 | プラセボ/ MTX- ⁇ ира/ MTX(95%信頼区間。b) | p値。 |
| 合計シャープスコア。 | 2.7。 | 0.1。 | 2.6(1.4、3.8)。 | <0.001。c |
| 侵食スコア。 | 1.6。 | 0.0。 | 1.6(0.9、2.2)。 | <0.001。 |
| JSN。d スコア。 | 1.0。 | 0.1。 | 0.9(0.3、1.4)。 | 0.002。 |
aメトトレキサート。
bメトトレキサートと ⁇ ираの間の変化スコアの違いに対する95%の信頼区間。.
cランク分析に基づいています。
dジョイントスペースナロー。
RA研究Vでは、構造的関節損傷がX線写真で評価され、修正された合計シャープスコアの変化として表されました(表12を参照)。.
| 表12。 RAスタディVの52週目の放射線平均変化。 | ||||||
| MTX。 n = 257。 (95%信頼区間)。 | ⁇ ира。 n = 274。 (95%信頼区間)。 | ⁇ ира/ MTX。 n = 268。 (95%信頼区間)。 | p値。a | p値。b | p値。c | |
| 合計シャープスコア。 | 5.7(4.2-7.3)。 | 3.0(1.7-4.3)。 | 1.3(0.5-2.1)。 | <0.001。 | 0.0020。 | <0.001。 |
| 侵食スコア。 | 3.7(2.7-4.7)。 | 1.7(1.0-2.4)。 | 0.8(0.4-1.2)。 | <0.001。 | 0.0082。 | <0.001。 |
| JSNスコア。 | 2.0(1.2-2.8)。 | 1.3(0.5-2.1)。 | 0.5(0-1.0)。 | <0.001。 | 0.0037。 | 0.151。 |
| a p値は、Mann-Whitney Uテストを使用したメトトレキサート単剤療法と ⁇ ира/メトトレキサート併用療法のペアワイズ比較によるものです。. b p値は、Mann-Whitney Uテストを使用した ⁇ ира単剤療法と ⁇ ира/メトトレキサート併用療法のペアワイズ比較によるものです。 c p値は、Mann-Whitney Uテストを使用した ⁇ ира単剤療法とメトトレキサート単剤療法のペアワイズ比較によるものです。 | ||||||
52週間と104週間の治療後。, 進行のない患者の割合。 (変更された合計シャープスコアâ ⁇ ¤0.5のベースラインからの変更。) ⁇ ира/メトトレキサートの併用療法では有意に高かった。 (それぞれ63.8%と61.2%。) メトトレキサート単剤療法と比較。 (それぞれ37.4%と33.5%。, p <0.001。) ⁇ ира単剤療法。 (50.7%。, p <0.002および44.5%。, p <0.001それぞれ。).
RA研究Vのオープンラベル拡張では、変更された合計シャープスコアの10年目のベースラインからの平均変化は、メトトレキサート単剤療法、 ⁇ ира単剤療法および ⁇ ира/メトトレキサート併用療法に最初に無作為化された患者で、それぞれ10.8、9.2、3.9でした。. X線検査が進行していない患者の対応する割合は、それぞれ31.3%、23.7%、36.7%でした。.
生活の質と身体機能。
健康関連の生活の質と身体機能は、健康評価アンケートの障害指数を使用して評価されました。 (HAQ。) 4つの元の適切で適切に管理された試験。, これは、RA研究IIIの52週目に事前に指定された主要評価項目でした。 4つの研究すべての ⁇ ираのすべての用量/スケジュールは、プラセボと比較して、ベースラインから6か月までのHAQの障害指数の統計的に有意に高い改善を示し、RA研究IIIでも同じでした。 52週目に見られました。. 4つの研究すべての ⁇ ираのすべての用量/スケジュールに関する略式健康調査(SF 36)の結果は、統計的に有意な物理的成分の要約(PCS)スコア、および統計的に有意な痛みと活力ドメインのスコアで、これらの発見を裏付けています。隔週の40 mg。. 慢性疾患療法(FACIT)スコアの機能的評価によって測定された疲労の統計的に有意な減少は、それがロバであった3つの研究すべてで見られました。
吸収と分布。
24 mg / mの投与後。2 最大40 mgまで。) 多関節若年性特発性関節炎の患者に隔週で皮下。 (JIA。) 4〜17歳の平均トラフ定常状態。 (20週目から48週目までの値。) 血清アダリムマブ濃度は5.6±5.6 ⁇ µg / mlでした。 (102%CV。) メトトレキサートと10.9±5.2 ⁇ µg/ mlを併用しないアダリムマブの場合。 (47.7%CV。) メトトレキサートを併用。.
2〜<4歳または4歳以上で、体重が15 kg未満の多関節JIAの患者では、アダリムマブ24 mg / mを投与しました。2 、トラフの定常血清アダリムマブ濃度の平均は、メトトレキサートを併用しないアダリムマブの6.0±6.1 ⁇ µg / ml(101%CV)、メトトレキサートを併用した7.9±5.6 ⁇ µg/ ml(71.2%CV)でした。.
24 mg / mの投与後。2 最大40 mgまで。) 6〜17歳の ⁇ 炎関連関節炎の患者に隔週で皮下投与。, 平均トラフ定常状態。 (24週目に測定された値。) 血清アダリムマブ濃度は、メトトレキサートを併用しないアダリムマブの場合は8.8±6.6 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml、メトトレキサートを併用した場合は11.8±4.3 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlでした。.
慢性プラーク乾 ⁇ の小児患者に0.8 mg / kg(最大40 mg)を1週間おきに皮下投与した後、平均±SD定常状態のアダリムマブトラフ濃度は約7.4±5.8 µg / mlでした( 79%CV)。.
中等度から重度のCDの小児患者では、非盲検アダリムマブ誘導用量は、体重40 kgのカットオフに応じて、0週目と2週目でそれぞれ160/80 mgまたは80/40 mgでした。. 4週目に、患者は体重に基づいて標準用量(40/20 mg eow)または低用量(20/10 mg eow)維持治療グループに1:1で無作為化されました。. 4週目に達成された平均(±SD)血清アダリムマブトラフ濃度は、40 kg(160/80 mg)を超える患者では15.7±6.6 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml、40 kg未満の患者では10.6 ⁇ ±6.1 ⁇ 4g/ mlでした。 (80/40 mg)。.
無作為化療法を続けた患者の場合、52週目の平均(±SD)アダリムマブトラフ濃度は、標準用量群で9.5±5.6 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml、低用量群で3.5±2.2 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlでした。 。. 平均トラフ濃度は、52週間アダリムマブ治療雌羊を受け続けた患者で維持されました。. 投与量が雌羊から週1回のレジメンにエスカレートした患者の場合、52週目のアダリムマブの平均(±SD)血清濃度は15.3±11.4 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml(40/20 mg、週)および6.7±3.5 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlでした。 (20/10 mg、週)。.
小児性ブドウ膜炎患者のアダリムマブ曝露は、他の小児患者(小児乾 ⁇ 、若年性特発性関節炎、小児クローン病、および腸炎関連関節炎)の交差適応薬物動態に基づく集団薬物動態モデリングおよびシミュレーションを使用して予測されました。. 6歳未満の子供での負荷量の使用に関する臨床暴露データはありません。. 予測される暴露は、メトトレキサートがない場合、負荷量が全身暴露の初期増加につながる可能性があることを示しています。.
小児集団における暴露反応関係。
JIA(pJIAおよびERA)患者の臨床試験データに基づいて、血漿濃度とPedACR 50応答の間に曝露反応関係が確立されました。. PedACR 50応答(EC50)の最大確率の半分を生成する見かけのアダリムマブ血漿濃度は、3 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml(95%CI:1-6 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml)でした。.
PASI 75とPGAクリアまたはミニマルについて、重度の慢性プラーク乾 ⁇ の小児患者におけるアダリムマブ濃度と有効性の間の曝露反応関係がそれぞれ確立されました。. PASI 75とPGAクリアまたはミニマルは、アダリムマブ濃度の増加に伴って増加しました。どちらも同様の見かけのEC50が約4.5 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mL(それぞれ95%CI 0.4-47.6および1.9-10.5)です。.
大人。
40 mg単回投与の皮下投与後、アダリムマブの吸収と分布は遅く、投与後約5日でピーク血清濃度に達しました。. 40 mgの単回皮下投与後の3つの研究から推定されたアダリムマブの平均絶対バイオアベイラビリティは64%でした。. 0.25から10 mg / kgの範囲の単回静脈内投与後、濃度は用量比例でした。. 0.5 mg / kg(〜40 mg)の投与後、クリアランスは11〜15 ml /時の範囲で、分布量(Vss)は5〜6リットルの範囲で、平均終末期の半減期は約2週間でした。. いくつかの関節リウマチ患者からの滑液中のアダリムマブ濃度は、血清中のそれらの31-96%の範囲でした。.
成人の関節リウマチ(RA)患者に40 mgのアダリムマブを隔週で皮下投与した後、平均定常トラフ濃度は約5 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml(メトトレキサートを併用しない)および8〜9 ⁇ 1 ⁇ 4g/ ml(メトトレキサートを併用)でした。 、それぞれ。. 定常状態での血清アダリムマブトラフレベルは、隔週および毎週20、40、および80 mgの皮下投与後の用量でほぼ比例して増加しました。.
乾 ⁇ の成人患者では、アダリムマブ40 mgを隔週で単剤療法治療中に、平均定常トラフ濃度が5 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlでした。.
クローン病の患者では、0週目に80 mg ⁇ ира、2週目に40 mg ⁇ ираの負荷量により、誘導期間中の血清アダリムマブトラフ濃度が約5.5 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlになります。. 0週目に160 mg ⁇ ира、2週目に80 mg ⁇ ираの負荷量により、誘導期間中の血清アダリムマブトラフ濃度が約12 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlになります。. 隔週で40 mg ⁇ ираの維持量を受けたクローン病患者では、約7 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlの平均定常トラフレベルが観察されました。.
ブドウ膜炎の成人患者では、0週目に80 mgのアダリムマブを投与し、その後1週目から隔週で40 mgのアダリムマブを投与すると、平均定常状態濃度は約8〜10 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mLになりました。
集団薬物動態および薬物動態/薬力学的モデリングとシミュレーションは、毎週40 mgと比較した場合、隔週で80 mgで治療された患者で同等のアダリムマブ曝露と有効性を予測しました。 (RAの成人患者を含みます。, HS。, UC。, CDまたはPs。, 思春期のHSの患者。, CDで40 kgを超える小児患者。).
除去。
1,300人を超えるRA患者のデータを使用した母集団薬物動態分析では、体重の増加に伴い、アダリムマブの見かけのクリアランスが高くなる傾向が明らかになりました。. 体重差を調整した後、性別と年齢はアダリムマブのクリアランスに最小限の効果しかないように見えました。. 遊離アダリムマブ(抗アダリムマブ抗体、AAAに結合していない)の血清レベルは、測定可能なAAAの患者で低いことが観察されました。
肝障害または腎障害。
⁇ ираは、肝機能障害または腎機能障害のある患者では研究されていません。.
非臨床データは、単回投与毒性、反復投与毒性、および遺伝毒性の研究に基づいて、人間に特別な危険を明らかにしていません。.
胚胎児発生毒性/周産期発生試験は、0、30、100 mg / kg(9-17サル/グループ)のカニクイザルで実施されており、アダリムマブによる胎児への害の証拠は明らかにされていません。. げっ歯類のTNFに対する交差反応性が制限された抗体の適切なモデルがなく、げっ歯類における中和抗体の開発が原因で、発がん性試験も、生殖能力と出生後の毒性の標準的な評価も、アダリムマブで行われませんでした。.
適合性試験がない場合、この医薬品は他の医薬品と混合してはなりません。.
未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.
