Accord Letrozole

-ホルモンの受容器の肯定的で侵略的で早い乳癌を持つpostmenopausal女性のアジェバント処置。

-5年間前の標準的なアジュバントtamoxifen療法を受け取ったpostmenopausal女性のホルモン依存した侵略的な乳癌の延長アジェバント処置。

-ホルモン依存性進行乳がんを有する閉経後女性における第一選択治療。

-前に反エストロゲンと扱われた自然なか人工的に引き起こされたpostmenopausal内分泌の状態の女性の再発または病気の進行の後の高度の乳癌。

-ホルモン受容体陽性、化学療法が適しておらず、即時手術が示されていないHER-2陰性の乳癌を有する閉経後女性のネオアジュバント治療。

効力はホルモンの受容器の否定的な乳癌の患者で示されませんでした。

-ホルモンの受容器の肯定的で侵略的で早い乳癌を持つpostmenopausal女性のアジェバント処置。

-5年間前の標準的なアジュバントtamoxifen療法を受け取ったpostmenopausal女性のホルモン依存した侵略的な乳癌の延長アジェバント処置。

-ホルモンを持つ閉経後の女性における第一選択治療-依存性進行乳がん。

-前に反エストロゲンと扱われた自然なか人工的に引き起こされたpostmenopausal内分泌の状態の女性の再発または病気の進行の後の高度の乳癌。

-ホルモン受容体陽性、化学療法が適しておらず、即時手術が示されていないHER-2陰性の乳癌を有する閉経後女性のネオアジュバント治療。

効力はホルモンの受容器の否定的な乳癌の患者で示されませんでした。

ポソロジー

成人および高齢者の患者

調整のレトロホールの投与された線量は2.5mg均一です。 高齢患者には用量調整は必要ありません。

高度かmetastatic乳癌の患者では、一致のLetrozoleとの処置は腫瘍の進行が明白であるまで続くべきです。

アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、アコードレトロゾールによる治療は、5年間、または腫瘍再発が起こるまで、どちらか早い方を継続する

アジュバントでは順次処置のスケジュール（tamoxifenに先行している調和のLetrozole2年3年）を置くことはまた考慮できます。

Neoadjuvant設定では、最適な腫瘍の減少を確立するために調和のLetrozoleとの処置は4かから8か月間継続できます。 応答が十分でなければ、調和のLetrozoleとの処置は患者と論議される予定される外科および/またはそれ以上の処置の選択中止されるべきです。

小児人口

調べレトロゾーレは子供および猫の使用のために投与されません。 17年まで老化する子供および青年の調和のLetrozoleの安全そして効力は確立されませんでした。 限られたデータが利用可能であり、posologyに関する作業は行うことができません。

腎障害

クレアチニンクリアランス>10ml/分の腎不全患者には、アコードレトロゾールの投与量の調整は必要ありません。 不十分なデータは、10ml/分よりも低いクレアチニンクリアランスを有する完全の場合に利用可能である。

肝障害

調和のLetrozoleの線量の調節は穏やかの患者に肝臓の不十分を緩和するために要求されません（子どもピュー aかB）。 重度の肝機能障害を有する患者には、不十分なデータが利用可能である。 重度の痛みを有する患者（child-Pugh C）は、重なる痛みを必要とする。

投与の方法

調布のレトロゾーレは口先で取られる引きで、身の有無にかかわらず取ることができます。

逃された線量は患者が覚えているとすぐ取られるべきです。 しかし、次の用量（2または3時間以内）の時間が近い場合は、逃した用量をスキップし、患者は通常の投与量スケジュールに戻る必要があります。 用量は、2.5mg推奨用量を超える毎日の用量で、全身暴露における過剰比例が観察されたため、倍増すべきではない。

ポソロジー

成人および高齢者の患者

調整のレトロホールの投与された線量は2.5mg均一です。 高齢患者には用量調整は必要ありません。

高度かmetastatic乳癌の患者では、一致のLetrozoleとの処置は腫瘍の進行が明白であるまで続くべきです。

アジュバントおよび拡張アジュバント設定では、アコードレトロゾールによる治療は、5年間、または腫瘍再発が起こるまで、どちらか早い方を継続する

アジュバントでは二次処置のスケジュール（タモキシフェンに行っているletrozole2巻3巻）を置くことはまた出番ます。

Neoadjuvant設定では、最適な腫瘍の減少を確立するために調和のLetrozoleとの処置は4かから8か月間継続できます。 応答が十分でなければ、調和のLetrozoleとの処置は患者と論議される予定される外科および/またはそれ以上の処置の選択中止されるべきです。

小児人口

調べレトロゾーレは子供および猫の使用のために投与されません。 17年まで老化する子供および青年の調和のLetrozoleの安全そして効力は確立されませんでした。 限られたデータが利用可能であり、posologyに関する作業は行うことができません。

腎障害

クレアチニンクリアランス>10ml/分の腎不全患者には、アコードレトロゾールの投与量の調整は必要ありません。 不十分なデータは、10ml/分よりも低いクレアチニンクリアランスを有する完全の場合に利用可能である。

肝障害

調和のLetrozoleの線量の調節は穏やかの患者に肝臓の不十分を緩和するために要求されません（子どもピュー aかB）。 重度の肝機能障害を有する患者には、不十分なデータが利用可能である。 重度の痛みを有する患者（child-Pugh C）は、重なる痛みを必要とする。

投与の方法

調布のレトロゾーレは口先で取られる引きで、身の有無にかかわらず取ることができます。

逃された線量は患者が覚えているとすぐ取られるべきです。 しかし、次の用量（2または3時間以内）の時間が近い場合は、逃した用量をスキップし、患者は通常の投与量スケジュールに戻る必要があります。 用量は、2.5mg推奨用量を超える毎日の用量で、全身暴露における過剰比例が観察されたため、倍増すべきではない。

-閉経前内分泌状態

-妊娠

-授乳

-

-閉経前内分泌状態

-妊娠

-授乳

更年期障害の状態

Menopausal状態が明白でない患者では、luteinisingのホルモン(LH)、小胞刺激的なホルモン(FSH)やoestradiolのレベルは調和のLetrozoleとの処置を始める前に測定されるべきです。 閉経後の内分泌状態の女性だけがアコードレトロゾールを受け取るべきである。

腎障害

Accord Letrozoleは10ml/minより低いクレアチニンの理論の十分な数の被験者で調整されませんでした。 そのような患者への潜在的な危険/利点は調和のLetrozoleの管理の前に注意深く考慮されるべきです。

肝障害

重度の肝障害（子どもピュー C）を有する患者では、全身曝露および終末半減期は、健康なボランティアと比較して約倍増した。 従ってそのような患者は近い監督の下で保たれるべき

骨の効果

アコードレトロゾールは強力なエストロゲン低下剤です。 Osteoporosisしょう症やひびの歴史の女性は、またはosteoporosisしょう症の高められた危険にあります、形式的にアジュバントおよび延長アジュバント処置の開始前に査定され、そして調和のLetrozoleとの処置の間にそして続く監視される骨のミネラル密度があるべきです。 Osteoporosisしょう症の治療または予防は、適切に開始され、慎重に監視されるべきである。 順次処置のスケジュール（tamoxifenに先行している調和のLetrozole2年3年）を置くアジェバントではまた患者の安全プロフィールによって考慮できます。

その他の警告

Tamoxifen、他の反oestrogensまたはoestrogen含んでいる療法との調和letrozoleの共同管理はこれらの物質が調和letrozoleの病理学の行為を減少するかもしれないので避けるべきです。

タブレットがラクトースを含んでいるので、調和のLetrozoleはガラクトース不耐症、厳しいラクターゼの不足またはブドウ糖ガラクトースの吸収不良のまれな遺伝

更年期障害の状態

Menopausal状態が明白でない患者では、luteinisingのホルモン(LH)、小胞刺激的なホルモン(FSH)やoestradiolのレベルは調和のLetrozoleとの処置を始める前に測定されるべきです。 閉経後の内分泌状態の女性だけがアコードレトロゾールを受け取るべきである。

腎障害

Accord Letrozoleは10ml/minより低いクレアチニンの理論の十分な数の被験者で調整されませんでした。 そのような患者への潜在的な危険/利点は調和のLetrozoleの管理の前に注意深く考慮されるべきです。

肝障害

重度の肝障害（子どもピュー C）を有する患者では、全身曝露および終末半減期は、健康なボランティアと比較して約倍増した。 従ってそのような患者は近い監督の下で保たれるべき

骨の効果

アコードレトロゾールは強力なエストロゲン低下剤です。 Osteoporosisしょう症やひびの歴史の女性、またはosteoporosisしょう症の高められた危険にあるかだれが、アジュバントおよび延長アジュバント処置の開始前に形式的に査定され、letrozoleとの処置の間にそして続く監視される骨のミネラル密度があるべきです。 Osteoporosisしょう症の治療または予防は、適切に開始され、慎重に監視されるべきである。 順次処置のスケジュールを置くアジェバントでは（タモキシフェンに先行しているletrozole2年3年）はまた患者の安全プロフィールによって考慮できます。

その他の警告

Tamoxifen、他の反oestrogensまたはoestrogen含んでいる療法との調和のletrozoleの共同管理はこれらの物質がletrozoleの病理学の行為を減少するかもしれないので避けるべきです。

タブレットがラクトースを含んでいるので、調和のLetrozoleはガラクトース不耐症、厳しいラクターゼの不足またはブドウ糖ガラクトースの吸収不良のまれな遺伝

安全プロファイルの概要

調和のLetrozoleのための不利な反作用の頻度は臨床試験から集められるデータに主に基づいています。

Metastatic設定の調和のLetrozoleと扱われる患者のおよそ三分の一までおよびアジュバント設定の、また延長アジュバント設定の患者のおよそ80%は不利な反作用有害反応の大部分は、治療の最初の数週間の間に起こった。

臨床調査の最も頻繁に報告された不利な反作用は熱いフラッシュ、高脂血症、arthralgia、疲労、高められた発汗および悪心でした。

調和のLetrozoleと起こるかもしれない重要で付加的な不利な反作用は次のとおりです:osteoporosisしょう症や骨折および心血管のでき事のような骨格事象（を含むcerebrovascularおよびthromboembolicでき事）。 これらの有害反応の頻度カテゴリーを表1に記載しています。

有害反応の表に示されたリスト

調和のLetrozoleのための不利な反作用の頻度は臨床試験から集められるデータに主に基づいています。

表1に記載されている以下の有害薬物反応は、臨床試験およびAccord Letrozoleによる市販後の経験から報告された:

表1

非常に一般的な（>1/10）、一般的な（>1/100-<1/10）、珍しい（>1/1,000-<1/100）、珍しい（>1/10,000-<1/1,000）、非常にまれな（<1/10,000）、知られていない（利用可能なデータから推定することはできません）。

感染症と感染 珍しい：尿路感染症 良性、悪性および不特定の新生物（嚢胞およびポリープを含む) 珍しい：腫瘍の痛み1 血液とリンパ系の障害 珍しい：白血球減少症 免疫システム障害 知られていない：アナフィラキシー反応 代謝および栄養障害 非常に一般的な：高コレステロール血症 共通:拒食症、食欲の増加 精神疾患 共通：うつ病 珍しい：不安（緊張を含む）、過敏性 神経系障害 共通：頭痛、めまい 珍しい：傾眠、不眠症、記憶障害、知覚異常（知覚異常、知覚低下を含む）、味覚障害、脳血管障害、手根管症候群 眼の障害 珍しい白内障、目の炎症、ぼやけた視力 心臓疾患 共通:動悸1 珍しい：頻脈、虚血性心臓イベント（新規または悪化する狭心症、手術を必要とする狭心症、心筋梗塞および心筋虚血を含む) 血管障害 非常に一般的な：ホットフラッシュ 共通：高血圧 珍しい：血栓性静脈炎（表在性および深部静脈性血栓性静脈炎を含む) 稀に肺塞栓症、動脈血栓症、脳血管梗塞などがあります。 呼吸、胸部および縦隔の無秩序 珍しい：呼吸困難、咳 胃腸障害 共通:悪心、消化不良1、便秘、腹部の苦痛、下痢、嘔吐 珍しい：口渇、口腔炎1 肝胆道障害 珍しい：肝酵素の増加、高ビリルビン血症、黄疸 知られていない：肝炎 皮膚および皮下組織の障害 非常に一般的な：発汗の増加 共通:脱毛症、発疹（を含む紅斑性、maculopapular、psoriaformおよび小胞の発疹）、乾燥肌 珍しい：痒み、じんましん 知られていない:血管浮腫、有名な表皮細胞の壊死、胸の多形性 筋骨格系および結合組織障害 非常に一般的な：関節痛 共通:筋肉痛、骨の苦痛1、osteoporosisしょう症、骨折、関節炎 不明なトリガーフィンガー 腎臓および尿の無秩序 珍しい:増加された尿の頻度 生殖器系および乳房疾患 共通:腟の出血 珍しい：おりもの、膣の乾燥、乳房の痛み 一般的な障害および投与部位の状態 非常に一般的な：疲労（無力症、倦怠感を含む) 共通:周辺浮腫、胸痛 珍しい：一般的な浮腫、粘膜乾燥感、喉の渇き、発熱 調査 公有地:重量の増加 珍しい：減量

¹ 転移性の設定でのみ報告された有害薬物反応

ある不利な反作用はアジュバント処置の設定の特に異なった頻度と報告されました。 次のテーブルは調和のLetrozole対tamoxifenの単独療法と調和のletrozole-tamoxifenの順次処置療法の重要な相違で情報を提供します:

表2アジュバントアコードレトロゾール単独療法対タモキシフェン単独療法-有意な差を有する有害事象

アコードレトロゾール、発生率タモキシフェン、発生率 N=2448N=2447 治療中（中央値5y）ランダム化後の任意の時間（中央値8y）treatme nt中（中央値5y）ランダム化後の任意の時間（中央値8y) 骨折10.2 .7%7.2 .4% 骨粗鬆症5.1%5.1%2.7%2.7% 血栓塞栓性イベント2.1%3.2%3.6%4.6% 心筋梗塞1.0%1.7%0.5%1.1% 子宮内膜過形成/子宮内膜癌0.2%0.4%2.3%2.9% 注:“During treatment“は最後の線量後の30個を含んでいます。 “Any timeâユーロœは、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれています。 差は、リスク比と95％信頼区間に基づいていました。

表3アコードレトロゾール単独療法対シーケンシャル治療-有意な差を有する有害事象

アコードレトロゾール単独療法アコードレトロゾール->タモキシフェンタモキシフェン->アコードレトロゾール N=1535N=1527N=1541 5ye ars2yrs->3yrs2yrs->3yrs 骨折10.0%7.7%*9.7% 子宮内膜増殖性疾患0.7%3.4%**1.7%%** 高コレステロールφ52.5d.2%*40.8%* ホットフラッシュ37.6A.7%**43.9%** 膣出血6.3%9.6%**12.7%** *一致Letrozoleの単独療法とよりかなりより少し**一致Letrozoleの単独療法とよりかなり多く注:報告の期間は処置の間にまたは処置の停止の30日以内にあります

選択された有害反応の説明

心臓の有害反応

アジュバント設定では、表2に示されたデータに加えて、自Letrozoleおよびtamoxifenについて、それぞれ（治療期間の中央値60ヶ月30日）、手術を必要とする狭心症（1.0％対1.0％）、心不全（1.1％対0.6％）、高血圧（5.6％対5.7％）、脳血管障害/一過性虚血発作（2.1％対1.9％）が報告された。

アコードレトロゾール（治療期間の中央値5年）およびプラセボ（治療期間の中央値3年）の拡張アジュバント設定では、それぞれ手術を必要とする狭心症（0.8％対0.6％）、新規または悪化する狭心症（1.4％対1.0％）、心筋梗塞（1.0％対0.7％）、血栓塞栓事象*（0.9％対0.3％）、脳卒中/一過性虚血発作*（1.5％対0.8％）が報告された。

*マークされたイベントは、両治療群で統計的に有意に異なっていた。

骨格の副作用

アジュバント設定からの骨格安全性データについては、表2を参照してください。

延長アジュバント設定では、自Letrozoleで治療された有意に多くの患者は、プラセボ腕（それぞれ5.8％および6.4％）の患者よりも骨折または骨粗鬆症（骨折、10.4％および骨粗鬆症、12.2％）を経験した。 治療期間の中央値は、プラセボの5年と比較して、アコードレトロゾールの3年であった。

副作用の疑いの報告

医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 関係者向けの報告の違いがある作用の色合いのカード、ウェブサイト：www.mhra.gov.uk/yellowcard

安全プロファイルの概要

調和のLetrozoleのための不利な反作用の頻度は臨床試験から集められるデータに主に基づいています。

Metastatic設定の調和のLetrozoleと扱われる患者のおよそ三分の一までおよびアジュバント設定の、また延長アジュバント設定の患者のおよそ80%は不利な反作用有害反応の大部分は、治療の最初の数週間の間に起こった。

臨床調査の最も頻繁に報告された不利な反作用は熱いフラッシュ、高脂血症、arthralgia、疲労、高められた発汗および悪心でした。

調和のLetrozoleと起こるかもしれない重要で付加的な不利な反作用は次のとおりです:osteoporosisしょう症や骨折および心血管のでき事のような骨格事象（を含むcerebrovascularおよびthromboembolicでき事）。 これらの有害反応の頻度カテゴリーを表1に記載しています。

有害反応の表リスト

調和のLetrozoleのための不利な反作用の頻度は臨床試験から集められるデータに主に基づいています。

表1に記載されている以下の有害薬物反応は、臨床試験およびAccord Letrozoleによる市販後の経験から報告された:

表1

非常に一般的な（>1/10）、一般的な（>1/100-<1/10）、珍しい（>1/1,000-<1/100）、珍しい（>1/10,000-<1/1,000）、非常にまれな（<1/10,000）、知られていない（利用可能なデータから推定することはできません）。

感染症と感染 珍しい：尿路感染症 良性、悪性および不特定の新生物（嚢胞およびポリープを含む) 珍しい：腫瘍の痛み1 血液およびリンパ系疾患 珍しい：白血球減少症 免疫システム障害 知られていない：アナフィラキシー反応 代謝および栄養障害 非常に一般的な：高コレステロール血症 共通:減らされた食欲、高められた食欲 精神疾患 共通：うつ病 珍しい：不安（緊張を含む）、過敏性 神経系障害 共通：頭痛、めまい 珍しい：傾眠、不眠症、記憶障害、知覚異常（知覚異常、知覚低下を含む）、知覚異常、脳血管障害、手根管症候群 眼の障害 珍しい白内障、目の炎症、ぼやけた視力 心臓疾患 共通:動悸1 珍しい：頻脈、虚血性心臓イベント（新規または悪化する狭心症、手術を必要とする狭心症、心筋梗塞および心筋虚血を含む) 血管障害 非常に一般的な：ホットフラッシュ 共通：高血圧 珍しい：血栓性静脈炎（表在性および深部静脈性血栓性静脈炎を含む) 稀：肺塞栓症、動脈血栓症、脳梗塞 呼吸、胸部および縦隔の無秩序 珍しい：呼吸困難、咳 胃腸障害 共通:悪心、消化不良1、便秘、腹部の苦痛、下痢、嘔吐 珍しい：口渇、口腔炎1 肝胆道障害 珍しい：肝酵素の増加、高ビリルビン血症、黄疸 知られていない：肝炎 皮膚および皮下組織の障害 非常に一般的な：多汗症 共通:脱毛症、発疹（を含む紅斑性、maculopapular、psoriaformおよび小胞の発疹）、乾燥肌 珍しい：痒み、じんましん 知られていない:血管浮腫、有名な表皮細胞の壊死、胸の多形性 筋骨格系および結合組織障害 非常に一般的な：関節痛 共通:筋肉痛、骨の苦痛1、osteoporosisしょう症、骨折、関節炎 知られていない：トリガー指 腎臓および尿の無秩序 珍しい：ポラキウリア 生殖器系および乳房疾患 共通:腟の出血 珍しい：膣分泌物、外陰膣の乾燥、乳房の痛み 一般的な障害および投与部位の状態 非常に一般的な：疲労（無力症、倦怠感を含む) 共通:周辺浮腫、胸痛 珍しい：一般的な浮腫、粘膜乾燥感、喉の渇き、発熱 調査 共通:増加される重量 珍しい：体重が減少しました

¹ 転移性の設定でのみ報告された有害薬物反応

ある不利な反作用はアジュバント処置の設定の特に異なった頻度と報告されました。 次のテーブルは調和のLetrozole対tamoxifenの単独療法と調和のletrozole-tamoxifenの順次処置療法の重要な相違で情報を提供します:

表2アジュバントアコードレトロゾール単独療法対タモキシフェン単独療法-有意な差を有する有害事象

アコードレトロゾール、発生率タモキシフェン、発生率 N=2448N=2447 治療中（中央値5y）ランダム化後の任意の時間（中央値8y）治療中（中央値5y）ランダム化後の任意の時間（中央値8y) 骨折10.2 .7%7.2 .4% 骨粗鬆症5.1%5.1%2.7%2.7% 血栓塞栓性イベント2.1%3.2%3.6%4.6% 心筋梗塞1.0%1.7%0.5%1.1% 子宮内膜過形成/子宮内膜癌0.2%0.4%2.3%2.9% 注:“During treatment“は最後の線量後の30個を含んでいます。 “Any timeâユーロœは、研究治療の完了または中止後のフォローアップ期間が含まれています。 差は、リスク比と95％信頼区間に基づいていました。

表3アコードレトロゾール単独療法対シーケンシャル治療-有意な差を有する有害事象

アコードレトロゾール単独療法アコードレトロゾール->タモキシフェンタモキシフェン->アコードレトロゾール N=1535N=1527N=1541 5歳2歳->3歳2歳->3歳 骨折10.0%7.7%*9.7% 子宮内膜増殖性疾患0.7%3.4%**1.7%%** 高コレステロールφ52.5d.2%*40.8%* ホットフラッシュ37.6A.7%**43.9%** 膣出血6.3%9.6%**12.7%** *一致Letrozoleの単独療法とよりかなりより少し**一致Letrozoleの単独療法とよりかなり多く注:報告の期間は処置の間にまたは処置の停止の30日以内にあります

選択された有害反応の説明

心臓の有害反応

アジュバント設定では、表2に示されたデータに加えて、自Letrozoleおよびtamoxifenについて、それぞれ（治療期間の中央値60ヶ月30日）、手術を必要とする狭心症（1.0％対1.0％）、心不全（1.1％対0.6％）、高血圧（5.6％対5.7％）、脳血管障害/一過性虚血発作（2.1％対1.9％）が報告された。

アコードレトロゾール（治療期間の中央値5年）およびプラセボ（治療期間の中央値3年）の拡張アジュバント設定では、それぞれ手術を必要とする狭心症（0.8％対0.6％）、新規または悪化する狭心症（1.4％対1.0％）、心筋梗塞（1.0％対0.7％）、血栓塞栓事象*（0.9％対0.3％）、脳卒中/一過性虚血発作*（1.5％対0.8％）が報告された。

*マークされたイベントは、両治療群で統計的に有意に異なっていた。

骨格の副作用

アジュバント設定からの骨格安全性データについては、表2を参照してください。

延長アジュバント設定では、自Letrozoleで治療された有意に多くの患者は、プラセボ腕（それぞれ5.8％および6.4％）の患者よりも骨折または骨粗鬆症（骨折、10.4％および骨粗鬆症、12.2％）を経験した。 治療期間の中央値は、プラセボの5年と比較して、アコードレトロゾールの3年であった。

副作用の疑いの報告

医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療従事者は、イエローカードスキームを介して有害反応の疑いを報告するよう求められます。www.mhra.gov.uk/yellowcard または、GOOGLE PlayまたはAppleアプリStoreでMHRAイエローカードを検索します。

アコードレトロゾールによる過剰摂取の単離された症例が報告されている。

特定の処理の過量投与が知られており、治療は対症および支援してくださいました。

アコードレトロゾールによる過剰摂取の単離された症例が報告されている。

特定の処理の過量投与が知られており、治療は対症および支援してくださいました。

薬物療法グループ：内分泌療法。 ホルモンの反対者および関連の理論:aromataseの抑制剤、ATCコード:L02BG04。

薬力学的効果

エストロゲン媒介成長刺激の除去は、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分泌療法が使用される場合の腫瘍応答の前提条件である。 Postmenopausal女性では、エストロゲンは副腎の男性ホルモンを-主にandrostenedioneおよびテストステロン-oestroneおよびoestradiolに変えるaromataseの酵素の行為から主に得られます。 従って周辺ティッシュおよび癌のティッシュ自体のエストロゲンの生合成の抑制はとりわけaromataseの酵素の禁止によって達成することができます。

調べのレトロゾールはヘステロイドのアロマターゼの抑制剤です。 それはすべてのティッシュのエストロゲンの生合成の減少に終ってaromataseのシトクロムp450のhaemに競争的に結合によってaromataseの酵素を、現在禁じます。

健康なpostmenopausal女性では、0.1mg、0.5mgおよび2.5mg調和のLetrozoleの単一の線量はベースラインからの75%-78%そして78%によって血清のoestroneおよびoestradiolをそれぞれ抑制します。 最大抑制は48-78時間で達成されます。

進行乳癌の閉経後患者では、0になります。1mgから5mgの毎日の線量は扱われるすべての患者のベースラインからの75-95%によってoestradiol、oestroneおよびoestrone硫酸塩の血しょう集中0.5mgおよびより高いの線量によって、oestroneおよびoestroneの硫酸塩の多くの価値は試金の検出の限界の下にありました、より高いoestrogenの抑制がこれらの線量エストロゲン抑制は、これらすべての患者の治療を通じて維持された。

調査のレトロワーレはaromataseの動きの中で非常に特定です。 副腎ステロイド形成の障害は観察されていない. 臨床的に関連する変化は、コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、およびACTHの血漿濃度またはアコードレトロゾール0.1mgから5mg. ACTH値は、6および12期間後に行われ、使用量は0であった。.1ミリグラム、0.25ミリグラム、0.5mg、1mg、2,5mgおよび5mgはアルドステロンまたはコルチョールの減少を示さなかった。 したがって、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド補給は必要ではない.

0.1mg、0.5mg、2.5mgのアコードレトロゾール単回投与後の健康な閉経後女性のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）の血漿濃度または0.1mg-5mgの毎日投与量で治療された閉経後患者のアンドロステンジオンの血漿濃度に変化は認められず、エストロゲン生合成の遮断がアンドロゲン前駆体の蓄積をもたらさないことを示している。 LHおよびFSHの血しょうレベルは患者の調和のLetrozoleによって影響されませんし、TSH、T4およびT3通風管テストによって評価されるように甲状腺剤機能

アジュバント治療

研究大1-98

ビッグ1-98は、ホルモン受容体陽性早期乳がんを有する8,000人以上の閉経後女性が以下の治療法のいずれかにランダム化された多施設二重盲検研究:

5日間のお休みを頂きました。タモキシフェン、5日間B.アコードレトロワール、2日間c.タモキシフェン3日間アコードレトロホール、2日間タモキシフェンに走行している3日間d.アコードレトロゾール。

主なエンドポイントは無病生存（DFS）であり、二次有効性エンドポイントは遠隔metastasisまでの時間（TDM）、遠隔無病生存（DDFS）、全生存（OS）、全身無病生存（SDFS）、侵襲性対側乳がんおよび乳がん再発までの時間であった。

26か月および60か月の中央のフォローアップの効力の結果

表4のデータは、単独療法アーム（AおよびB）および二つのスイッチングアーム（CおよびD）からのデータに基づくプライマリコア分析（PCA）の結果を、治療期間の中央値24ヶ月およびフォローアップの中央値26ヶ月および治療期間の中央値32ヶ月およびフォローアップの中央値60ヶ月における結果を反映している。

5週間のDFS率は、アコードレトロホールで84％、タモキシフェンで81.4％であった。

表4プライマリコア分析：無病および全生存、26ヶ月のフォローアップの中央値および60ヶ月のフォローアップの中央値（ITT人口)

プライマリコア解析 フォローアップの中央値26ヶ月フォローアップの中央値60ヶ月 アコードレトロホールN=4003タモキシフェンN=4007HR1(95%CI)PアコードレトロホールN=4003タモキシフェンN=4007HR1(95%CI)P 無病生存（一次）-イベント（プロトコル定義2) 351 428 0.81 (0.70,0.93) 0.003 585 664 0.86 (0.77,0.96) 0.008 全生存率（二次）166 192 0.86 330 374 0.87 死亡者数(0.70,1.06)(0.75,1.01)

HR=ハザード比、CI=信頼区間

¹ ランダム化オプションと化学療法の使用によって階層化されたログランクテスト（はい/いいえ)

² DFSイベント：局所再発、遠隔metastasis、浸潤性対側乳がん、第二（非乳房）原発性悪性腫瘍、以前のがんイベントのない任意の原因による死亡。

96か月の中央のフォローアップの結果（単独療法の腕だけ)

タモキシフェン単独療法と比較したアコードレトロゾール単独療法の有効性の単独療法アーム分析（MAA）長期update（補助治療期間の中央値：5年）を表5に示す。

表5単独療法アーム分析：96ヶ月のフォローアップ中央値における無病および全生存（ITT人口)

アコードレトロホールN=2463タモキシフェンN=2459ハザードratio1(95%CI)P値 無病生存事象（プライマリ)2 626 698 0.87 (0.78, 0.97) 0.01 遠隔転移までの時間（二次) 301 342 0.86 (0.74, 1.01) 0.06 全生存（二次）-死亡393 436 0.89(0.77,1.02)0.08 DFS3 626 649 0.83(0.74,0.92) OS3 393 419 0.81(0.70,0.93)

¹ ランダム化オプションと化学療法の使用によって階層化されたログランクテスト（はい/いいえ)

² DFSイベント：局所再発、遠隔metastasis、浸潤性対側乳がん、第二（非乳房）原発性悪性腫瘍、以前のがんイベントのない任意の原因による死亡。

³ タモキシフェンアームにおける観察は、選択的にアコードレトロゾールに切り替えた日付で打ち切られました

二次処理分析図（STA)

シーケンシャルトリートメント分析（駅、タモキシフェンとアコードレトロゾールのシーケンシングが単独療法よりも優れているかどうか、歯ビッグ1-98DFS、OS、SDFS、またはDDFSにおいて、単独療法に関してswitchとの有意差はなかった（表6）。

表6初期内分泌剤としてのアコードレトロゾールによる無病生存の逐次処理分析（STAスイッチ人口)

Nイベント数1ハザード数2(97.5%信越間)coxモデルp値 [アコードレトロゾール]タモキシフェン1460 254 1.03(0.84,1.26)0.72 アコードレトロゾール1464 249

¹ プロトコル定義,第二の非乳房原発性悪性腫瘍を含みます,スイッチ後/二年を超えて

² 化学療法の使用によって調節される

ランダム化ペアワイズ比較から、いずれのSTAにおいてもDFS、OS、SDFSまたはDDFSに関連はなかった（表7）。

表7無病生存率(⾏駅-R集団)の無作為化ナノスピントロニクスからの逐次的治療分析)

ﾂつｨﾂ姪"ﾂつ"ﾂ債ﾂづｭﾂつｹﾂつｭﾂつｾﾂつｳﾂつ"ﾂ。 被験者の数DFSイベントを有する被験者の数(プロトコル判定)ハザードratio1(99%ci)1540 330 1546 319 1.04 (0.85, 1.27) アコードレトロゾール'タモキシフェンタモキシフェン2 被験者の数DFSイベントを有する被験者の数(プロトコル判定)ハザードratio1(99%ci)1540 330 1548 353 0.92 (0.75, 1.12) 化学療法の使用によって調節される1（はい/いいえ）2 624（40%）患者は2005年に盲目にならないtamoxifenの腕の後でLetrozoleを一致させるために選択式に交差しました

スタディ2407

調査D2407は骨のミネラル密度(BMD)および血清の脂質のプロフィールに対する調和のLetrozoleおよびtamoxifenとアジュバント処置の効果を比較するように設計されて合計262人の患者は5年間一致のletrozoleまたは2年間一致のletrozoleに先行しているtamoxifen3年間割り当てられました。

24ヶ月でプライマリエンドポイントに統計的に有意な差があった、腰椎BMD（L2-L4、タモキシフェンの4.1％の中央値の増加と比較してアコードレトロゾールの0.3％の中央値の減少を示した。

ベースラインで正常なBMDを持つ患者は治療の2年間の間にosteoporoticにならず、ベースラインで骨減少症を持つ1人の患者（-1.9のtスコア）のみが治療期間中にosteoporosisしょう症を発症した（中央レビューによる評価）。

関東全ＢＭＤの結果は皆の結果と同様であったが，それほどではなかった。

骨折の割合には治療間に有意差はなかった-アコードレトロゾール腕で15％、タモキシフェン腕で17％。

タモキシフェンの腕の中央の総コレステロール値は16%ベースラインと比較される6か月後に減り、この減少は24か月までそれに続く訪問で維持されま調和のLetrozoleの腕では、総コレステロール値はそのうちに比較的安定していま、各時点でtamoxifenを支持して統計的に有意な相違を与えます。

アジュバントトリートメント（ma-17)

多中心、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照研究（MA-17）では、タモキシフェン（4.5-6年）によるアジュバント治療を完了していた受容体陽性または未知の原発性乳がんを有する5,100人以上の閉経後の女性は、レトロゾールまたはプラセボのいずれかに5年間ランダム化された。

主なエンドポイントは無病生存であり、ランダム化と局所再発、遠隔metastasis、または対側乳がんの最も早い発生との間の間隔として定義された。

約28ヶ月のフォローアップの中央値（25％の患者の少なくとも38ヶ月のフォローアップ）での最初の計画された中間分析は、自Letrozoleがプラセボと比較して42％乳がん再発のリスクを有意に減少させたことを示した（HR0.58、95％CI0.45、0.76, P=0.00003). アコードレトロゾールに有利な利点は、結節状態に関係なく観察された。 全生活期間に関するはなかった：（accord letrozole51、プラセボ62、hr0.82、95％ci0.56、1.19）。

千最初の中間分析の後で調査は盲目にならなかったし、オープンラベルの方法で続けられ、偽薬の腕の患者は5年までのためのLetrozoleを一致させるために切り替えることを許可されました。 人がある患者の60％に（目になることで無気力）調査のレトロゾーレに交換することを選択しました。 最終的な分析はtamoxifenのアジュバント療法の完了の後で偽薬から一致のletrozoleに31か月（範囲12から106か月）の中央値で転換した女性を含んでいました。 スイッチ後のアコードレトロゾールの期間の中央値は40ヶ月であった。

62ヶ月の中央値フォローアップで行われた最終的な分析は、アコードレトロゾールと乳がん再発のリスクの有意な減少を確認しました。

表8無生産率および全生産率（変更されたイット口)

フォローアップの中央値28ヶ月1フォローアップの中央値62ヶ月 アコードレトロホールN=2582プラセボン=2586時間（95％CI）2P値アコードレトロホールN=2582プラセボン=2586時間（95％CI）2P値 無病息災3 イベント92 (3.6%) 155 (6.0%) 0.58 (0.45, 0.76) 0.00003 209 (8.1%) 286 (11.1%) 0.75 (0.63, 0.89) 4万ドル-94.4万ドル8�.4�.4% 何らかの原因による死亡を含む無病生存3 イベント122 (4.7%) 193 (7.5%) 0.62 (0.49, 0.78) 344 (13.3%) 402 (15.5%) 0.89 (0.77, 1.03) 5万円～90.5万円8�.8�.7% 遠隔転移 イベント57 (2.2%) 93 (3.6%) 0.61 (0.44, 0.84) 142 (5.5%) 169 (6.5%) 0.88 (0.70, 1.10) 全生存 死亡51 (2.0%) 62 (2.4%) 0.82 (0.56, 1.19) 236 (9.1%) 232 (9.0%) 1.13 (0.95, 1.36) Deaths4-- -- -- 2365 (9.1%) 1706 (6.6%) 0.78 (0.64, 0.96)

HR=ハザード比、CI=信頼区間

^1. この研究が2003年に盲目になっていなかったとき、無作為化プラセボ群の1551人の患者（スイッチする資格のある患者の60％、すなわち無病であった）は、無作為化後31ヶ月の中央値でレトロゾールを一致させるように切り替えた。 ここで示した解析は選択的クロスオーバーを無視した。

^2. 受容体状態、リンパ節状態および前の補助化学療法によって階層化される。

^3. 無病生存事象のプロトコル定義：局所再発、遠隔metastasisまたは対側乳がん。

^4. 探索的分析,スイッチの日付でのフォローアップ時間を打ち切ります(それが発生した場合)プラセボアームで.

^5. フォローアップの中央値は62ヶ月です。

^6. スイッチまでの中央値フォローアップ（発生した場合）37ヶ月

付随するカルシウムおよびビタミンDが与えられたMA-17骨のsubstudyでは、ベースラインと比較されるBMDのより大きい減少は偽薬と比較されるaccord Letrozoleと起こ唯一の統計的に有意な差は2年で発生し、総ヒップBMDであった（アコードレトロゾール中央値3.8％の減少とプラセボ中央値2.0％の減少）。

MA-17脂質量では、ヘコレステロールまたは肉の脂質画分におけるアコードレトロホールとプラセボの間に有利性はなかった。

更新された生活の質substudyでは、物理的なコンポーネントの概要スコアまたは標準的なコンポーネントの概要スコア、またはSF-36スケールの類のドメインスコアMENQOLのスケールでは、偽薬の腕のより調和のLetrozoleの腕のかなりより多くの女性はoestrogenの剥奪-熱いフラッシュおよび腟の乾燥から得るそれらの徴候によって最も悩まされました（一般に処置の最初の年に）。 両方の治療腕のほとんどの患者を悩ませた症状は、プラセボを支持する統計的に有意な差を有する筋肉の痛みであった。

ネオアジュバントトリートメント

二重盲検試験（P024）は337postmenopausal乳癌の患者で無作為に調和のLetrozole2.5mg4か月または4か月のtamoxifen割振られました行なわれました。 ベースラインでは、すべての患者がT2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性の腫瘍を有し、どの患者も乳房温存手術の資格を有していなかった。 臨床評価に基づいて調和のLetrozoleの腕に55%の客観的な応答が対tamoxifenの腕のための36%ありました (P<0.001). この発見は、超音波（アコードレトロゾール35％対タモキシフェン25）によって一貫して確認されました%, P=0.04）およびマンモグラフィー（アコードレトロゾール34％対タモキシフェン16%, P<0.001). 調査のレトロゾーレのグループの被験者の割合45%対タモキシフェンのグループの被験者の35%% (P=0.02）乳房温存療法を受けた）。 4か月の術前の処置の期間の間に、調和のLetrozoleと扱われる患者の12%およびtamoxifenと扱われる患者の17%に臨床評価の病気の進行がありました。

ファーストライン治療

一つの制御二重盲検試験は、高度な乳癌を有する閉経後の女性における第一選択療法としてアコードレトロゾール2.5mgとタモキシフェン20mgを比較907人の女性では、調和のLetrozoleは進行（第一次終点）と全面的で客観的な応答、処置の失敗への時間および臨床利点に時間のtamoxifenより優秀でした。

その結果を表9にまとめます:

表9 32ヶ月のフォローアップの中央値における結果

可変的な量の調整レトロホールn=453tamoxifen n=454 進行までの時間中央値（中央値は95％CI）9.4ヶ月（8.9、11.6ヶ月）6.0ヶ月（5.4、6.3ヶ月）) ハザード比(HR)(HRに対する95%CI)0.72(0.62,0.83)P<0.0001 概的応答率（orr）CR PR（レートは95％CI）) 145 (32%) (28,36%) 95 (21%) (17,25%) オッズ比(オッズ比に対する95%CI)1.78(1.32,2.40)P=0.0002

進行までの時間は有意に長く，アジュバント抗エストロゲン療法が与えられているかどうかにかかわらず，アコードレトロゾールに対する応答率は有意に高かった。 進行までの時間は、疾患の支配的なサイトに関係なく、アコードレトロゾールのために有意に長かった。 進行までの中央値は、軟部組織疾患のみの患者ではアコードレトロゾールの12.1ヶ月、タモキシフェンの6.4ヶ月、内臓metastasesの患者ではアコードレトロゾールの8.3ヶ月、タモキシフェンの4.6ヶ月であった。

研究デザインにより、患者は他の治療への進行時に交差するか、研究から中止することができました。 患者のおよそ50%は反対の処置の腕に交差し、クロスオーバーは36か月までに事実上完了しました。 交差する中央値の時間は17ヶ月（タモキシフェンへのレトロゾールの一致）および13ヶ月（レトロゾールの一致へのタモキシフェン）であった。

高度の乳癌の第一線療法の調和のLetrozoleの処置はtamoxifenのための34か月と比較される30か月の中央の全生存で起因しました（logrankテストP=0.53、重要ではない）。 全生存に対するアコードレトロゾールの利点の欠如は、研究のクロスオーバー設計によって説明できる。

セカンドライン治療

二つのよく制御された臨床試験は、以前に抗エストロゲンで治療された進行乳癌を有する閉経後女性において、それぞれ、酢酸メゲストロールとアミノグルテチミドに二つのアコードレトロゾール用量（0.5mgおよび2.5mg）を比較して行われた。

進行までの時間は、アコードレトロホール2.5mgと酢酸メゲストロールの間で有意に異ならなかった (P=0.07). 統計的に有意な相違は全面的な客観的な腫瘍の応答率のmegestrolのアセテートと比較される調和のletrozole2.5mgを支持して観察されました（24%対16%, P=0.04)、および処置の失敗への時間で (P=0.04). 全体の生存は、2つの腕の間で有意に異ならなかった (P=0.2).

第二の章では、応答速度はアコードレトロホール2.5mgとアミノグルテチミドの間で有意に異ならなかった (P=0.06). 調べのレトロホール2.5mgは進行への時間のアミノグルテチミドより実質的に遅でした (P=0.008）、治療失敗までの時間 (P=0.003）および全生存率 (P=0.002).

男性乳がん

私を持つ人の調整のletrozoleの使用は調整されませんでした。

薬物療法グループ：内分泌療法。 ホルモンの反対者および関連の理論:aromataseの抑制剤、ATCコード:L02BG04。

薬力学的効果

エストロゲン媒介成長刺激の除去は、腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存し、内分泌療法が使用される場合の腫瘍応答の前提条件である。 Postmenopausal女性では、エストロゲンは副腎の男性ホルモンを-主にandrostenedioneおよびテストステロン-oestroneおよびoestradiolに変えるaromataseの酵素の行為から主に得られます。 従って周辺ティッシュおよび癌のティッシュ自体のエストロゲンの生合成の抑制はとりわけaromataseの酵素の禁止によって達成することができます。

Letrozoleはホステロイドのaromataseの抑制剤です。 それはすべてのティッシュのエストロゲンの生合成の減少に終ってaromataseのシトクロムp450のhaemに競争的に結合によってaromataseの酵素を、現在禁じます。

健康な閉経後女性では、0.1mg、0.5mg、および2.5mgレトロゾールの単回投与は、血清エストロンおよびエストラジオールをそれぞれベースラインから75％、78％および78％最大抑制は48-78時間で達成されます。

進行乳癌の閉経後患者では、0になります。1mgから5mgの毎日の線量は扱われるすべての患者のベースラインからの75-95%によってoestradiol、oestroneおよびoestrone硫酸塩の血しょう集中0.5mgおよびより高いの線量によって、oestroneおよびoestroneの硫酸塩の多くの価値は試金の検出の限界の下にありました、より高いoestrogenの抑制がこれらの線量エストロゲン抑制は、これらすべての患者の治療を通じて維持された。

Letrozoleはaromataseの運動の日で非常に特定です。 副腎ステロイド形成の障害は観察されていない. 臨床的に関連した変更はletrozole0の毎日の線量と扱われるpostmenopausal患者の間でコルチゾール、アルドステロン、11-deoxycortisol、17-hydroxyprogesteroneおよびACTHの血しょう集中または血しょうレニンの活.1から5mg。 ACTH値は、6および12期間後に行われ、使用量は0であった。.1ミリグラム、0.25ミリグラム、0.5ミリグラム、1ミリグラム、2.5mgおよび5mgはアルドステロンまたはコルチホールの減少を示しませんでした。 したがって、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド補給は必要ではない

0.1mg、0.5mg、および2.5mgのletrozoleの単一の線量の後の健康なpostmenopausal女性の間で男性ホルモン（androstenedioneおよびテストステロン）の血しょう集中または0.1mgから5mgの毎日の線量と扱われるpostmenopausal患者の間で男性ホルモンの血しょう集中で変更は認められませんでした、エストロゲンの生合成の封鎖がandrogenic前駆物質の蓄積をもたらさないことを示します。 LHおよびFSHの血しょうレベルは患者のletrozoleによって影響されません、TSH、T4およびT3通風管テストによって評価されるように甲状腺剤機能はありま

アジュバント治療

研究大1-98

ビッグ1-98は、ホルモン受容体陽性早期乳がんを有する8,000人以上の閉経後女性が、5年のa.タモキシフェン、5月のB.アコードレトロホール、2月のC.タモキシフェン、3個のアコードレトロホール、2個のd.アコードレトロゾール、3年のタモキシフェンのいずれかにランダム化された多セントラル、二重盲検研究であった。

主なエンドポイントは無病生存（DFS）であり、二次有効性エンドポイントは遠隔metastasisまでの時間（TDM）、遠隔無病生存（DDFS）、全生存（OS）、全身無病生存（SDFS）、侵襲性対側乳がんおよび乳がん再発までの時間であった。

26か月および60か月の中央のフォローアップの効力の結果

表4のデータは、単独療法アーム（AおよびB）および二つのスイッチングアーム（CおよびD）からのデータに基づくプライマリコア分析（PCA）の結果を、治療期間の中央値24ヶ月およびフォローアップの中央値26ヶ月および治療期間の中央値32ヶ月およびフォローアップの中央値60ヶ月における結果を反映している。

5週間のDFS率は、アコードレトロホールで84％、タモキシフェンで81.4％であった。

表4プライマリコア分析：無病および全生存、26ヶ月のフォローアップの中央値および60ヶ月のフォローアップの中央値（ITT人口)

プライマリコア解析 フォローアップの中央値26ヶ月フォローアップの中央値60ヶ月 アコードレトロホールN=4003タモキシフェンN=4007HR1(95%CI)PアコードレトロホールN=4003タモキシフェンN=4007HR1(95%CI)P 無病生存（一次）-イベント（プロトコル定義2) 351 428 0.81 (0.70, 0.93) 0.003 585 664 0.86 (0.77, 0.96) 0.008 全生存率（二次）死亡者数166 192 0.86 (0.70, 1.06) 330 374 0.87 (0.75, 1.01) HR=ハザード比