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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Varitrinox è indicato per l'induzione della remissione e del consolidamento in pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL) che sono refrattari o recidivi dalla chemioterapia con retinoidi e antracicline e il cui APL è caratterizzato dalla presenza della traslocazione t (15; 17) o espressione genica PML / RAR-alfa.
Dosaggio raccomandato
Programma di trattamento dell'induzione
Somministrare Varitrinox per via endovenosa alla dose di 0,15 mg / kg al giorno fino a quando le sezioni o le sottosezioni omesse dalle informazioni complete sulla prescrizione non sono elencate. remissione del midollo osseo. Non superare le 60 dosi per l'induzione.
Programma di trattamento del consolidamento
Inizia il trattamento di consolidamento da 3 a 6 settimane dopo il completamento della terapia di induzione. Somministrare Varitrinox per via endovenosa alla dose di 0,15 mg / kg al giorno per 25 dosi per un periodo fino a 5 settimane.
Regolazione della dose per reazioni avverse non ematologiche
Se si verifica una grave reazione avversa non ematologica (come tossicità neurologica o dermatologica), considerare di ritardare l'infusione di Varitrinox fino alla risoluzione dell'evento (≤ Grado 1).
Istruzioni per la preparazione e l'amministrazione endovenosa
Amministrazione
Somministrare Varitrinox per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere estesa fino a 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie acute. Non è necessario un catetere venoso centrale.
La fiala di Varitrinox è monodose e non contiene conservanti. Le parti non utilizzate di ciascuna fiala devono essere eliminate correttamente. Non mescolare Varitrinox con altri farmaci.
Ricostituzione
Diluire Varitrinox con iniezione di destrosio da 100 a 250 ml 5%, USP o iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP, usando una tecnica asettica adeguata, immediatamente dopo il ritiro dalla fiala. Non salvare parti non utilizzate per la successiva amministrazione.
Procedure di gestione sicura
Varitrinox è un farmaco citotossico. Seguire le procedure speciali applicabili di manipolazione e smaltimento.
Stabilità
Dopo diluizione, Varitrinox è chimicamente e fisicamente stabile se conservato per 24 ore a temperatura ambiente e 48 ore in frigorifero.
Il varitrinox è controindicato nei pazienti ipersensibili all'arsenico.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Sindrome da differenziazione APL
Nove su 40 pazienti con APL trattati con Varitrinox, alla dose di 0,15 mg / kg, hanno manifestato la sindrome da differenziazione APL. Gli steroidi ad alto dosaggio sono stati somministrati al primo sospetto della sindrome da differenziazione APL e sembrano mitigare segni e sintomi. Ai primi segni che potrebbero suggerire la sindrome (febbre inspiegabile, dispnea e / o aumento di peso, risultati anormali dell'auscultorato toracico o anomalie radiografiche) steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg per via endovenosa BID) dovrebbe essere immediatamente avviato, indipendentemente dalla conta dei leucociti, e ha continuato per almeno 3 giorni o più fino a quando segni e sintomi si sono attenuati. La maggior parte dei pazienti non richiede l'interruzione della terapia con Varitrinox durante il trattamento della sindrome da differenziazione APL.
Anomalie della conduzione cardiaca: Torsade de Pointes, Blocco cardiaco completo e Prolungamento QT
Sono stati segnalati torsione di punta e blocco cardiaco completo. Può verificarsi un prolungamento QT / QTc. Sedici su 40 pazienti (40%) presentavano almeno una traccia ECG con un intervallo QTc superiore a 500 msec. Il prolungamento del QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di Varitrinox, quindi è tornato al basale entro la fine di 8 settimane dopo l'infusione di Varitrinox.
Prima di iniziare la terapia con Varitrinox, deve essere eseguito un elettrocardiogramma a 12 derivazioni e devono essere valutati elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e creatinina. Anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Se non è possibile interrompere il farmaco interagente, eseguire frequentemente il monitoraggio cardiaco.
Monitorare l'ECG settimanalmente e più frequentemente per i pazienti clinicamente instabili.
Per QTc superiore a 500 msec, completare le misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali prima di iniziare Varitrinox. Durante la terapia con Varitrinox, mantenere concentrazioni di potassio superiori a 4 mEq / L e concentrazioni di magnesio superiori a 1,8 mg / dL. Rivalutare i pazienti che raggiungono un valore di intervallo QT assoluto> 500 msec e correggere immediatamente eventuali fattori di rischio concomitanti, mentre deve essere preso in considerazione il rischio / beneficio di continuare rispetto alla sospensione della terapia con Varitrinox. Non ci sono dati sull'effetto di Varitrinox sull'intervallo QTc durante l'infusione.
Il rischio può essere aumentato quando Varitrinox viene somministrato in concomitanza con farmaci che possono portare ad anomalie elettrolitiche (come diuretici o amfotericina B).
Cancerogenesi
Il principio attivo di Varitrinox, triossido di arsenico, è un agente cancerogeno per l'uomo. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primarie.
Tossicità embrio-fetale
Varitrinox può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Il triossido di arsenico era embrioletale e teratogeno nei ratti quando somministrato il giorno di gestazione 9 alla dose circa 10 volte la dose giornaliera umana raccomandata su base mg / m². Un arsenico trivalente correlato, l'arsenite di sodio, ha prodotto teratogenicità quando somministrato durante la gestazione nei topi alla dose circa 5 volte la dose umana prevista su base mg / m² e nei criceti a una dose endovenosa approssimativamente equivalente alla dose giornaliera umana prevista su un mg / m² base. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto. Consigliare a femmine e maschi di potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante e dopo il trattamento con Varitrinox.
Test di laboratorio
I livelli di elettrolita e glucosio del paziente, nonché i profili epatici, renali, ematologici e di coagulazione devono essere monitorati almeno due volte alla settimana e più frequentemente per i pazienti clinicamente instabili durante la fase di induzione e almeno settimanalmente durante la fase di consolidamento.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con Varitrinox per somministrazione endovenosa.
Il triossido di arsenico e i trivalenti sali di arsenite non hanno dimostrato di essere mutageni per batteri, lieviti o cellule di mammiferi. I sali di arsenite sono clastogenici in vitro (fibroblasti umani, linfociti umani, cellule ovariche di criceto cinese, cellule polmonari V79 di criceto cinese). L'arsenico trivalente ha prodotto un aumento dell'incidenza di aberrazioni cromosomiche e micronuclei nelle cellule del midollo osseo dei topi.
L'effetto dell'arsenico sulla fertilità non è stato adeguatamente studiato.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Varitrinox può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Il triossido di arsenico era embrioletale e teratogeno nei ratti quando somministrato il giorno di gestazione 9 alla dose circa 10 volte la dose giornaliera umana raccomandata su base mg / m². Un arsenico trivalente correlato, l'arsenite di sodio, ha prodotto teratogenicità quando somministrato durante la gestazione nei topi alla dose circa 5 volte la dose umana prevista su base mg / m² e nei criceti a una dose endovenosa approssimativamente equivalente alla dose giornaliera umana prevista su un mg / m² base. Non ci sono studi su donne in gravidanza che usano Varitrinox. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto.
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di gravi difetti alla nascita è del 2-4% e l'aborto è del 15-20% delle gravidanze riconosciute clinicamente.
Dati
Dati umani
Un paziente che è rimasta incinta durante il trattamento con triossido di arsenico ha avuto un aborto spontaneo.
Dati sugli animali
Studi su topi, ratti, criceti e primati in gravidanza hanno dimostrato che gli arsenici inorganici attraversano la barriera placentare quando somministrati per via orale o per iniezione. È stato osservato un aumento dei riassorbimenti, difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia nei ratti trattati con 10 mg / kg di triossido di arsenico il giorno della gestazione 9 (circa 10 volte la dose giornaliera umana raccomandata su base mg / m²). Risultati simili si sono verificati nei topi a cui è stata somministrata una dose di 10 mg / kg di arsenico trivalente correlato, arsenite sodica (circa 5 volte la dose umana prevista su base mg / m²), nei giorni di gestazione 6, 7, 8 o 9. L'iniezione endovenosa di 2 mg / kg di arsenite sodica (approssimativamente equivalente alla dose giornaliera umana prevista su base mg / m²) il giorno della gestazione 7 (la dose più bassa testata) ha provocato difetti del tubo neurale nei criceti.
Allattamento
L'arsenico viene escreto nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti di Varitrinox, interrompere l'allattamento durante il trattamento con Varitrinox.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Contraccezione
Femmine
Varitrinox può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Consigliare alle donne in condizioni di potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante e dopo il trattamento con Varitrinox.
Maschi
I maschi con partner sessuali femminili in potenziale riproduttivo devono usare una contraccezione efficace durante e dopo il trattamento con Varitrinox.
Uso pediatrico
Esistono dati clinici limitati sull'uso pediatrico di Varitrinox. Di 5 pazienti di età inferiore ai 18 anni (fascia di età: da 5 a 16 anni) trattati con Varitrinox, alla dose raccomandata di 0,15 mg / kg / die, 3 hanno ottenuto una risposta completa.
In uno studio aggiuntivo, il profilo di tossicità osservato in 13 pazienti pediatrici con APL di età compresa tra 4 e 20 anni in trattamento con Varitrinox a 0,15 mg / kg / die era simile a quello osservato nei pazienti adulti. Nessun bambino di età inferiore a 4 anni è stato arruolato nel processo a causa della rarità di APL in questa fascia di età.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Varitrinox (triossido arsenico) non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Monitorare attentamente i pazienti anziani, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica e renale, concomitante malattia o altra terapia farmacologica in questa popolazione.
Pazienti con compromissione renale
L'esposizione al triossido di arsenico può essere più elevata nei pazienti con grave insufficienza renale. I pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min) devono essere monitorati per tossicità quando questi pazienti sono trattati con Varitrinox e può essere giustificata una riduzione della dose.
L'uso di Varitrinox nei pazienti in dialisi non è stato studiato.
Pazienti con compromissione epatica
Poiché sono disponibili dati limitati su tutti i gruppi con compromissione epatica, si consiglia cautela nell'uso di Varitrinox in pazienti con compromissione epatica. Monitorare i pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) trattati con Varitrinox per tossicità.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell'etichettatura.
- Sindrome da differenziazione APL
- Anomalie della conduzione cardiaca: Torsade de Pointes, Blocco cardiaco completo e Prolungamento QT
- Cancerogenesi
- Tossicità embrio-fetale
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Informazioni sulla sicurezza erano disponibili per 52 pazienti con APL recidivante o refrattario che hanno partecipato a studi clinici su Varitrinox. Quaranta pazienti nello studio di Fase 2 hanno ricevuto la dose raccomandata di 0,15 mg / kg di cui 28 hanno completato sia i cicli di trattamento di induzione che di consolidamento. Altri 12 pazienti con APL recidivante o refrattario hanno ricevuto dosi generalmente simili alla dose raccomandata. La maggior parte dei pazienti ha manifestato tossicità correlata al farmaco, più comunemente leucocitosi, gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea e dolore addominale), affaticamento, edema, iperglicemia, dispnea, tosse, eruzione cutanea o prurito, mal di testa e vertigini. Questi effetti avversi non sono stati osservati per essere permanenti o irreversibili né di solito richiedono l'interruzione della terapia.
Sono stati comuni eventi avversi gravi (SAE), grado 3/4 secondo la versione 2 dei criteri di tossicità comune NCI. Tali SAE attribuiti a Varitrinox nello studio di Fase 2 su 40 pazienti con APL refrattario o recidivato includevano sindrome da differenziazione APL (n = 3), iperleucocitosi (n = 3), intervallo QTc ≥ 500 msec (n = 16, 1 con torsione di punta), aritmie atriali (n 2) e iper.
La tabella 1 descrive gli eventi avversi osservati nei pazienti, di età compresa tra 5 e 73 anni, trattati per APL con Varitrinox alla dose raccomandata ad un tasso del 5% o più. Profili di eventi avversi simili sono stati osservati nelle altre popolazioni di pazienti che hanno ricevuto Varitrinox.
Tabella 1: Eventi avversi (qualsiasi grado) che si verificano in ≥ 5% di 40 pazienti con APL che hanno ricevuto varitrinox (triossido arsenico) Iniezione a una dose di 0,15 mg / kg / giorno
Classe di organi di sistema Evento avverso | Tutti gli eventi avversi, qualsiasi grado | Eventi di grado 3/4 | ||
n | % | n | % | |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
Affaticamento | 25 | 63 | 2 | 5 |
Piressia (febbre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema - non specifico | 16 | 40 | ||
Rigori | 15 | 38 | ||
Dolore toracico | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolore nel sito di iniezione | 8 | 20 | ||
Dolore - non specifico | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema nel sito di iniezione | 5 | 13 | ||
Edema nel sito di iniezione | 4 | 10 | ||
Debolezza | 4 | 10 | 2 | 5 |
Emorragia | 3 | 8 | ||
Aumento di peso | 5 | 13 | ||
Perdita di peso | 3 | 8 | ||
Ipersensibilità ai farmaci | 2 | 5 | 1 | 3 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Nausea | 30 | 75 | ||
Anoressia | 9 | 23 | ||
L'appetito è diminuito | 6 | 15 | ||
Diarrea | 21 | 53 | ||
Vomito | 23 | 58 | ||
Dolore addominale (inferiore e superiore) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Mal di gola | 14 | 35 | ||
Costipazione | 11 | 28 | 1 | 3 |
Sgabelli sciolti | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
Blister orali | 3 | 8 | ||
Incontinenza fecale | 3 | 8 | ||
Emorragia gastrointestinale | 3 | 8 | ||
Bocca asciutta | 3 | 8 | ||
Tenerezza addominale | 3 | 8 | ||
Diarrea emorragica | 3 | 8 | ||
Distensione addominale | 3 | 8 | ||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Ipokaliemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Ipomagnesiemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Iperglicemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT aumentato | 8 | 20 | 2 | 5 |
Iperkaliemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST aumentato | 5 | 13 | 1 | 3 |
Ipocalcemia | 4 | 10 | ||
Ipoglicemia | 3 | 8 | ||
Acidosi | 2 | 5 | ||
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Mal di testa | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insonnia | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Capogiri (esclusa la vertigine) | 9 | 23 | ||
Tremore | 5 | 13 | ||
Convulsioni | 3 | 8 | 2 | 5 |
Sonnolenza | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratorio | ||||
Tosse | 26 | 65 | ||
Dispnea | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistassi | 10 | 25 | ||
Ipossia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Versamento pleurico | 8 | 20 | 1 | 3 |
Gocciolamento post nasale | 5 | 13 | ||
Wheezing | 5 | 13 | ||
Riduzione dei suoni del respiro | 4 | 10 | ||
Crepitazioni | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Emottisi | 3 | 8 | ||
T achypnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Dermatite | 17 | 43 | ||
Prurito | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ecchimosi | 8 | 20 | ||
Pelle secca | 6 | 15 | ||
Eritema - non specifico | 5 | 13 | ||
Sudorazione aumentata | 5 | 13 | ||
Edema facciale | 3 | 8 | ||
Sudorazioni notturne | 3 | 8 | ||
Petecchie | 3 | 8 | ||
Iperpigmentazione | 3 | 8 | ||
Lesioni cutanee non specifiche | 3 | 8 | ||
Orticaria | 3 | 8 | ||
Esfoliazione locale | 2 | 5 | ||
Edema palpebrale | 2 | 5 | ||
Disturbi cardiaci | ||||
T achicardia | 22 | 55 | ||
Intervallo corretto QT ECG prolungato> 500 msec | 16 | 40 | ||
Palpitazioni | 4 | 10 | ||
ECG anormale diverso dal prolungamento dell'intervallo QT | 3 | 8 | ||
Infezioni e infestazioni | ||||
Sinusite | 8 | 20 | ||
Herpes simplex | 5 | 13 | ||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infezione batterica - non specifica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringite | 2 | 5 | ||
Candidosi orale | 2 | 5 | ||
Sepsi | 2 | 5 | 2 | 5 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolore osseo | 9 | 23 | 4 | 10 |
Mal di schiena | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dolore al collo | 5 | 13 | ||
Dolore agli arti | 5 | 13 | 2 | 5 |
Disturbi ematologici | ||||
Leucocitosi | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febbrile | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulazione intravascolare disseminata | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfoadenopatia | 3 | 8 | ||
Disturbi vascolari | ||||
Ipotensione | 10 | 25 | 2 | 5 |
Rossore | 4 | 10 | ||
Ipertensione | 4 | 10 | ||
Pallore | 4 | 10 | ||
Disturbi psichiatrici | ||||
Ansia | 12 | 30 | ||
Depressione | 8 | 20 | ||
Agitazione | 2 | 5 | ||
Confusione | 2 | 5 | ||
Disturbi oculari | ||||
Irritazione oculare | 4 | 10 | ||
Visione offuscata | 4 | 10 | ||
Occhio secco | 3 | 8 | ||
Occhio rosso doloroso | 2 | 5 | ||
Disturbi renali e urinari | ||||
Insufficienza renale | 3 | 8 | 1 | 3 |
Insufficienza renale. | 3 | 8 | ||
Oliguria | 2 | 5 | ||
Incontinenza | 2 | 5 | ||
Disturbi del sistema riproduttivo | ||||
Emorragia vaginale | 5 | 13 | ||
Sanguinamento intermestruale | 3 | 8 | ||
Disturbi dell'orecchio | ||||
Mal d'orecchi | 3 | 8 | ||
Acufene | 2 | 5 |
I seguenti eventi avversi aggiuntivi sono stati riportati come correlati al trattamento con Varitrinox in 13 pazienti pediatrici (definito come età da 4 a 20 anni): gastrointestinale (disfagia, infiammazione / stomatite della mucosa, dolore orofaringeo, cecite) disturbi metabolici e nutrizionali (iponatriemia, ipoalbuminemia, ipofosfatemia, e aumento della lipasi) congestionante insufficienza cardiaca, respiratorio (sindrome da distress respiratorio acuto, infiltrazione polmonare, polmonite, edema polmonare, difficoltà respiratoria, sindrome da perdita capillare) nevralgia, ed enuresi. L'edema polmonare (n = 1) e la cecite (n = 1) sono state considerate reazioni gravi.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni sono state riportate da studi clinici e / o sorveglianza post-marketing in tutto il mondo. Poiché sono riportati da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime precise della frequenza.
Ordini cardiaci : extrasistoli ventricolari in associazione con prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare in associazione con prolungamento dell'intervallo QT.
Disturbi del sistema nervoso : neuropatia periferica
Disturbi ematologici : pancitopenia
Indagini: gamma-glutamiltransferasi aumentata
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici : Una sindrome di differenziazione, come la sindrome dell'acido retinoico, è stata segnalata con l'uso di Varitrinox per il trattamento di tumori maligni diversi dall'APL
Manifestazioni
Le manifestazioni di sovradosaggio di Varitrinox (triossido arsenico) comprendono convulsioni, debolezza muscolare e confusione.
Gestione
Se si sviluppano sintomi di sovradosaggio di Varitrinox (triossido arsenico), l'iniezione deve essere immediatamente interrotta e deve essere presa in considerazione la terapia di chelazione.
Un protocollo convenzionale per l'intossicazione acuta da arsenico include il dimercaprol somministrato alla dose di 3 mg / kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino a quando la tossicità immediata per le minacce di vita si è ridotta. Successivamente, può essere somministrata penicillamina alla dose di 250 mg per via orale, fino a una frequenza massima di quattro volte al giorno (≤ 1 g al giorno).
Elettrofisiologia cardiaca
Uno studio QTc dedicato non è stato eseguito con Varitrinox. Tuttavia, in uno studio a braccio singolo di Varitrinox (0,15 mg / kg al giorno), 16 su 40 pazienti (40%) avevano un intervallo QTc superiore a 500 msec. Il prolungamento del QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di Varitrinox, quindi è tornato al basale entro la fine di 8 settimane dopo l'infusione di Varitrinox.
La forma inorganica e liofilizzata di triossido di arsenico, quando messa in soluzione, forma immediatamente l'acido arsenico del prodotto di idrolisi (AsIII). ComeIII è la specie farmacologicamente attiva di triossido di arsenico. Acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) sono i principali metaboliti pentavalenti formati durante il metabolismo, oltre all'acido arsenico (AsV) un prodotto di As ossidazione. La farmacocinetica delle specie arseniche ([AsIII], [ComeV], [MMAV], [DMAV]) sono stati determinati in 6 pazienti APL dopo dosi giornaliere di 0,15 mg / kg per 5 giorni alla settimana. Nell'intervallo di dosi singole totali da 7 a 32 mg (somministrato come 0,15 mg / kg), l'esposizione sistemica (AUC) sembra essere lineare. Picco di concentrazioni plasmatiche di acido arsenico (AsIII), le principali specie di arsenico attivo sono state raggiunte alla fine dell'infusione (2 ore). Concentrazione plasmatica di As declinata in modo bifasico con un'emivita media di eliminazione da 10 a 14 ore ed è caratterizzata da una fase iniziale di distribuzione rapida seguita da una fase di eliminazione terminale più lenta. L'esposizione giornaliera ad AsIII (media AUC0-24) era 194 ng · ora / ml (n = 5) il giorno 1 del ciclo 1 e 332 ng · ora / ml (n = 6) il giorno 25 del ciclo 1, che rappresenta un approssimativo 2 volte accumulo. I principali metaboliti pentavalenti, MMAV e DMAV, sono lenti ad apparire nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico), ma, a causa della loro emivita più lunga, si accumulano più in dosi multiple rispetto ad AsIII Le emivite medie stimate di eliminazione terminale dei metaboliti MMA.V e DMAV sono rispettivamente 32 ore e 72 ore. L'accumulo approssimativo variava da 1,4 a 8 volte dopo somministrazione multipla rispetto alla somministrazione di una singola dose. ComeV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss) per AsIII è grande (media 562 L, N = 10) indicando che AsIII è ampiamente distribuito in tutti i tessuti del corpo. Vss dipende anche dal peso corporeo e aumenta all'aumentare del peso corporeo.
Metabolismo
Gran parte dell'AsIII è distribuito ai tessuti in cui è metilato ai metaboliti meno citotossici, acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) da metiltransferasi principalmente nel fegato. Il metabolismo del triossido di arsenico comporta anche l'ossidazione di AsIII ad AsV, che può verificarsi in numerosi tessuti attraverso processi enzimatici o non enzimatici. ComeV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi dopo la somministrazione di triossido di arsenico.
Escrezione
Circa il 15% della dose di Varitrinox somministrata viene escreto nelle urine come invariato AsIII I metaboliti metilati di As.III (MMAV, DMAV) vengono escreti principalmente nelle urine. La clearance totale di AsIII è 49 L / he la clearance renale è 9 L / h. La clearance non dipende dal peso corporeo o dalla dose somministrata nell'intervallo 7-32 mg.
Insufficienza renale
L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di AsIII, ComeVe i metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV è stato valutato in 20 pazienti con neoplasie avanzate. I pazienti sono stati classificati con normale funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), insufficienza renale lieve (CrCl 50-80 ml / min, n = 5), insufficienza renale moderata (CrCl 30-49 ml / min, n = 6) o grave insufficienza renale (CrCl <. Dopo somministrazione due volte alla settimana di 0,15 mg / kg per un'infusione di 2 ore, l'AUC0-∞ media per AsIII era comparabile tra i gruppi di insufficienza renale normali, lievi e moderati. Tuttavia, nel gruppo con insufficienza renale grave, l'AUC0-∞ media per AsIII era circa il 48% superiore a quello del gruppo normale.
Esposizione sistemica all'MMAV e DMAV tendeva ad essere più grande nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, le conseguenze cliniche di questa maggiore esposizione non sono note. ComeV i livelli plasmatici erano generalmente al di sotto del limite di quantificazione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa. L'uso del triossido di arsenico nei pazienti in dialisi non è stato studiato.
Insufficienza epatica
L'effetto della farmacocinetica di AsIII, ComeVe i metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV è stato valutato in seguito alla somministrazione di 0,25-0,50 mg / kg di triossido di arsenico in pazienti con carcinoma epatocellulare. I pazienti sono stati classificati come con normale funzionalità epatica (n = 4), lieve compromissione epatica (classe A di Child-Pugh, n = 12), compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh, n = 3) o grave compromissione epatica (Child -Pugh classe C, n = 1). Nessuna chiara tendenza verso un aumento dell'esposizione sistemica ad AsIII, ComeV, MMAV o DMAV è stato osservato con un livello decrescente di funzionalità epatica valutato dall'AUC dose-normalizzata (per dose mg) nei gruppi di compromissione epatica lieve e moderata. Tuttavia, un paziente con grave compromissione epatica aveva valori AUC0-24 e Cmax normalizzati per dose rispettivamente del 40% e del 70% in più rispetto a quei pazienti con normale funzionalità epatica. I livelli plasmatici minimi normalizzati per dose media per entrambi gli MMAV e DMAV in questo paziente gravemente con compromissione epatica erano rispettivamente 2,2 volte e 4,7 volte più alti di quelli nei pazienti con normale funzionalità epatica.
Pazienti pediatrici
Dopo somministrazione endovenosa di 0,15 mg / kg / die di triossido di arsenico in 10 pazienti APL (età media = 13,5 anni, intervallo 4-20 anni), l'esposizione giornaliera ad AsIII (media AUC0-24h) era 317 ng · ora / ml il giorno 1 del ciclo 1.