コンポーネント:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:25.03.2022
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Gao Rui Teは、2つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する耐性および/または不耐性を伴う慢性または加速期の慢性骨髄性白血病(CML)の成人患者の治療に適応されます。.
導入スケジュール。
導入の推奨開始スケジュールは、28日間のサイクルで、28日ごとに14日間連続して1日2回皮下投与される1.25 mg /m²です。. 患者が血液学的反応を達成するまで、サイクルは28日ごとに繰り返す必要があります。.
メンテナンス投与。
推奨されるメンテナンススケジュールは、28日間のサイクルで、28日ごとに連続7日間、1日2回皮下投与される1.25 mg /m²です。. 患者が臨床的に治療の恩恵を受けている限り、治療は継続する必要があります。.
線量調整と修正。
血液毒性。
Gao Rui Te治療サイクルは遅れる可能性があり、血液毒性の場合はサイクル中の投与日数が減少する可能性があります(例:. 好中球減少症、血小板減少症)。.
完全な血球数(CBC)は、誘導および初期維持サイクルの間に毎週実行する必要があります。. 最初のメンテナンスサイクルの後、2週間ごとに、または臨床的に示されているようにCBCを監視します。. 患者がグレード4の好中球減少症を経験した場合(絶対好中球数(ANC)は0.5 x 10未満。9/ L)またはグレード3の血小板減少症(血小板数が50 x 10未満)。9/ L)サイクル中に、ANCが1.0 x 10以上になるまで次のサイクルの開始を遅らせます。9/ Lおよび血小板数は50 x 10以上です。9/ L。また、次のサイクルでは、投与日数を2日減らします(例:. 12日または5日まで)。.
非血液毒性。
他の臨床的に重要な非血液毒性を症状的に管理します。. 毒性が解決するまでGao Rui Teを中断または遅延させます。.
準備と管理上の注意。
Gao Rui Teは医療施設で準備し、医療専門家によって管理する必要があります。. オマセタキシンメペスシネートは抗腫瘍性製品です。. 特別な取り扱いおよび廃棄手順に従ってください。.
皮下注射の前に、0.9%塩化ナトリウム注射液(USP)を1 mLでGao Rui Teに再構成します。. 希釈剤を添加した後、透明な溶液が得られるまで穏やかに ⁇ します。. 凍結乾燥粉末は1分未満で完全に溶解する必要があります。. 得られた溶液には、3.5 mg / mL Gao Rui Teが含まれます。.
非経口医薬品は、溶液と容器が許す場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。.
皮膚との接触を避けてください。. Gao Rui Teが皮膚に接触した場合は、石 ⁇ と水ですぐに患部を完全に洗ってください。.
室温で保管する場合は再構成から12時間以内、2°C〜8°C(36°F〜46°F)で保管する場合は再構成から24時間以内にGao Rui Teを使用してください。. 再構成した溶液を光から保護します。. 投与後、未使用の溶液は適切に廃棄してください。1.
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
骨髄抑制。
Gao Rui Teによる非対照試験では、慢性期および加速期CMLの患者は、NCI CTC(バージョン3.0)グレード3または4の血小板減少症(85%、88%)、好中球減少症(81%、71%)、および貧血(62 %、80%)、それぞれ。. 骨髄抑制に関連する死亡者は、安全集団の患者の3%で発生しました(N = 163)。. 好中球減少症の患者は感染のリスクが高く、頻繁に監視され、感染や発熱の症状がある場合は医師に連絡するようにアドバイスする必要があります。. 臨床的に示されているように、導入および初期維持サイクルの間は毎週、その後の維持サイクルの間は2週間ごとに完全な血球数を監視します。. 臨床試験では、骨髄抑制は一般に可逆的であり、通常、次のサイクルを遅らせたり、Gao Rui Teによる治療日数を減らしたりすることによって管理されました。.
出血。
Gao Rui Teは重度の血小板減少症を引き起こし、出血のリスクを高めます。. CPおよびAP CML患者を対象とした臨床試験では、グレード3および4の血小板減少症の発生率が高い(それぞれ85%および88%)ことが観察されました。. 安全集団でGao Rui Teで治療された患者の2%で脳出血による死亡が発生しました。. 同じ集団の患者の2%で、重 ⁇ で致命的でない胃腸出血が発生しました。. ほとんどの出血イベントは重度の血小板減少症と関連していた。. モニター血小板は、推奨されるようにCBCモニタリングの一部としてカウントされます。. 血小板数が50,000 /μL未満の場合、抗凝固剤、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、出血のリスクを高める可能性があるため避けてください。.
高血糖。
Gao Rui Teは耐糖能異常を引き起こす可能性があります。. グレード3または4の高血糖は、安全集団の患者の11%で報告されました。. 極性結石性非ケトーシス性高血糖は、安全集団でGao Rui Teで治療された1人の患者で発生しました。. 特に糖尿病や糖尿病の危険因子のある患者では、血糖値を頻繁に監視します。. 良好な血糖コントロールが確立されるまで、糖尿病の制御が不十分な患者ではGao Rui Teを避けてください。.
胚胎児毒性。
Gao Rui Teは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. オマセタキシンメペスシネートは、動物に胚胎児の死を引き起こしました。. 生殖能力の女性は、Gao Rui Teで治療されている間、妊娠することを避けるべきです。. 妊娠中の女性を対象としたGao Rui Teの適切で適切に管理された研究はありません。. この薬物が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬物を受け取っている間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
オマセタキシンメペコハク酸を用いた発がん性試験は行われていません。. オマセタキシンメペスシネートは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のin vitro染色体異常試験システムで遺伝毒性がありましたが、で試験した場合、変異原性はありませんでした。 in vitro。 細菌細胞アッセイ(エイムス試験)、そしてそれはin vivoマウス小核アッセイを使用して遺伝的損傷を誘発しませんでした。. Gao Rui Teは男性の生殖能力を損なう可能性があります。. マウスを用いた研究は、男性の生殖器官への悪影響を示しました。. 精巣における精細管上皮の二国間変性および精巣上体における過熱/精子症は、最高用量群で報告されました(2.33 mg / kg /日は1.67 mg / kg /日に減少し、7〜5 mg /m²/日)オマセタキシンメペスシネートを6か月かけて6サイクル皮下注射。. マウスで使用された用量は、体表面積に基づいて、臨床用量(2.5 mg /m²/日)の約2〜3倍でした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD
その作用機序と動物実験からの発見に基づいて、Gao Rui Teは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. 胚胎児発育研究では、妊娠中のマウスを、器官形成期に0.21または0.41 mg / kg /日の用量でオマセタキシンメペスシン皮下投与しました。. 薬物関連の悪影響には、胚死、骨化されていない骨の増加/骨化の減少、胎児の体重の減少が含まれます。. 胎児毒性は、体表面積ベースで推奨される1日の人間の用量の約半分である0.41 mg / kg(1.23 mg /m²)の用量で発生しました。.
授乳中の母親。
オマセタキシンメペコハク酸が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
小児患者におけるGao Rui Teの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
慢性および加速期のCML有効性集団では、23(30%)および16(46%)の患者が65歳以上でした。. 65歳未満および65歳以上の年齢サブグループでは、サブグループ間に違いがあり、CP CMLの若い患者の方が高齢の患者と比較して主要な細胞遺伝学的反応(MCyR)の発生率が高かった(23%vs. AP CMLの高齢患者における若い患者と比較した主要な血液学的反応(MaHR)の発生率がそれぞれ9%高い(31%vs. それぞれ0%)。. 65歳以上の患者は、毒性、特に血液毒性を経験する可能性が高かった。.
腎障害。
オマセタキシンメペコハク酸の薬物動態に対する腎障害の影響を評価する正式な研究は行われていません。.
肝障害。
オマセタキシンメペスシネートの薬物動態に対する肝障害の影響を評価する正式な研究は行われていません。.
ジェンダーの影響。
慢性期CML集団有効性分析に含まれる76人の患者のうち、患者の47人(62%)が男性で、29人(38%)が女性でした。. 慢性期CMLの患者の場合、男性のMCyR率は女性よりも高かった(21%対. それぞれ14%)。. 各グループの少数の患者が決定的な評価を妨げているが、慢性期CMLの男性と女性のオマセタキシンメペスシネートの安全性プロファイルには違いが認められた。. 有効性に対するジェンダーの影響に関する結論を導き出すには、加速期サブセットに不十分な患者数がありました。.
以下の深刻な副作用は臨床試験でGao Rui Teと関連しており、ラベルの他のセクションで詳しく説明されています。.
- 骨髄抑制。
- 出血。
- 高血糖。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。. Gao Rui Teの安全性データは、TKI耐性および/または不耐性の慢性期の合計163人の成人患者を登録した3つの臨床試験からのものです。 (N = 108。) 加速フェーズ。 (N = 55。) CML。すべての患者は、1.25 mg /m²の用量からなる初期導入療法で、28日ごとに14日間連続して1日2回皮下投与されました。 (誘導サイクル。). 次に、対応する患者を同じ用量で治療し、28日ごとに7日間連続して1日2回のスケジュールを設定しました(メンテナンスサイクル)。.
臨床試験の経験。
慢性期CML。
慢性期CMLの108人の患者の曝露期間の中央値は7.4か月(範囲0〜43か月)でした。. 曝露の合計サイクル中央値は6(範囲1〜41)であり、試験中に投与された総投与量の中央値は131 mg /m²(範囲1.2〜678)でした。. 慢性期CML患者の87%は、サイクル1中に14日間の治療を受けました。. サイクル2と3までに、14日間の治療を受けている患者の割合は、それぞれ42%と16%に減少しました。. 少なくとも2サイクルの治療を受けた91人の患者のうち、79人(87%)が試験中に少なくとも1サイクルの遅延がありました。. サイクル遅延の日数の中央値は、より多くの患者が誘導サイクルを受けているサイクル2(17日)およびサイクル3(25日)で最大でした。. 慢性期CML患者の99%で副作用が報告されました。患者の合計18%が副作用を起こし、離脱に至りました。. 中止につながる最も頻繁に発生する副作用は、汎血球減少症、血小板減少症、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加(それぞれ2%)でした。. 患者の合計87%が、少なくとも1グレード3またはグレード4の治療で緊急の副作用を報告しました(表1)。.
表1:発生する副作用。a 患者の少なくとも10%(慢性骨髄性白血病–慢性期)。
副作用。 | 患者の数(%)。 (N = 108)。 | |
すべての反応。 | グレード3または4の反応。 | |
少なくとも1つの一般的に発生する副作用がある患者。 | 107(99)。 | 94(87)。 |
血液およびリンパ系障害。 | ||
血小板減少症。 | 82(76)。 | 73(68)。 |
貧血。 | 66(61)。 | 39(36)。 |
好中球減少症。 | 57(53)。 | 51(47)。 |
リンパ球減少症。 | 18(17)。 | 17(16)。 |
骨髄不全。 | 11(10)。 | 11(10)。 |
発熱性好中球減少症。 | 11(10)。 | 11(10)。 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 44(41)。 | 1(1)。 |
吐き気。 | 38(35)。 | 1(1)。 |
便秘。 | 15(14)。 | 0 |
腹痛/上腹痛。 | 25(23)。 | 0 |
⁇ 吐。 | 13(12)。 | 0 |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | ||
疲労。 | 31(29)。 | 5(5)。 |
発熱。 | 27(25)。 | 1(1)。 |
無力症。 | 25(23)。 | 1(1)。 |
浮腫周辺。 | 17(16)。 | 0 |
注入および注射部位関連の反応b。 | 38(35)。 | 0 |
感染症と寄生虫症。c | 52(48)。 | 12(11)。 |
代謝と栄養障害。 | ||
拒食症。 | 11(10)。 | 1(1)。 |
筋骨格系および結合組織障害。 | ||
関節痛。 | 20(19)。 | 1(1)。 |
極度の痛み。 | 14(13)。 | 1(1)。 |
背中の痛み。 | 13(12)。 | 2(2)。 |
筋肉痛。 | 12(11)。 | 1(1)。 |
神経系障害。 | ||
頭痛。 | 22(20)。 | 1(1)。 |
精神障害。 | ||
不眠症。 | 13(12)。 | 1(1)。 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||
咳。 | 17(16)。 | 1(1)。 |
鼻血。 | 18(17)。 | 1(1)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||
脱毛症。 | 16(15)。 | 0 |
発疹。 | 12(11)。 | 0 |
a 最初の投与から最後の投与から30日後の期間に発生した。. b注入関連反応、注射部位紅斑、注射部位血腫、注射部位出血、注射部位過敏症、注射部位硬結、注射部位の炎症、注射部位の刺激、注射部位の腫 ⁇ 、注射部位の ⁇ 、注射部位の発疹、注射が含まれますサイト反応。. c 感染には、細菌、ウイルス、真菌、および特定されていないものが含まれます。. |
患者の51%に深刻な副作用が報告されました。. 少なくとも5%の患者で報告された深刻な副作用は、骨髄不全と血小板減少症(それぞれ10%)、および熱性好中球減少症(6%)でした。. 感染症の深刻な副作用が患者の8%で報告されました。. 研究中にCP CMLの5人の患者(5%)で死亡しました。 2人の患者が脳出血により死亡し、1人は多臓器不全、1人は疾患の進行、1人は未知の原因によるものでした。.
加速フェーズCML。
曝露の総サイクルの中央値は2(範囲1〜29)であり、試験中に投与された総用量の中央値は70 mg /m²でした。. 加速期CMLの55人の患者の曝露期間の中央値は1.9か月(範囲0〜30か月)でした。. 加速期CML患者の86%は、サイクル1中に14日間の治療を受けました。. サイクル2と3までに、14日間の治療を受けている患者の割合は、それぞれ55%と44%に減少しました。. 少なくとも2サイクルの治療を受けた40人の患者のうち、27人(68%)が試験中に少なくとも1サイクルの遅延がありました。. サイクル遅延の日数の中央値は、サイクル3(31日)およびサイクル8(36日)で最大でした。. 治験責任医師の帰属に関係なく、加速期CMLの患者100%に対して副作用が報告されました。患者の合計33%が離脱につながる副作用を示しました。. 離脱につながる最も頻繁に発生する副作用は、白血球増加症(6%)と血小板減少症(4%)でした。. 患者の合計84%が、少なくとも1グレード3またはグレード4の治療による緊急副作用を報告しました(表2)。.
表2:発生する副作用。a 患者の少なくとも10%で(慢性骨髄性白血病–加速期)。
副作用。 | 患者の数(%)。 (N = 55)。 | |
すべての反応。 | グレード3または4の反応。 | |
少なくとも1つの一般的に発生する副作用がある患者。 | 55(100)。 | 47(86)。 |
血液およびリンパ系障害。 | ||
貧血。 | 28(51)。 | 21(38)。 |
発熱性好中球減少症。 | 11(20)。 | 9(16)。 |
好中球減少症。 | 11(20)。 | 10(18)。 |
血小板減少症。 | 32(58)。 | 27(49)。 |
胃腸障害。 | ||
下 ⁇ 。 | 19(35)。 | 4(7)。 |
吐き気。 | 16(29)。 | 2(4)。 |
⁇ 吐。 | 9(16)。 | 1(2)。 |
腹痛/上腹痛。 | 9(16)。 | 0 |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | ||
疲労。 | 17(31)。 | 5(9)。 |
発熱。 | 16(29)。 | 1(2)。 |
無力症。 | 13(24)。 | 1(2)。 |
悪寒。 | 7(13)。 | 0 |
注入および注射部位関連の反応。b | 12(22)。 | 0 |
感染症と寄生虫症。c | 31(56)。 | 11(20)。 |
代謝と栄養障害。 | ||
拒食症。 | 7(13)。 | 1(2)。 |
筋骨格系および結合組織障害。 | ||
極度の痛み。 | 6(11)。 | 1(2)。 |
神経系障害。 | ||
頭痛。 | 7(13)。 | 0 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||
咳。 | 8(15)。 | 0 |
呼吸困難。 | 6(11)。 | 1(2)。 |
鼻血。 | 6(11)。 | 1(2)。 |
a最初の投与から最後の投与から30日後の期間に発生した。. b注入関連反応、注射部位紅斑、注射部位血腫、注射部位出血、注射部位過敏症、注射部位硬結、注射部位の炎症、注射部位の刺激、注射部位の腫 ⁇ 、注射部位の ⁇ 、注射部位の発疹、注射が含まれますサイト反応。. c感染には、細菌、ウイルス、真菌、および特定されていないものが含まれます。. |
深刻な副作用が患者の60%で報告されました。. 少なくとも5%の患者で報告された深刻な副作用は、発熱性好中球減少症(18%)、血小板減少症(9%)、貧血(7%)、および下 ⁇ (6%)でした。. 感染症の深刻な副作用が患者の11%で報告されました。.
研究中にAP CMLの5人(9%)の患者を対象に死亡しました。 2人の患者が脳出血により死亡し、3人が疾患の進行により死亡した。.
慢性および加速期CMLにおける検査異常。
慢性および加速期CMLの患者で報告されたグレード3/4の検査異常を表3に示します。. 骨髄抑制は、Gao Rui Teで治療されたすべての患者で発生しました。. 慢性期CMLの5人の患者と加速期CMLの4人の患者は、汎血球減少症、血小板減少症、発熱性好中球減少症、または骨髄壊死により、Gao Rui Teを永久に中止しました。. 双発 ⁇ 歯の非ケトーシス性高血糖のイベントが安全集団の1人の患者で報告され、同様の症例が文献で報告されています。. 慢性期CMLの2人の患者は、トランスアミナーゼの上昇によりGao Rui Teを永久に中止しました。.
表3:慢性期および加速期CML患者の臨床試験におけるグレード3/4の検査異常。
慢性期%。 | 加速相%。 | |
血液学パラメータ。 | ||
ヘモグロビン減少。 | 62 | 80 |
白血球が減少した。 | 72 | 61 |
好中球が減少した。 | 81 | 71 |
血小板が減少しました。 | 85。 | 88。 |
生化学パラメータ。 | ||
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が増加しました。 | 6 | 2 |
ビリルビン増加。 | 9 | 6 |
クレアチニン増加。 | 9 | 16 |
ブドウ糖が増加しました。 | 10 | 15 |
尿酸が増加しました。 | 56 | 57 |
ブドウ糖減少。 | 8 | 6 |
安全人口からの追加データ。
以下の副作用は、慢性期および加速期CMLの患者を対象としたGao Rui Te臨床試験の患者で、1%から10%未満の頻度で報告されました。. 各カテゴリー内で、副作用は頻度に基づいてランク付けされます。.
心臓障害:。 頻脈、動 ⁇ 、急性冠症候群、狭心症、不整脈、徐脈、心室期外収縮。.
耳と迷路の障害:。 耳の痛み、耳の出血、耳鳴り。. 眼疾患:白内障、視力障害、結膜出血、ドライアイ、流涙の増加、結膜炎、複視、眼の痛み、まぶたの浮腫。.
胃腸障害:。 口内炎、口内 ⁇ 瘍、腹部膨満、消化不良、胃食道逆流症、歯肉出血、アフタ性口内炎、口渇、 ⁇ 、胃炎、胃腸出血、メレナ、口内出血、口腔痛、 ⁇ 門裂傷、 ⁇ 下障害、歯肉痛、歯肉痛、歯肉炎。.
一般的な障害と管理サイトの条件:。 粘膜の炎症、痛み、胸の痛み、高体温症、インフルエンザ様の病気、カテーテル部位の痛み、全身性浮腫、 ⁇ 怠感。.
免疫系障害:。 過敏症。.
けが、中毒および手続き上の合併症:。 ⁇ 傷、輸血反応。.
代謝と栄養障害:。 食欲減退、糖尿病、痛風、脱水。.
筋骨格系および結合組織障害:。 骨の痛み、筋肉痛、筋力低下、筋肉のけいれん、筋骨格系の胸の痛み、筋骨格系の痛み、筋骨格系のこわばり、筋骨格系の不快感。.
神経系障害:。 めまい、脳出血、感覚異常、けいれん、知覚低下、 ⁇ 眠、 ⁇ 骨神経痛、 ⁇ 熱感、味覚異常、振戦。.
精神障害:。 不安、うつ病、興奮、 ⁇ 乱状態、精神状態の変化。.
腎および尿路障害:。 排尿障害。.
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 ⁇ 頭 ⁇ 痛の痛み、鼻づまり、発声障害、生産的な咳、ラレス、鼻漏、 ⁇ 血、副鼻腔のうっ血。.
皮膚および皮下組織障害:。 紅斑、そう ⁇ 、乾燥肌、点状出血、多汗症、寝汗、斑状出血、紫斑、皮膚病変、皮膚 ⁇ 瘍、発疹性紅斑、発疹丘疹、皮膚剥離、皮膚の色素沈着過剰。.
血管障害:。 血腫、高血圧、ほてり、低血圧。.
臨床プログラムの患者は、5日間、毎日2.5 mg /m²の過剰摂取を受けました。. 患者は胃腸障害、歯肉出血、脱毛症、グレード4の血小板減少症および好中球減少症を示しました。. Gao Rui Te治療が一時的に中断されたとき、胃腸障害と出血症候群は解消され、好中球の値は正常範囲内に戻りました。. 脱毛症と血小板減少症(グレード1)が改善され、Gao Rui Teが再開されました。.
オマセタキシンメペコハク酸の用量比例は不明です。. オマセタキシンメペコハク酸への全身曝露の90%の増加が、初回投与と定常状態の間に観察されました。.
吸収。
オマセタキシンメペコハク酸の絶対バイオアベイラビリティは決定されていません。. オマセタキシンメペコハク酸は皮下投与後に吸収され、最大濃度は約30分後に達成されます。.
分布。
オマセタキシンメペスシネートの定常状態(平均±SD)の分布量は、1.25 mg /m²を1日2回11日間皮下投与した後、約141±93.4 Lです。. オマセタキシンメペコハク酸の血漿タンパク質結合は50%以下です。.
代謝。
オマセタキシンメペスシネートは、主に血漿エステラーゼを介して4'-DMHHTに加水分解され、in vitroで肝ミクロソーム酸化および/またはエステラーゼ媒介代謝はほとんどありません。.
除去。
オマセタキシンメペコハク酸の主要な排 ⁇ 経路は不明です。. 尿中に変化せずに排 ⁇ されるオマセタキシンメペコハク酸の平均パーセンテージは15%未満です。. 皮下投与後のオマセタキシンメペコハク酸の平均半減期は約6時間です。.