コンポーネント:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:26.03.2022
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チュアン-シャン-ニン
オマセタキシンメペスクチネート
Chuan Shan Ningは二つ以上のチロシンのキナーゼ抑制剤(TKI)への抵抗や不寛容の慢性か加速された段階の慢性のmyeloid白血病(CML)の大人の患者の処置のために示され
誘導スケジュール
誘導のための推薦された開始のスケジュールは1.25mg/m2 14の連続した日のために毎日二回subcutaneously28日毎に、28日周期にわたって管理されます。 患者が血液学的応答を達成するまで、周期は28日ごとに繰り返されるべきである。
メンテナンス投薬
推薦された維持スケジュールは1.25mg/m2 7日連続した日のために毎日二回subcutaneously28日毎に、28日周期にわたる管理されている。 患者が臨床的に治療の恩恵を受けている限り、治療は継続すべきである。
線量の調節および修正
血液毒性
Chuan Shan Ning治療サイクルは、血液毒性(例えば、neut球減少症、血小板減少症)のために、サイクル中に投与の日数が遅れおよび/または減少する可能性がある。
完全な血球数(CBCs)は誘導および最初の維持周期の間に毎週行われるべきです。 最初の維持周期の後で、CBCsを隔週または臨床的に示されるように監視して下さい。 患者がグレード4のneut球減少症(絶対好中球数(ANC)が0.5×10未満である場合9/L)またはグレード3血小板減少症(血小板数が50×10未満9/L)サイクル中に、ANCが1.0x10以上になるまで次のサイクルの開始を遅らせます9/Lおよび血小板数が50×10以上であること9また、次のサイクルでは、投与日数を2日(例えば12日または5日)減らす。
非血液毒性
その他の臨床的に重要な非血液毒性を症候的に管理する。 毒性が解決するまでchuan Shan Ningを中断および/または遅らせて下さい。
準備および管理上の注意
Chuan Shan Ningは医療施設で準備され、医療専門家によって管理されるべきです。 Omacetaxineのmepesuccinateは抗腫瘍性プロダクトです。 従い特別な取り扱い-廃棄手続き
皮下注入の前に、0.9%塩化ナトリウム注射USPのmLでチュアンシャン寧を再構成する。 希釈剤を添加した後、透明な溶液が得られるまで静かに旋回する。 凍結乾燥粉末は、一分未満で完全に溶解する必要があります。 得られた溶液は3.5mg/mLのChuan Shan Ningを含有する。
非経口的な医薬品は管理前に粒子状物質および変色のために解決および容器が割り当てる時はいつでも視覚で点検されるべきです。
皮膚との接触を避ける。 チュアンシャン寧が皮膚に接触した場合は、直ちにかつ徹底的に石鹸と水で患部を洗います。
室温で保存する場合は再構成から12時間以内に、再構成から24時間以内に2°C-8°C(36°F-46°F)で保存する場合はChuan Shan Ningを使用してください。 再構成された溶液を光から保護する。 投与後、未使用の溶液は適切に廃棄する必要があります1.
なし。
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
骨髄抑制
Chuan Shan Ningによる制御されていない試験では、慢性期および加速期cml患者はNCI CTCを経験した(バージョン3.0)グレード3または4血小板減少症(85%、88%)、neut球減少症(81%、71%)、および貧血(62%、80%)、それぞれ. 骨髄抑制に関連する死亡者数は、安全集団の患者の3%で発生した(N=163). Neut球減少症の患者は感染症のリスクが高く、頻繁に監視され、感染や発熱の症状がある場合は医師に連絡することをお勧めします. 臨床的に示されるように誘導および最初の維持周期の間に完全な血のカウントを毎週監視し、より遅い維持周期の間に隔週. 臨床試験では、骨髄抑制は一般的に可逆的であり、通常は次のサイクルを遅らせるおよび/またはChuan Shan Ningによる治療日数を減らすことによって管理.
出血
Chuan Shan Ningにより出血の危険を高める厳しい血小板減少症を引き起こします. CPおよびAP CML患者を対象とした臨床試験では、グレード3および4血小板減少症(それぞれ85%および88%)の高い発生率が観察された. 脳出血による死亡者は、安全集団におけるチュアンシャン寧で治療された患者の2%で発生しました. 重度の非致命的な胃腸出血は、同じ人口の患者の2%で発生しました. ほとんどの出血事象は重度の血小板減少症と関連していた. 推奨されるcbcモニタリングの一部として血小板数を監視する. 血小板数が50,000/μl未満の場合は、出血のリスクを高める可能性があるため、抗凝固剤、アスピリン、および非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)を避けてください
高血糖
川山寧でを誘導する糖不寛容. グレード3または4高血糖は、安全集団の患者の11%で報告された。 高浸透圧非ケトン性高血糖症は、安全集団においてチュアンシャン寧で治療された1人の患者で発生した。 特に糖尿病患者または糖尿病の危険因子を有する患者において、頻繁に血糖値を監視する。 よいglycemic制御が確立されるまで不完全に制御された糖尿病の患者のChuan Shan Ningを避けて下さい。
胚-胎児毒性
チュアンシャン寧は、妊娠中の女性に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります。 オマセタキシンメペスクチンは動物において胚-胎児死を引き起こした。 繁殖可能性のある女性は、Chuan Shan Ningで治療されている間に妊娠することを避けるべきです。 妊娠中の女性におけるChuan Shan Ningの適切で十分に制御された研究はありません。 この薬剤が妊娠の間に使用されれば、または患者がこの薬剤を受け取っている間妊娠するようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知される
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
オマセタキシンメペスクチネートを用いた発癌性の研究は行われていない。 オマセタキシンメペスクチネートは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞におけるin vitro染色体異常試験システムで遺伝毒性であったが、変異原性ではなかっ in vitro 細菌細胞アッセイ(Amesテスト)、およびそれはin vivoマウス小核アッセイを用いて遺伝的損傷を誘導しませんでした. チュアンシャン寧は男性の不妊治療を損なう可能性があります. マウスでの研究では、男性生殖器官に悪影響を示しました. 精巣上体における精細管上皮の両側変性および精巣上体における低精子症/無精子症は、最高用量群で報告された(2.33mg/kg/日を1に減らした.67mg/kg/日、7から5mg/m2/日)半年以上の六つのサイクルのためのオマセタキシンメペスクチネートの皮下注入後. マウスで使用された用量は、臨床用量の約2倍から三倍であった(.ボディ表面積に基づく5mg/m2/day)
特定の集団での使用
妊娠
妊娠カテゴリD
その作用機序と動物実験からの知見に基づいて、Chuan Shan Ningは妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります. この薬剤が妊娠の間に使用されれば、または患者がこの薬剤を取っている間妊娠しているようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知される. 胚-胎児発達研究では、妊娠したマウスは、0の用量で器官形成期間中に皮下にオマセタキシンメペスクチンを投与しました.21または0.41mg/kg/日. 薬物関連の有害作用には、胚死、未分類の骨の増加/骨化の減少および胎児の体重の減少が含まれる. 胎児の毒性は0の線量で起こりました.41ミリグラム/キログラム(1.ボディ表面積の基礎のおよそ半分の推薦された毎日の人間の線量である23mg/m2)
授乳中の母親
オマセタキシンメペスクチネートがヒトミルク中に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬物はヒト乳中に排泄され,授乳中の乳児において重篤な有害反応の可能性があるため,母親に対する薬物の重要性を考慮して,授乳中止または中止のどちらを決定すべきである。
小児用
小児患者におけるChuan Shan Ningの安全性と有効性は確立されていない。
高齢者の使用
慢性および加速期において、CML有効性集団23(30%)および16(46%)の患者は65歳以上であった。 65歳未満および65歳未満の年齢サブグループについては、CP CMLの若年患者における主要な細胞遺伝学的応答(MCyRs)の高い率(それぞれ23%対9%)およびAP CMLの若年患者における主要な血液学的応答(MaHRs)の高い率(それぞれ31%対0%)と比較して、サブグループ間に差があった。 65歳以上の患者は、毒性、特に血液毒性を経験する可能性がより高かった。
腎障害
オマセタキシンメペスクチネートの薬物動態に対する腎障害の影響を評価する正式な研究は行われていない。
肝障害
オマセタキシンメペスクチネートの薬物動態に対する肝障害の影響を評価する正式な研究は行われていない。
ジェンダーの効果
慢性期CML集団有効性分析に含まれる76人の患者のうち、患者の47(62%)は男性であり、29(38%)は女性であった。 慢性期CML患者では、男性のMCyR率は女性よりも高かった(それぞれ21%対14%)。 慢性期CMLを有する男性および女性におけるオマセタキシンメペスクチネートの安全性プロファイルには、各群の少数の患者が決定的な評価を妨げるが、違いが認められた。 有効性に対するジェンダー効果に関する結論を導くために、加速期サブセットには不十分な患者数があった。
以下の重篤な副作用は、臨床試験におけるChuan Shan Ningと関連しており、ラベルの他のセクションでより詳細に議論されています。
- 骨髄抑制
- 出血
- 高血糖
臨床試験は広く異なる条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映していない可能性があります。. Chuan Shan Ningの安全性データは、tki耐性および/または不耐性慢性期(N=108)および加速期(N=55)CMLを有する成人患者の合計を登録した3臨床試験からのものである. すべての患者は1の線量から成っている最初の誘導療法と扱われました.25mg/m2 14日連続した日の間毎日二回subcutaneously28日毎に投与される(誘導周期). 応答する患者は、同じ用量で治療され、7日間の連続した毎日二回のスケジュールで28日ごとに治療されました(維持サイクル)
治験経験
慢性期CML
慢性期CML患者108人の被曝期間の中央値は7であった.4ヶ月(0~43ヶ月の範囲). 曝露の総サイクルの中央値は6(範囲1-41)であり、試験中に送達された総用量の中央値は131mg/m2(範囲1)であった。.2-678). 慢性期CML患者のうち、87%がサイクル中に14日間の治療を受けた1. サイクル2および3によって、14日の治療を受けている患者の割合は、それぞれ42%および16%に減少した. 91人の患者のうち、少なくとも2サイクルの治療を受けた79人(87%)は、試験中に少なくとも1サイクルの遅延を有していた. サイクル遅延の日数の中央値は、より多くの患者が誘導サイクルを受けていたサイクル2(17日)およびサイクル3(25日)のために最も大きかった. 慢性期CML患者の99%に対して有害反応が報告された. 患者の18%の合計に撤回をもたらす不利な反作用がありました. 中止につながる最も頻繁に発生する有害反応は、汎血球減少症、血小板減少症、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加であった(各2%). 患者の合計87%が少なくとも1グレード3またはグレード4の治療緊急性有害反応を報告した(表1)
表1:発生する有害反応a 患者の少なくとも10%(慢性骨髄性白血病-慢性期)
副作用 | 患者数(%) (N=108) | |
すべての反応 | グレード3または4反応 | |
少なくとも1つの一般的に発生する有害反応を有する患者 | 107 (99) | 94 (87) |
血液およびリンパ系疾患 | ||
血小板減少症 | 82 (76) | 73 (68) |
貧血 | 66 (61) | 39 (36) |
Neut球減少症 | 57 (53) | 51 (47) |
リンパ球減少症 | 18 (17) | 17 (16) |
骨髄障害 | 11 (10) | 11 (10) |
熱性好中球減少症 | 11 (10) | 11 (10) |
胃腸障害 | ||
下痢 | 44 (41) | 1 (1) |
吐き気 | 38 (35) | 1 (1) |
便秘 | 15 (14) | 0 |
腹痛/上腹部痛 | 25 (23) | 0 |
嘔吐 | 13 (12) | 0 |
一般的な障害および投与部位の状態 | ||
疲労 | 31 (29) | 5 (5) |
発熱 | 27 (25) | 1 (1) |
無力症 | 25 (23) | 1 (1) |
浮腫周辺 | 17 (16) | 0 |
購入および購入の場所はreactionsbを関連しました | 38 (35) | 0 |
感染症と感染c | 52 (48) | 12 (11) |
代謝および栄養障害 | ||
拒食症 | 11 (10) | 1 (1) |
筋骨格系および結合組織障害 | ||
関節痛 | 20 (19) | 1 (1) |
四肢の痛み | 14 (13) | 1 (1) |
背中の痛み | 13 (12) | 2 (2) |
筋肉痛 | 12 (11) | 1 (1) |
神経系障害 | ||
頭痛 | 22 (20) | 1 (1) |
精神疾患 | ||
不眠症 | 13 (12) | 1 (1) |
呼吸、胸部および縦隔の無秩序 | ||
咳 | 17 (16) | 1 (1) |
鼻出血 | 18 (17) | 1 (1) |
皮膚および皮下組織の障害 | ||
円形脱毛症 | 16 (15) | 0 |
発疹 | 12 (11) | 0 |
a 最初の用量と最後の用量の30日後の間の期間に発生した。 b注入関連反応、注入部位紅斑、注入部位血腫、注入部位出血、注入部位過敏症、注入部位硬結、注入部位炎症、注入部位刺激、注入部位塊、注入部位浮腫、注入部位かゆみ、注入部位発疹、および注入部位反応が含まれる。 c 感染には、細菌、ウイルス、真菌、および非指定が含まれる。 |
患者の51%に対して重篤な有害反応が報告された。 患者の少なくとも5%について報告された重篤な有害反応は、骨髄不全および血小板減少症(各10%)、および熱性好中球減少症(6%)であった。 感染症の重篤な有害反応は、患者の8%について報告された。 死亡は、CP CML患者の5%で研究中に発生しました。 脳出血により死亡した患者,多臓器不全による患者,疾患の進行による患者,原因不明の患者が死亡した。
加速フェーズCML
曝露の総サイクルの中央値は2(範囲1-29)であり、試験中に送達された総用量の中央値は70mg/m2であった. 加速期CMLを有する55人の患者の曝露期間の中央値は1であった.9ヶ月(0~30ヶ月の範囲). 加速期cml患者のうち、86%はサイクル中に14日間の治療を受けた1. サイクル2および3によって、14日の治療を受けている患者の割合は、それぞれ55%および44%に減少した. 治療の少なくとも40サイクルを受けた患者のうち、27(68%)は、試験中に少なくとも1サイクルの遅延を有していた. サイクル遅延の日数の中央値は、サイクル3(31日)およびサイクル8(36日)で最も大きかった). 研究者の帰属にかかわらず有害反応は加速された段階CMLの100%の患者のために報告されました. 患者の33%の合計は、撤退につながる有害反応を持っていました. 離脱につながる最も頻繁に発生する有害反応は、白血球増加症(6%)、および血小板減少症(4)であった%). 患者の84%の合計は、少なくとも1グレード3またはグレード4の治療緊急性有害反応を報告しました(表2)
表2:発生する有害反応a 患者の少なくとも10%(慢性骨髄性白血病-加速期)
副作用 | 患者数(%) (N=55) | |
すべての反応 | グレード3または4反応 | |
少なくとも1つの一般的に発生する有害反応を有する患者 | 55 (100) | 47 (86) |
血液およびリンパ系疾患 | ||
貧血 | 28 (51) | 21 (38) |
熱性好中球減少症 | 11 (20) | 9 (16) |
Neut球減少症 | 11 (20) | 10 (18) |
血小板減少症 | 32 (58) | 27 (49) |
胃腸障害 | ||
下痢 | 19 (35) | 4 (7) |
吐き気 | 16 (29) | 2 (4) |
嘔吐 | 9 (16) | 1 (2) |
腹痛/上腹部痛 | 9 (16) | 0 |
一般的な障害および投与部位の状態 | ||
疲労 | 17 (31) | 5 (9) |
発熱 | 16 (29) | 1 (2) |
無力症 | 13 (24) | 1 (2) |
悪寒 | 7 (13) | 0 |
注入および注入の場所に関連した反作用b | 12 (22) | 0 |
感染症と感染c | 31 (56) | 11 (20) |
代謝および栄養障害 | ||
拒食症 | 7 (13) | 1 (2) |
筋骨格系および結合組織障害 | ||
四肢の痛み | 6 (11) | 1 (2) |
神経系障害 | ||
頭痛 | 7 (13) | 0 |
呼吸、胸部および縦隔の無秩序 | ||
咳 | 8 (15) | 0 |
呼吸困難 | 6 (11) | 1 (2) |
鼻出血 | 6 (11) | 1 (2) |
a最初の用量と最後の用量の30日後の間の期間に発生した。 b注入関連反応、注入部位紅斑、注入部位血腫、注入部位出血、注入部位過敏症、注入部位硬結、注入部位炎症、注入部位刺激、注入部位塊、注入部位浮腫、注入部位かゆみ、注入部位発疹、および注入部位反応が含まれる。 c感染には、細菌、ウイルス、真菌、および非指定が含まれる。 |
重篤な有害反応は、患者の60%について報告された。 患者の少なくとも5%について報告された重篤な有害反応は、熱性好中球減少症(18%)、血小板減少症(9%)、貧血(7%)、および下痢(6%)であった。 感染症の重篤な有害反応は、患者の11%について報告された。
死亡は、AP CML患者5(9%)の研究中に発生しました。 脳出血により死亡した患者と疾患の進行により死亡した患者があった。
慢性および加速期CMLにおける検査室異常
慢性および加速期cml患者で報告されたグレード3/4検査室異常は、表3に記載されています. 骨髄抑制は、チュアンシャン寧で治療されたすべての患者で発生しました. 慢性期CML患者および加速期CML患者4人は、汎血球減少症、血小板減少症、熱性好中球減少症、または骨髄壊死のためにチュアンシャン寧を永久に中止し. 高浸透圧非ケトン性高血糖症のイベントは、安全集団のある患者で報告され、同様のケースが文献で報告されている. 慢性期CMLを有する二人の患者は永久に上昇したトランスアミナーゼによるチュアンシャン寧を中止しました
表3:慢性期および加速期CML患者における臨床研究におけるグレード3/4検査室異常
慢性期 % | 加速フェーズ % | |
血液学パラメータ | ||
ヘモグロビン減少 | 62 | 80 |
白血球減少 | 72 | 61 |
好中球減少 | 81 | 71 |
血小板減少 | 85 | 88 |
生化学パラメータ | ||
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が追加 | 6 | 2 |
ビリルビン増加 | 9 | 6 |
クレアチニンが増加 | 9 | 16 |
グルコース増加 | 10 | 15 |
尿酸が増加しました | 56 | 57 |
グルコース減少 | 8 | 6 |
安全人口からの追加データ
慢性期および加速期CML患者のChuan Shan Ning臨床試験の患者において、1%から10%未満の頻度で以下の有害反応が報告された。 各カテゴリー内では、副作用は頻度に基づいてランク付けされます。
心臓疾患: 頻脈、動悸、急性冠症候群、狭心症、不整脈、徐脈、心室期外収縮。
耳および迷路障害: 耳の痛み、耳の出血、耳鳴り。 眼疾患:白内障,ビジョンぼやけ,結膜出血,ドライアイ,流涙増加,結膜炎,複視,眼の痛み,まぶた浮腫.
胃腸障害: 口内炎、口潰瘍、腹部膨満、消化不良、胃食道逆流症、歯肉出血、アフタ性口内炎、口渇、痔、胃炎、胃腸出血、下血、口出血、口腔痛、裂肛、嚥下障害、歯肉痛、歯肉炎。
一般的な障害および投与部位の状態: 粘膜の炎症、痛み、胸痛、温熱療法、インフルエンザ様疾患、カテーテル部位の痛み、全身浮腫、倦怠感。
免疫システム障害: 過敏症。
傷害、中毒および手続き上の合併症: 挫傷輸血反応
代謝および栄養障害: 食欲減退、真性糖尿病、痛風、脱水。
筋骨格系および結合組織障害: 骨の痛み、筋肉痛、筋力低下、筋肉のけいれん、筋骨格の胸の痛み、筋骨格の痛み、筋骨格のこわばり、筋骨格の不快感。
神経系障害: めまい、脳出血、感覚異常、けいれん、知覚低下、嗜眠、坐骨神経痛、灼熱感、ジューシア、振戦。
精神疾患: 不安、うつ病、興奮、混乱状態、精神状態の変化。
腎臓および尿の無秩序: 排尿障害
呼吸、胸部および縦隔の無秩序: 咽頭咽頭の痛み、鼻の鬱血、発声障害、生産的な咳、rales、鼻漏、喀血、副鼻腔の鬱血。
皮膚および皮下組織の障害: 紅斑、かゆみ、乾燥肌、点状出血、多汗症、寝汗、斑状出血、紫斑病、皮膚病変、皮膚潰瘍、発疹紅斑性、発疹丘疹、皮膚剥離、皮膚色素沈着。
血管障害: 血腫、高血圧、ホットフラッシュ、低血圧。
臨床プログラムの患者は2.5mg/m2の過剰摂取を受けた毎日5日間毎日。 患者は、胃腸障害、歯肉出血、脱毛症、およびグレード4血小板減少症およびneut球減少症を呈した。 チュアンシャン寧治療が一時的に胃腸障害および出血症候群が解決中断されたとき、好中球の値は正常範囲内に戻りました。 脱毛症および血小板減少症(グレード1)は改善し、Chuan Shan Ningは再開された。
オマセタキシンメペスクチネートの用量比例は不明である。 オマセタキシンメペスクチネートへの全身暴露の90%の増加は、最初の用量と定常状態の間で観察された。
吸収
オマセタキシンメペスクチネートの絶対的な生物学的利用能は決定されていない。 オマセタキシンメペスクチネートは皮下投与後に吸収され、約30分後に最大濃度が達成される。
配布
オマセタキシンメペスクチネートの定常状態(平均±SD)量は、約141±93.4L1.25mg/m2twiceの皮下投与後11日間毎日である。 オマセタキシンメペスクチネートの血漿タンパク質結合は、50%以下である。
代謝
Omacetaxine mepesuccinateは主に少し肝臓のミクロソーム酸化および/またはエステラーゼ仲介された新陳代謝の血しょうエステラーゼによってin vitroで4'-DMHHTに加水分解されます。
排除
オマセタキシンメペスクチネートの主要な除去経路は不明である。 尿中に変わらずに排泄されるオマセタキシンメペスクチネートの平均割合は15%未満である。 Subcutaneous管理の後のomacetaxineのmepesuccinateの平均半減期はおよそ6時間です。